托珠單抗皮下制劑臨床數(shù)據(jù)解析

1、托珠單抗皮下劑型臨床數(shù)據(jù)解析目錄CONTENTS02SC和IV兩種劑型臨床療效和安全性比較012022 EULAR RA治療指南更新03SC和IV的臨床轉(zhuǎn)換RA是環(huán)境因素和個體因素導(dǎo)致的自身免疫性疾病Smolen JS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4_18001.風(fēng)險因素遺傳風(fēng)險因素 (60%風(fēng)險)易感基因表觀遺傳修飾非遺傳風(fēng)險因素 (40%風(fēng)險)吸煙微生物女性西方飲食人種因素翻譯后修飾 如瓜氨酸化粘膜處免疫耐受缺失自身免疫抗體形成如ACPAs和RF自身免疫抗體譜擴展尚無可檢出自身免疫起始自身免疫自身免疫擴展無自身免疫的癥狀和信號無癥狀性的自

2、身免疫循環(huán)系統(tǒng)中細胞因子、趨化因子和CRP水平上升早期癥狀性自身免疫可被分類的RARA易感性非臨床RA早期RA長病程RA未分化關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)囊軟骨滑膜骨健康關(guān)節(jié)免疫細胞可能的免疫細胞浸潤，但通常正常免疫細胞浸潤免疫細胞浸潤，內(nèi)膜增生和血管翳形成RA，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；ACPA，抗瓜氨酸化蛋白抗體；CRP，C反應(yīng)蛋白定義臨床醫(yī)師采用足夠積極的治療方案以達到并維持可衡量的疾病緩解或低疾病活動度的目標2原則RA治療的主要目標應(yīng)該是一種臨床緩解狀態(tài)3達標為治療的一貫?zāi)康模催_標前，藥物療法應(yīng)至少每三個月調(diào)整（改變藥物方案/減量/撤藥）一次31. Smolen JS et al., Ann Rheum Dis.

3、 2010;69(4):631-7.2. Solomon DH et al., Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):775-782. 3. Smolen JS et al., Ann Rheum Dis. 2016;75(1):3-15. 達標治療可確?；颊攉@益最大化32010年EULAR指南首次提出達標治療1達標治療（T2T）是RA管理的重要策略EULAR RA治療指南的更新Smolen JS, et al. 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. Prof. Dr. Josef S. Smolen. Upd

4、ate of the EULAR Recommendations on the management of Rheumatoid Arthritis. EULAR congress-virtual. 6.1-6.4 2022Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964-975. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509.Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-977. 201013條總體原則15條推薦意見201323條總體原則1

5、4條推薦意見201634條總體原則12條推薦意見201945條總體原則12條推薦意見202255條總體原則11條推薦意見2022 EULAR RA治療指南Smolen JS, et al. 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. Prof. Dr. Josef S. Smolen. Update of the EULAR Recommendations on the management of Rheumatoid Arthritis. EULAR congress-virtual. 6.1-6.4 2022推薦意見 - 2019年1推薦

6、意見 - 2022年2是否更新1. 一旦確診RA，應(yīng)立即開始改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療（A）1. 一旦確診RA，應(yīng)立即開始改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療（A）2. RA的治療目標是患者的持續(xù)緩解或低疾病活動度（A）2. RA的治療目標是患者的持續(xù)緩解或低疾病活動度（A）3. 對于疾病的活動性應(yīng)經(jīng)常進行監(jiān)測（每13個月）；如果治療超過3個月仍無改善，或6個月仍未達標，則應(yīng)調(diào)整治療策略（B）3. 對于疾病的活動性應(yīng)經(jīng)常進行監(jiān)測（每13個月）；如果治療超過3個月仍無改善，或6個月仍未達標，則應(yīng)調(diào)整治療策略（B）4. 甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)作為首選治療方案的一部分（A）4. 甲氨蝶呤（M

7、TX）應(yīng)作為首選治療方案的一部分（A）5. 對于存在MTX禁忌證（或不耐受）的RA患者，可考慮使用來氟米特或柳氮磺吡啶作為（首選）治療方案的一部分（A）5. 對于存在MTX禁忌證（或不耐受）的RA患者，可考慮使用來氟米特或柳氮磺吡啶作為（首選）治療方案的一部分（A）6. 開始使用或更換csDMARDs治療時，應(yīng)考慮短期使用糖皮質(zhì)激素，可有多種給藥劑量和給藥途徑，但應(yīng)在臨床允許的情況下盡快減量 (A)6. 在啟用或轉(zhuǎn)換傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）時，應(yīng)考慮以不同劑量和給藥途徑短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（GC），但應(yīng)在臨床可行的情況下，盡快減量和停用（A）7. 如果初始csDMARDs治療

8、未達到治療目標，在無預(yù)后不良因素的情況下，應(yīng)考慮應(yīng)用其他csDMARDs（D）7. 如果初始csDMARDs治療未達到治療目標，在無預(yù)后不良因素的情況下，應(yīng)考慮應(yīng)用其他csDMARDs（D）8. 如果一開始使用的csDMARD方案治療后未達標并且存在預(yù)后不良因素，應(yīng)加用一種bDMARD或者一種tsDMARD（A）8. 如果初始csDMARDs治療未達到治療目標，并且存在不良預(yù)后因素時，應(yīng)添加一種生物制劑DMARDs（bDMARDs）（A）；可以考慮使用JAK抑制劑，但必須考慮相關(guān)風(fēng)險因素*（A，B）9. bDMARDs和tsDMARDs應(yīng)與一種csDMARDs聯(lián)合使用；對于無法聯(lián)合使用csDM

9、ARDs的患者，IL-6抑制劑和tsDMARDs與其他bDMARDs相比，可能有一定優(yōu)勢（A）9. bDMARDs和tsDMARDs應(yīng)與一種csDMARDs聯(lián)合應(yīng)用；對于不能聯(lián)合應(yīng)用csDMARDs的患者，IL-6受體抑制劑和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）*與其他bDMARDs相比或具優(yōu)勢（A）10. 如果一種bDMARD或tsDMARD治療失敗，應(yīng)考慮另外一種bDMARD或tsDMARD治療；如果是一種TNF抑制劑治療失敗，患者可以使用其他作用機制的藥物或另外一種TNF抑制劑（A）10. 如果一種bDMARDs或tsDMARDs治療失敗，應(yīng)考慮應(yīng)用另一種bDMARDs或tsDMAR

10、Ds*治療；如果一種TNF抑制劑/IL-6受體抑制劑治療失敗，可應(yīng)用另一種作用機制的藥物或其他TNF抑制劑/IL-6受體抑制劑（A）11. 糖皮質(zhì)激素減量后持續(xù)緩解的患者，可考慮逐漸減少bDMARDs或tsDMARDs的劑量，尤其是聯(lián)合應(yīng)用csDMARD時 (A)11. 在停用GC之后，如果患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減停DMARDs（bDMARDs/tsDMARDs和/或csDMARDs（A）12. 如果患者病情持續(xù)緩解，可以考慮逐漸減少csDMARD劑量 (B)Smolen JS, 2022 EULAR 2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南. 中華內(nèi)科雜志. 2018;57(4):242-51

11、.RA指南推薦TCZ為一線生物制劑2022 EULAR指南12018 中國RA診療指南2對csDMARDs反應(yīng)不足的RA患者，建議csDMARDs聯(lián)合托珠單抗進行治療。如果初始csDMARDs治療未達到治療目標，并且存在不良預(yù)后因素時，應(yīng)加用一種bDMARDs（A）；可以考慮使用JAK抑制劑，但必須考慮相關(guān)風(fēng)險因素（A，B）bDMARDs和tsDMARDs應(yīng)與一種csDMARDs聯(lián)合應(yīng)用；對于不能聯(lián)合應(yīng)用csDMARDs的患者，IL-6受體抑制劑和tsDMARDs與其他bDMARDs相比或具優(yōu)勢（A）?？紤]tsDMARDs時，應(yīng)注意JAK抑制劑的相關(guān)風(fēng)險因素EULAR專家組認為，使用JAK抑制

12、劑時必須考慮其相關(guān)心血管事件和惡性腫瘤的風(fēng)險因素，包括65歲以上、吸煙史（既往/現(xiàn)在）、有其他心血管風(fēng)險因素、有其他惡性腫瘤風(fēng)險因素、有血栓栓塞事件風(fēng)險因素。Dayer JM, et al. Rheumatology 2010; 49:1524.IL-6在RA發(fā)病機制中的作用B 細胞滑膜細胞激活破骨細胞導(dǎo)致骨溶解內(nèi)皮細胞VEGF血管翳形成關(guān)節(jié)破壞慢性關(guān)節(jié)炎IL-6巨噬細胞T 細胞中性粒細胞抗體產(chǎn)生MMPsMMP ：基質(zhì)金屬蛋白酶；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子由IL-6介導(dǎo)的炎癥通路：在關(guān)節(jié)水平，IL-6誘導(dǎo)血管翳形成，破骨細胞激活并介導(dǎo)慢性滑膜炎IL-6TNFIL-1關(guān)節(jié)炎癥血液及滑膜液中的水平

13、+內(nèi)皮細胞活化+分葉核細胞 (中性粒細胞遷移)+蛋白酶 MMP分泌 +骨破壞破骨細胞活化+成骨細胞抑制 +自身免疫B細胞分化+-(+)TH17細胞活化+-+全身系統(tǒng)作用急性期蛋白產(chǎn)生 (CRP)+骨髓 (貧血) +中樞神經(jīng)系統(tǒng) (疲勞、抑郁)+Dayer JM, et al. Rheumatology 2010; 49:1524.IL-6是RA的核心致病細胞因子IL-6與其它促炎細胞因子的活性區(qū)別 24周時，TCZ組ACR 20/50/70比例顯著優(yōu)于對照組安慰劑 + DMARD (n=413)TCZ 8 mg/kg + DMARD (n=803)p0.0001p0.0001p0.0001AC

14、R20*主要研究終點24.5%60.8%9.0%37.6%2.9%20.5%ACR50ACR70患者比例(%)010203040506070Genovese MC, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:29682980一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、期臨床研究，納入1220例RA患者， 評價TCZ+csDMARDs治療活動性RA的療效及安全性托珠單抗可降低RA患者心血管不良事件風(fēng)險Chen J, et al. Cells. 2021;10(4):881. Published 2021 Apr 13.Singh S, et al. Arthritis Care R

15、es (Hoboken). 2020;72(4):561-576. RA患者因QTc間期延長而發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險是非RA對照組的兩倍，在這種情況下托珠單抗可能具有保護作用，顯著降低患者的CRP水平1系統(tǒng)性評價和meta分析結(jié)果證實，與 TNFi 相比，托珠單抗可降低主要心血管不良事件風(fēng)險2QTc：校正后Q-T間期；CRP：C反應(yīng)蛋白不同治療藥物對于RA患者心血管作用1治療組別研究名稱阿巴西普托珠單抗傾向于非TNFi傾向于TNFi主要心血管不良事件風(fēng)險 非TNFi vs TNFi21 /zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html2. 托珠單抗注

16、射液說明書托珠單抗（TCZ）皮下注射劑型在中國獲批用于RA治療托珠單抗（TCZ）是首個可通過靜脈輸注（IV）和皮下注射（SC）2種方式給藥的人源化白細胞介素6（IL-6）受體拮抗劑單克隆抗體，用于治療對改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療應(yīng)答不足的中到重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的成年患者。托珠單抗可與甲氨蝶呤（MTX）或其它 DMARDs 聯(lián)用。2用藥方案：成年患者推薦為162mg，每2周一次，皮下注射。 如有應(yīng)答不足，可調(diào)整至每周一次給藥規(guī)格：皮下制劑：162mg/0.9ml/支2022年4月托珠單抗注射液（皮下注射）中國獲批1J Rheumatol.2018 Apr;45(4):4

17、56-464.TCZ-SC vs 安慰劑對照試驗BREVACTA研究研究目的：評估2年皮下注射托珠單抗（TCZ-SC）每2周一次（q2w） 對DMARD應(yīng)答不足的RA患者的長期療效和安全性。BREVACTA是一項為期2年的III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組多中心試驗：雙盲期為24周，隨后是72周的開放標簽擴展期。 TCZ-SC 162mg q2w（n=437）PBO q2w（n=219）24周前轉(zhuǎn)為TCZ-SC qw (n=72)bPBO組的一名患者在基線檢查時接受了TCZ治療。由于該患者在轉(zhuǎn)為TCZ qw治療之前接受了PBO治療，因此在PBO轉(zhuǎn)為TCZ-SC qw治療組中對該名轉(zhuǎn)為TC

18、Z q2w組的患者進行了分析。 基線24周96周72周入組(n=656)24周后換為TCZ-SC qw（n=8）24周前轉(zhuǎn)為TCZ-SC qw（n=90）首劑治療（n=438）a首劑治療（n=218）a24周后轉(zhuǎn)為TCZ-SC qw（n=19）24周隨機化后繼續(xù)TCZ-SC q2w治療（n=338）24周隨機化后從PBO轉(zhuǎn)為TCZ-SC q2w治療（n=119）完成96周研究（n=295）完成96周研究（n=84）完成96周研究（n=108）完成96周研究（n=74）Kivitz A,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):16

19、53-61.24周時TCZ-SC組疾病活動應(yīng)答率與實驗室指標改善顯著優(yōu)于安慰劑組ACR20反應(yīng)率TCZ-SC治療顯著優(yōu)于安慰劑DAS28緩解TCZ-SC均優(yōu)于安慰劑第24周時ACR反應(yīng)率p0.0001p0.0001p0.0001患者比例(%)在24周時達到緩解 (DAS282.6)的患者p0.0001患者比例(%)24周內(nèi)CRP水平變化24周內(nèi)ESR變化Kivitz A,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61.24周時TCZ-SC治療組影像學(xué)改善顯著優(yōu)于安慰劑組mTSS自基線的平均變化mTSS自基線的平均變化TC

20、Z-SC組優(yōu)于安慰劑組（P=0.0149）mTSS，改良的SHS (Sharp-van der Heijde 評分，一項基于影像學(xué)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎評分標準)侵蝕評分自基線的平均變化TCZ-SC組顯著低于安慰劑組（P=0.0078）關(guān)節(jié)間隙縮小評分自基線的平均變化TCZ-SC組低于安慰劑組（P=0.2324）侵蝕評分自基線的平均變化關(guān)節(jié)間隙縮小評分自基線的平均變化J Rheumatol.2018 Apr;45(4):456-464.TCZ-SC組的ACR20應(yīng)答率與DAS28緩解率持續(xù)改善可達96周ACR應(yīng)答率改善ACR應(yīng)答率改善安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC人群TCZ-SC人群HAQ-DI下降0.30,

21、%DAS28緩解率DAS28緩解率HAQ-DI評分下降0.30HAQ-DI評分下降0.30J Rheumatol.2018 Apr;45(4):456-464.TCZ-SC超過96周的安全性良好不良事件和嚴重不良事件率低從24周到96周，TCZ-SC q2w的不良事件發(fā)生率未見增加，嚴重不良事件的發(fā)生率隨治療時間增加一直維持在較低水平。TCZ-SC q2w組的不良事件發(fā)生率為332.82/100 PY，安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w組為240.60/100 PYTCZ-SC q2w組的嚴重不良事件發(fā)生率為11.2/100PY，安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w組為1.3/100 PYTCZ-SC q2

22、w組：332.82/100PY安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w組：240.60/100PY不良事件事件發(fā)生率/100PY自基線的時間（月)再隨機化后的時間（月)事件發(fā)生率/100PY自基線的時間（月)再隨機化后的時間（月)TCZ-SC q2w組：11.20/100PY安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w組：1.20/100PY嚴重不良事件安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w參數(shù)TCZ-SC(n=437)PBO-SC(n=218)注射部位反應(yīng)全部31(7.1%)9(4.1%)疼痛11(2.5%)5(2.3%)紅斑10(2.3%)1(0.5%)血腫5(1.1%)3(1.4%)瘙癢3(0.7

23、%)0(0%)由于ISR導(dǎo)致的劑量中斷或研究退出00事件發(fā)生率/100PY(95% CI) 事件發(fā)生數(shù)TCZ-SC q2w組n=437安慰劑轉(zhuǎn)TCZ-SC q2w組n=120安慰劑組n=218注射部位反應(yīng)19.81 (16.45-23.65) 1221.95(0.40-5.69) 310.87(4.97-20.63) 9Kivitz A,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61.J Rheumatol.2018 Apr;45(4):456-464.TCZ-SC超過96周的安全性良好注射部位反應(yīng)多為輕度24周，TCZ

24、-SC組的注射部位反應(yīng) (ISR) 比PBO-SC組更常見。所有ISR均被報告為為CTCAE1級或2級；未有患者需要中斷劑量或退出研究96周，大多數(shù)ISR為1級，沒有ISR導(dǎo)致退出。最常見的 ISR是注射部位紅斑和疼痛。24周ISR安全性結(jié)果196周ISR安全性結(jié)果2Kivitz A,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61.小 結(jié)與安慰劑相比，TCZ-SC更具有良好的臨床療效，且耐受性良好。TCZ SC的長期（96周）安全性良好。目錄CONTENTS02SC和IV兩種劑型臨床療效和安全性比較012022 EULA

25、R RA治療指南更新03SC和IV的臨床轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)與TCZ-IV相比，TCZ-SC單藥在長達108周的治療中保持一致的療效J Rheumatol 2015;42;799-809一項為期108周的隨機、雙模擬、平行組III期試驗，評估皮下注射托珠單抗 (TCZ-SC) 單藥治療RA患者的長期安全性和有效性。第108周時，TCZ-IV 8 mg/kg單藥組TCZ-SC q2w單藥組的應(yīng)答率：ACR20分別為77.5%和71.7%，ACR50分別為65.3%和64.7%，ACR70分別為49.1%和50.3%。DAS28緩解率分別為64.7%和63.6%；DAS28-ESR分別為2.36和2.34。

26、DAS28-ESR，基于血沉率的28個關(guān)節(jié)疾病活動評分Ann Rheum Dis 2014;73:6974.TCZ-SC vs TCZ-IV SUMMACTA研究SUMMACTA是一項為期2年、隨機、雙模擬、主動對照、平行、3期多中心試驗，雙盲期為24周，隨后是72周的開放標簽期。研究目的：比較DMARDs治療效果不佳的1262例患者使用托珠單抗治療時，皮下(SC)與靜脈(IV)給藥的療效和安全性。入組(n=1262)基線24周97周TCZ-SC（n=521）TCZ-IV（n=48）TCZ-SC（n=186）TCZ-IV（n=372）完成97周研究（n=445）完成97周研究（n=40）完成9

27、7周研究（n=160）完成97周研究（n=311）TCZ-SC qw（n=631）TCZ-IV 8mg/kg（n=631）符合方案（PP）人群（n=558）符合方案（PP）人群（n=537）完成24周研究（n=572）完成24周研究（n=564）ACR20/50/70應(yīng)答率、DAS28-ESR評分、HAQ-DI評分等療效評價標準均得到改善。兩個治療組間加權(quán)差異均滿足非劣效性界限，表明TCZ-SC較TCZ-IV為非劣效。Ann Rheum Dis 2014;73:6974.24周TCZ-SC與TCZ-IV療效評價相當(dāng)TCZ-SC組ACR20應(yīng)答率為69.4%；TCZ-IV組為73.4%。組間差異

28、為-4.0%(95% CI,9.2-1.2)兩治療組間ACR20/50/70應(yīng)答率相似。組間差異分別為-1.8%(95% CI,-7.5-4.0)、-3.8%(95% CI,-9.0-1.3)。證明TCZ-SC較TCZ-IV為非劣效。兩個治療組達到DAS28緩解的患者比例相當(dāng)組間差異為0.9%(95% CI,-5.0-6.8)兩個治療組HAQ-DI改善0.3的患者比例相當(dāng)組間差異為-2.3%(95% CI,-8.1-3.4)DAS28-ESR評分周DAS28-ESR緩解的患者比例ACR20/50/70應(yīng)答率周ACR20/50/70應(yīng)答的患者比例加權(quán)差異HAQ-DI評分周HAQ應(yīng)答的患者比例24

29、周TCZ-SC與TCZ-IV臨床療效相當(dāng)Ann Rheum Dis 2014;73:6974.TCZ-SC和TCZ-IV兩組之間ACR20/50/70的應(yīng)答率相似。ACR20/50/70應(yīng)答率PP人群達到DAS28、CDAI、SDAI和Boolean緩解的患者比例DAS28、CDAI、SDAI和Boolean緩解的患者比例在各組之間相似。患者 (%)達到ACR應(yīng)答的患者比例 (%)加權(quán)差異：24周時TCZ-SC與TCZ-IV的實驗室指標改善趨勢一致首次給藥托珠單抗后，兩組的CRP水平均有所下降。直至24周，兩組的CRP一直低于正常上限。盡管兩組的CRP隨時間變化過程相當(dāng)，但TCZ-SC組的CR

30、P水平略較低。兩組ESR也觀察到類似的結(jié)果。CRP平均變化ESR平均變化Ann Rheum Dis 2014;73:6974.Ann Rheum Dis.2016 Jan;75(1):68-74.97周時TCZ-SC與TCZ-IV的ACR20/50/70應(yīng)答率持續(xù)穩(wěn)定不同治療組ACR應(yīng)答率變化四個治療組的RA患者均收獲了良好的治療效果，且應(yīng)答率從24周持續(xù)升高到97周。四個治療組間，ACR20/50/70的應(yīng)答率均相似，并且在治療方案轉(zhuǎn)換后繼續(xù)維持。四個治療組間，DAS28緩解和LDA、HAQ-DI的應(yīng)答率均相似，并且在治療方案轉(zhuǎn)換后繼續(xù)持1009080706050403020100達到ACR

31、緩解的患者（%）n=516519518502451n=36336937235531712244997周Patients who achieved an ACR response（%）100908070605040302010012244997周02達到ACR緩解的患者（%）不同治療組DAS28應(yīng)答率變化達到DAS281g/mL。延長給藥間隔后，TCZ的平均濃度維持到延長給藥間隔后的12周。從第12周到第24周，雖然TCZ濃度的中位值(Q1:Q3) 從12.35(6.36:24.20)g/ml下降到0.19(BLQ2.56g/ml)，但是DAS28-ESR保持不變。所有患者的CRP水平均維持在正

32、常范圍以下。DAS28-ESR的平均值TCZ濃度中位值MUSASHI研究是一項為期108周的隨機、雙模擬、平行III期試驗，雙盲期為24周(MUSASHI)，84周開放標簽，評估皮下注射托珠單抗單藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長期安全性和有效性，在24周時，若患者保持低疾病活動度(DAS28-ESR3.2)，可以將給藥時間延長至q3w。Mod Rheumatol. 2016 Sep;26(5):662-6. IV轉(zhuǎn)換為SC，不同體重對療效的影響略有不同不同體重組患者基線變量的比較體重40 50 公斤50 60 公斤60 70 公斤70 80 公斤患者數(shù)192586女性，n(%)。19 (100.0)

33、23 (92.0)7 (87.5)3 (50.0)*,*年齡(歲)53.719.058.813.952.517.052.89.9RA病程(年)12.59.79.85.610.58.210.27.0Steinbrocker 階段分數(shù) (I/II/III/IV %)(10.5/21.1/26.3/42.1)(12.0/24.0/28.0/36.0)(12.5/37.5/0.0/50.0)(16.7/16.7/33.3/50.0)Steinbrocker 分數(shù) (1/2/3/4%)(5.3/89.5/0.0/5.3)(8.0/84.0/8.0/0.0)(12.5/87.5/0.0/0.0)(16.7

34、/83.3/0.0/0.0) MTX 的使用，n(%)12 (63.2)15 (60.0)3 (37.5)4 (66.7)壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)，0-281.631.922.322.122.753.063.175.46腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)，0-280.420.840.671.270.00.01.01.55HAQ-DI0.560.690.490.660.430.470.540.58CRP(毫克/分升)0.100.220.130.460.020.040.020.04ESR (毫米/小時)6.794.287.566.506.633.205.05.10GH、VAS 0100 毫米22.5822.3025.4423.13

35、25.1325.1138.3325.82DAS28-ESR2.210.992.351.042.291.281.861.12低體重組(4050kg和5060kg)患者的DAS28-ESR值有所改善(分別為-0.160.77和-0.410.72)高體重組(6070kg和7080kg)患者的DAS28-ESR值略有變差(分別為 0.15 0.69 和 0.67 1.24)。研究將患者按BMI分為三組(低：18.5，正常：18.525，高：25)，并發(fā)現(xiàn)DAS28-ESR的變化值與BMI之間沒有相關(guān)性。不同體重組DAS28-ESR的平均變化DAS28-ESR較基線平均變化40kg50kg50kg60k

36、g70kg80kg60kg70kgKivitz A,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61.接受TCZ-SC治療患者，中低體重患者ACR20/50/70應(yīng)答率更高AE，不良反應(yīng)；SAE，嚴重不良反應(yīng)；PBO，安慰劑BREVACTA研究中，TCZ-SC 組的 2 個較低體重組（60 kg 和 60 至 100 kg）之間達到 ACR20/50/70應(yīng)答的患者百分比相似。兩個治療組中，與體重100kg的患者相比，體重100kg的患者達到ACR20反應(yīng)的人數(shù)更少，經(jīng)歷AE與SAE事件更多。分析不同體重組的藥代動力學(xué)，C

37、谷值隨體重增加而降低(60kg組的TCZ血藥濃度(平均值SD)為11.707.91g/ml，60至100kg組為6.176.74g/ml，100kg組為2.042.82g/ml)。按體重分層第24周時ACR反應(yīng)率體重 (kg)PBO-SC n =581501158150115815011TCZ- SC n =119292261192922611929226ACR20ACR50ACR70ACR緩解患者比例(%)The Journal of Clinical Pharmacology 2017, 57(4) 459468根據(jù)在PK/PD人群中觀察到的數(shù)據(jù)，體重增加與qw及q2w托珠單抗皮下給藥的給

38、藥前濃度降低相關(guān)。對于體重100kg的患者，托珠單抗q2w皮下給藥谷濃度的預(yù)測平均值SD(1.01.6g/mL)低于托珠單抗qw皮下給藥(2314g/mL)或托珠單抗q4w靜脈給藥(3124g/mL)；因此對于體重100kg的患者不推薦使用q2w皮下給藥方案。在100kg的患者中，AUC的預(yù)測值、觀察到的平均濃度和峰濃度也觀察到了類似的趨勢。TCZ SC的藥代動力學(xué)分析根據(jù)基線時體重類別，第24周（觀察的）和穩(wěn)態(tài)時（預(yù)測的）的托珠單抗暴露量體重觀察的模型預(yù)測的觀察的模型預(yù)測的觀察的模型預(yù)測的J Rheumatol.2018 Apr;45(4):456-464.如療效不佳，可從q2w轉(zhuǎn)為qw治療

39、患者接受補救治療后，ACR的應(yīng)答情況TCZ-SC 162mg q2wPBO-SC q2wN, 第8周6987N, 第12周6779ACR20應(yīng)答率, 人數(shù)(%) 補救治療8周后37 (53.6)54 (62.1) 補救治療12周后39 (58.2)57 (72.2)ACR50應(yīng)答率, 人數(shù)(%) 補救治療8周后10 (14.5)27 (31.0) 補救治療12周后12 (17.9)30 (38.0)ACR70應(yīng)答率, 人數(shù)(%) 補救治療8周后4 (5.8)12 (13.8) 補救治療12周后4 (6.0)12 (15.2)Supplemental TablesTable S1. ACR re

40、sponse rates for patients after receiving escape therapyaAbbreviations: ACR20, ACR50, ACR 70 = 20%, 50%, and 70% improvements per American College of Rheumatology criteria; PBO-SC = subcutaneous placebo; q2w = every other week; TCZ-SC = subcutaneous tocilizumab.a Patients were re-baselined at the time of escape therapy.BREVACTA研究中，臨床療效不佳患者轉(zhuǎn)為qw補救治療12周后，TCZ-SC q2w組的患者，ACR20的應(yīng)答率達到了58.2%；安慰劑組的患者， ACR20的應(yīng)答率達到了72.2%。BREVAC