腫瘤內(nèi)科與綜合治療進(jìn)展講義詳解演示文稿

1、腫瘤內(nèi)科與綜合治療進(jìn)展講義詳解演示文稿第一頁，共六十二頁。（優(yōu)選）腫瘤內(nèi)科與綜合治療進(jìn)展講義第二頁，共六十二頁。腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤的發(fā)病情況： 癌癥發(fā)病率逐年增加，近10年來更明顯 WHO 1998年估計(jì)： 新發(fā)病例1000萬/年 死于癌癥600-700萬/年（每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。） 預(yù)計(jì)2020年新發(fā)病例1470萬/年 我國（90年代初）新發(fā)病例160萬/年， 現(xiàn)有患者300萬，死于癌癥130萬/年 據(jù)中國2012統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全國登記地區(qū)腫瘤發(fā)病率（粗率）285.91/10萬，累計(jì)率（074歲）為22.08%。全國登記地區(qū)惡性腫瘤死亡率（粗率）為180.54/10萬，累計(jì)

2、率（074歲）為我國居民因癌死亡的幾率為12.94%。約每5個(gè)人中就可能有一個(gè)人會(huì)罹患癌癥，約每8個(gè)人中就可能有一個(gè)人會(huì)死于癌癥！ 第三頁，共六十二頁。腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1946年Gilman和Philips發(fā)明氮芥治療 淋巴瘤為開端 1948年MTX（抗葉酸藥）治療白血病有效 1950年MTX成為治療絨癌有效藥物 1956年放線菌素D（ACTD）治療腎母細(xì)胞瘤、 絨癌有效 1957年合成CTX、5-Fu第四頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1967年分離出ADM 1971年DDP臨床應(yīng)用， 第2、3代鉑類已上 市 20世紀(jì)80年代

3、后期NVB、PTX（紫杉醇） 用 于臨床 20世紀(jì)80年代后期開發(fā)出5-HT3和G-CSF， 使化療的最大障礙骨髓抑制及嚴(yán)重嘔吐 取得突破性進(jìn)展，對(duì)推動(dòng)腫瘤內(nèi)科治療 起到重要的作用第五頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展 治愈率 時(shí)間 外科治療 放射治療 內(nèi)科治療 1894 乳腺根治術(shù) 發(fā)現(xiàn)X線 20% 1920 抗生素 250KV 移植性動(dòng)物腫瘤 1946 支持治療 氮芥治療淋巴瘤 1955 根治手術(shù) 治愈絨癌 33% 1957 微小轉(zhuǎn)移灶 60Co機(jī) 1961 直線加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36% 1970 切除轉(zhuǎn)移瘤 放射增敏 輔助化療 免疫治療 細(xì)胞雜交

4、技術(shù) 粒子治療 多藥耐藥 第六頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展 治愈率 時(shí)間 外科治療 放射治療 內(nèi)科治療 41% 1980 保守手術(shù) 快中子治療 生物治療 整形手術(shù) 應(yīng)用CT設(shè)計(jì) 單克隆抗體 劑量強(qiáng)度 AMBT 49% 1985 與其他治療 熱療 初次化療 方法結(jié)合 解決耐藥 三維放療 生化治療 針對(duì)靶系統(tǒng) 反義核苷酸制劑 1990 檢測轉(zhuǎn)移 監(jiān)測治療反應(yīng) 測定殘存腫瘤第七頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 美國兒童腫瘤36年間5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28% 70% 骨關(guān)節(jié) 20% 64% 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 25% 61% 腦和其他神

5、經(jīng)系統(tǒng) 35% 60% 腎母細(xì)胞瘤 33% 92% Hodgkin病 52% 92% 急性淋巴細(xì)胞白血病 4% 78% 急性粒細(xì)胞白血病 3% 28% 非Hodgkin淋巴瘤 18% 69%第八頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 內(nèi)科治療的水平 內(nèi)科治療取得根治性療效的腫瘤（治愈率30%） 淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤、某些兒童 腫瘤、急性白血病 術(shù)后應(yīng)用一定程度提高治愈率的腫瘤：乳腺癌、 大腸癌、卵巢癌、軟組織肉瘤 可以明顯延長生存期（治愈率 60% 兒童急淋；CR 95%，治愈率50% 播散性HD：MOPP方案CR 60-80%，治愈率 40- 50%；MOPP/ABVD交替使

6、用無病生存率75% NHL：CHOP方案無病生存率30-40%；M-BACOP 等方案，無病生存率50-60% Burkitt淋巴瘤：、期單用CTX即可治愈 急粒；DNR+Ara-C方案CR50%第十二頁，共六十二頁。 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化療療效進(jìn)展?fàn)顩r 睪丸癌：VBP方案CR50-70% 腎母細(xì)胞瘤：局部手術(shù)和/或放療+ACTD治愈率80% 卵巢癌：ADM+DDP方案CR40% 成骨肉瘤：術(shù)后HD-MTX+ADM+DDP無病生存率 50-70% 小細(xì)胞肺癌（局限期）：CR40-60% 乳腺 癌（絕經(jīng)前、根治術(shù)后）：CMF輔助化療20年 總生存率47%，單純手術(shù)24%； 、 期

7、術(shù)后輔助化療（FAC方案）10年總生存率54%，單純手術(shù)33%第十三頁，共六十二頁。 內(nèi)科與綜合治療原則和策略（一）綜合治療 1、綜合治療定義 2、綜合治療原則 3、綜合治療模式第十四頁，共六十二頁。綜合治療定義根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類 侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢 有計(jì)劃、合理應(yīng)用現(xiàn)有治療手段(多學(xué)科多手段) 以期較大幅度提高治愈率， 改善病人生活質(zhì)量它重視病人身體和疾病兩方面不排斥任何有效方法第十五頁，共六十二頁。綜合治療原則 1、目的要明確，安排順序要符合 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律 2、治療安排要合理第十六頁，共六十二頁。綜合治療原則1、目的要明確，安排順序要符 合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律 腫瘤

8、治療失敗的主要原因可有三方面： 局部治療不徹底或不成功治療后局部復(fù)發(fā) 遠(yuǎn)處播散 機(jī)體免疫功能低下，為復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件第十七頁，共六十二頁。處理病人應(yīng)首先明確以下三點(diǎn)(1)病人的機(jī)體狀況 特別是免疫、骨髓功能并將治療過程歸納為： 第一階段 盡可能除去腫瘤； 第二階段 使病人體力各方面得到恢復(fù)， 尤其是免疫和骨髓功能， 以后視情況再進(jìn)行強(qiáng)化治療, 治療后還需不斷提高病人免疫力第十八頁，共六十二頁。(2)、局限與播散 要抓住主要威脅或首先需解決的問題局限而播散趨向較小的腫瘤： 如NSCLC 手術(shù)、放療 播散趨向較大的腫瘤： 小細(xì)胞肺癌 化療、手術(shù)、放療 第十九頁，共六十二頁。(3)、治療的益處和負(fù)擔(dān)手術(shù)

9、、放射、化療、生物治療均有一定副作用衡量增加一種治療給病人帶來的得失根治性治療應(yīng)盡可能保留器官 第二十頁，共六十二頁。2、安排要合理要根據(jù)腫瘤類型、期別、生物學(xué)行為制定合理、有計(jì)劃的綜合治療方案NSCLC局部控制相對(duì)是主要問題， SCLC多數(shù)診斷時(shí)即為播散性， 化療為首選第二十一頁，共六十二頁。個(gè)體化治療原則具體病人的預(yù)期壽命病人對(duì)治療的耐受性期望的生存質(zhì)量病人的愿望各種腫瘤的異質(zhì)性根據(jù)以上內(nèi)容科學(xué)設(shè)計(jì)綜合治療方案第二十二頁，共六十二頁。生存率與生存質(zhì)量并重原則病人預(yù)期壽命是否因治療而延長病人生存質(zhì)量是否因治療而改善病人生活依賴性是否因治療而改變綜合治療實(shí)施應(yīng)使病人生命得到延長、生存質(zhì)量提高第

10、二十三頁，共六十二頁。綜合治療的模式放療與化療聯(lián)合 理由： 相互補(bǔ)充，放療用于局部處理，化療用于全身 某些藥物可增加放療敏感性，如5FU、DDP、HU 放療可減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，降低耐藥性 化療敏感腫瘤，如惡性淋巴瘤，常在原巨大腫塊部 位復(fù)發(fā)，放療可增加細(xì)胞毒作用第二十四頁，共六十二頁。方式先放療后化療：部分乳腺癌先化療后放療：惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌放化療同時(shí)：尤文肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸腫瘤交替進(jìn)行：頭頸部腫瘤第二十五頁，共六十二頁。手術(shù)、放療、化療聯(lián)合 理由： 減少局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)術(shù)后放療 縮小手術(shù)范圍，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)術(shù)前 放療，如頭頸腫瘤 降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移術(shù)后化療 提高晚期腫瘤的切除機(jī)會(huì)術(shù)前化療

11、第二十六頁，共六十二頁。方式：術(shù)后放、化療：乳腺癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤術(shù)前化療：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（A期）、小細(xì)胞肺癌術(shù)前放療：肺鱗癌伴肺不張、肺門縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫支氣管，放療使支氣管通暢再手術(shù),直腸癌等術(shù)中放療：胰腺癌等消化道腫瘤第二十七頁，共六十二頁。癌癥多學(xué)科綜合治療研究趨向加強(qiáng)細(xì)胞分子生物學(xué)預(yù)測和預(yù)后因素研究采用循證醫(yī)學(xué)研究，臨床隨機(jī)對(duì)照研究方法為基本有效證據(jù)方法療效統(tǒng)計(jì)學(xué)分析強(qiáng)調(diào)多中心合作、樣本量、中位生存期分析等指標(biāo)，并引入了病理學(xué)緩解的概念各學(xué)科自身研究的深化為綜合治療增加了更多選擇，手術(shù)、化療、放療第二十八頁，共六十二頁。（二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 現(xiàn)已知細(xì)胞群中

12、經(jīng)常只有部分細(xì)胞處于增殖周期 增殖周期又分為G1、S、G2、M期 S 期對(duì)干擾核酸合成的藥物較敏感 M期對(duì)長春堿類、鬼臼類敏感 烷化劑、抗腫瘤抗生素、金屬藥對(duì)整個(gè)周期中細(xì)胞 均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物 （CCNSC） 只作用于某一時(shí)期(如S、M期)的藥物稱為周期特異 性藥 物（CCSC） G0期對(duì)各類藥物均不敏感，是復(fù)發(fā)根源、化療難題第二十九頁，共六十二頁。 （二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 兩類藥物特性比較 CCNSC對(duì)癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快，迅速殺死癌細(xì)胞 CCSC作用較弱而慢，需一定時(shí)間才發(fā)揮殺傷作用 CCNSC劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷力隨劑量增加 而增加，劑量增加一倍，殺傷癌細(xì)胞的

13、能力可增加 數(shù)倍或數(shù)十倍 CCSC劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，小劑量時(shí)類似于 直線，達(dá)一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平坡 CCNSC宜一次推注，CCSC則宜慢滴、肌注或口服第三十頁，共六十二頁。（二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)對(duì)化療具有重要指導(dǎo)意義 1.數(shù)量概念： 機(jī)體腫瘤細(xì)胞數(shù)少時(shí)，化療效果最好，化療效果與細(xì)胞數(shù)成反比，一定劑量藥物殺死一定比例腫瘤細(xì)胞。治療開始時(shí)一個(gè)病人的瘤細(xì)胞數(shù)可有1010 -1012 （約10-1000g），能使細(xì)胞數(shù)減少2-3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，就可達(dá)CR，CR時(shí)殘存瘤細(xì)胞數(shù)仍可達(dá)109 - 1010 （1-10g）。誘導(dǎo)階段達(dá)CR，只是根治的第一步，繼續(xù)強(qiáng)化治療，使殘存細(xì)胞數(shù)降低

14、到106以下、機(jī)體免疫可消滅數(shù)量十分必要第三十一頁，共六十二頁。（二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 2.每個(gè)化療周期長短設(shè)計(jì) 主張應(yīng)包括幾個(gè)細(xì)胞增殖周期 增殖周期短或較短的腫瘤，如絨癌、急淋、Burkitt、 SCLC、淋巴瘤、睪丸腫瘤，一般6-8周內(nèi)給藥 3-4次較合理，一個(gè)增殖周期內(nèi)反復(fù)給藥2-3次， 療效明顯增強(qiáng) 周期時(shí)間短，腫瘤化療大量殺傷腫瘤，正常細(xì)胞 毒性不大，可達(dá)完全緩解、甚至治愈 增殖周期與正常細(xì)胞相近，治療很難避免毒性， 療效也較差第三十二頁，共六十二頁。（二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)3. 聯(lián)合化療應(yīng)遵循以下原則： 選單藥應(yīng)用有效的藥物 應(yīng)包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物，常用CCNSC 和CCSC配

15、合 盡量選毒性不相重復(fù)的藥物，提高正常細(xì)胞耐受性 藥物數(shù)量多主張3-4個(gè)最好，太多并不提高療效 序貫用藥較合理 CCNSC使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，有利CCSC發(fā)揮 作用，CCSC殺滅敏感時(shí)相細(xì)胞的同時(shí)，阻止細(xì)胞從 某一時(shí)相進(jìn)入下一時(shí)相，導(dǎo)致細(xì)胞暫時(shí)性蓄積，如 VCR阻滯細(xì)胞于M期第三十三頁，共六十二頁。（二）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)4. 給藥途徑與治療時(shí)限 CCNSC瞬時(shí)濃度十分重要，迅速與細(xì)胞DNA結(jié)合起作用；CCSC多數(shù)則一定時(shí)間更重要，以抑制、阻斷DNA合成 腎母細(xì)胞瘤：手術(shù)、放療后給6周期，療效同12周期 乳腺癌（腋窩LN1-3+）：術(shù)后CMF6療程同12療程 HD：MOPP或MOPP/ABV

16、D交替6-8周期足夠打破過去輔助化療或鞏固治療需間斷給藥2年的規(guī)范，6周期足夠殺滅敏感腫瘤細(xì)胞，不敏感的再多周期亦無用第三十四頁，共六十二頁。（三.）劑量強(qiáng)度（dose intensity，DI）劑量強(qiáng)度：指一定時(shí)間內(nèi)抗腫瘤藥物的劑量，定義為每周藥物按體表面積每平方米的劑量（mg/m2 /w），而不計(jì)較給藥途徑是由于發(fā)現(xiàn)某些腫瘤療效與化療在單位時(shí)間內(nèi)的劑量相關(guān)得出的，基礎(chǔ)是劑量-反應(yīng)曲線為線性關(guān)系：劑量愈高療效愈大。只見于多數(shù)化療敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感腫瘤如大腸癌、NSCLC，DI與療效并無線性關(guān)系DI概念也是臨床應(yīng)用高劑量化療的基礎(chǔ)第三十五頁，共六十二頁。（四

17、.）根治性化療 腫瘤細(xì)胞數(shù)與化療的關(guān)系 1個(gè)體細(xì)胞惡變后，經(jīng)30次倍增，需數(shù)月至數(shù)年，細(xì) 胞數(shù)達(dá)109可形成直徑為1cm的腫塊，達(dá)臨床可診斷 程度 不治療，再倍增10 次，細(xì)胞數(shù)1012 、腫瘤重達(dá)1Kg， 可致死 經(jīng)治療，細(xì)胞被殺滅99.999%，即5個(gè)對(duì)數(shù)殺滅，體 內(nèi)仍殘存104細(xì)胞，但達(dá)臨床CR 停止治療加有利于腫瘤細(xì)胞生長的條件，繼續(xù)增殖，超過109達(dá)臨床復(fù)發(fā)第三十六頁，共六十二頁。（四.）根治性化療 分2個(gè)階段 誘導(dǎo)緩解化療，取得療效，細(xì)胞數(shù)降至109 以下，即CR CR后繼續(xù)鞏固化療，繼續(xù)殺滅腫瘤細(xì) 胞直 至全部殺滅，達(dá)真正治愈。亦有認(rèn)為，根 治性化療大量殺滅瘤細(xì)胞，殘存少量（10

18、6 以下），可經(jīng)生物治療或自身免疫機(jī)制徹 底清除而獲治愈。第三十七頁，共六十二頁。（五）克服耐藥 腫瘤不同時(shí)期，特別是既往有無治療明顯影響療效 發(fā)現(xiàn)多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象、多藥耐藥基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、尋找克服耐藥的各種途徑。 實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)很多改善耐藥的藥物，臨床取得成功少 新作用機(jī)制藥物對(duì)復(fù)發(fā)卵巢癌（紫杉類）、乳腺癌（紫杉類、新芳香化酶抑制劑）、大腸癌（Top-1抑制劑）有效 新的聯(lián)合化療方案對(duì)復(fù)發(fā)耐藥腫瘤也有相當(dāng)療效。第三十八頁，共六十二頁。三、腫瘤的個(gè)體化治療 定義： 以每個(gè)患者的基因組成或表達(dá)變化的差異來把握治療效果或毒副作用的個(gè)性，根據(jù)患者的具體情況

19、，通過分子檢測手段，篩選確定針對(duì)這一患者個(gè)體特點(diǎn)的、相對(duì)最佳的治療方案，一次來提高治療的正對(duì)性和有效性，避免或降低不良反應(yīng)。 第三十九頁，共六十二頁。腫瘤的個(gè)體化治療腫瘤個(gè)體化治療是在正確的時(shí)間、給正確的病人，以正確的治療。分子診斷是個(gè)體化治療的基石。第四十頁，共六十二頁。腫瘤的個(gè)體化治療 分子診斷與化療藥物療效及毒副反應(yīng) 分子診斷與靶向藥物的選擇第四十一頁，共六十二頁。分子診斷與化療藥物療效ERCC1表達(dá)量檢測高鉑類藥物（NO）低鉑類藥物（YES）第四十二頁，共六十二頁。分子診斷與化療藥物療效及毒副反應(yīng)UGT1A1(G211A)基因多態(tài)性高表達(dá)伊立替康毒副作用大低表達(dá)伊立替康毒副作用小第四十

20、三頁，共六十二頁。腫瘤的分子靶向治療定義： 針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因、調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療。第四十四頁，共六十二頁。腫瘤分子靶向治療的靶點(diǎn)腫瘤分子靶向治療藥物作用的靶點(diǎn)主要有：人類表皮生長因子受體-2（HER-2）表皮生長因子受體（EGFR）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）K-ras、B-Raf（BRAF）、第四十五頁，共六十二頁。檢測靶點(diǎn)的主要方法免疫組織化學(xué)法（IHC）檢測目標(biāo)蛋白表達(dá)熒光原位雜交（FISH）檢測基因拷貝數(shù)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測基因突變第四十六頁，共六十二頁。分子靶向治療藥物分類按作用機(jī)制分類： 1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑 2.新生血管抑制劑 3.環(huán)氧合酶抑制劑 4.葉酸抑制劑 按藥物特點(diǎn)分類： 1.酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 2.單克隆抗體第四十七頁，共六十二頁。分子診斷與TKI1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼、埃羅替尼 2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼第四十八頁，共六十二頁。分子診斷與TKI第四十九頁，共六十二頁。分子診斷與單克隆抗體1. K-ras基因野生型- 抗EGFR單抗 西妥昔單抗（Cetuximab, 愛必妥） 2. HER-2(+)- 抗HER-2單抗： 曲妥珠單抗