氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性概要

1、氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性綱領(lǐng)大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗菌藥物在臨床寬泛使用,近來幾年來國內(nèi)外對于其心臟毒性的報導(dǎo)已惹起關(guān)注。大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗菌藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為惹起心電圖QT間期延伸,繼之發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。女性、原有QT間期延伸、心功能不全、肝腎功能阻截、電解質(zhì)紛亂、藥物靜脈滴注速度快或劑量大、并用能夠惹起QT間期延伸的藥物等是惹起心臟毒性的危陡峭素。重點詞大環(huán)內(nèi)酯;氟喹諾酮;心臟毒性;QT間期延伸跟著抗菌藥物在臨床的寬泛應(yīng)用,其不良反響也日趨遇到關(guān)注。心臟毒性固然相對少見,但一旦發(fā)生結(jié)果多較嚴(yán)重。多種抗菌藥物能夠惹起心臟毒性,但以大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗

2、菌藥物為多。本文就這兩類抗菌藥物的心臟毒性作一綜述,以提示臨床醫(yī)生關(guān)注。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的主要不良反響有肝毒性、過敏反響、胃腸道反響、耳鳴及聽覺阻截、局部刺激等。近來幾年來,陸續(xù)報導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物惹起的心臟毒性,嚴(yán)重者可惹起死亡。1.1大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物所致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的流行病學(xué)世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測中心于19831999年共收到各成員國報告的藥物惹起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP,一種多形性室性心動過速,能夠致心室纖顫,進(jìn)而惹起心源性猝死)761例,此中34例致死。在引致TdP的最常有的前20種藥物中,抗菌藥物占3種,分別是紅霉素(44例,占第4位)

3、、克拉霉素(33例,占第8位)、氟康唑(17例,占第14位)。在各樣抗菌藥物中,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致使QT間期延伸及TdP的能力最大1。1984年,McComb等初次報導(dǎo)1名行二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后靜脈滴注紅霉素惹起心電圖QT間期延伸,繼之發(fā)生TdP2。1986年Guelon等證了然這一發(fā)現(xiàn),報導(dǎo)1例靜脈滴注乳糖酸紅霉素惹起QT間期延伸及TdP3。1999年,Mishra等就靜脈注射紅霉素對心電圖的影響進(jìn)行了前瞻性臨床研究,發(fā)現(xiàn)靜注紅霉素后惹起心率顯然加速和QTc間期(專心率校訂后的QT間期值)顯然延伸4。1993年,Stramba-Badiale等初次報導(dǎo)2例應(yīng)用螺旋霉素預(yù)防重生兒先本性弓形體

4、病時出現(xiàn)QT間期延伸及心臟停搏,但未能必然螺旋霉素與QT間期延伸之間的聯(lián)系5。1997年,Stramba-Badiale等又報導(dǎo)1組8例重生兒出生后立刻口服螺旋霉素出現(xiàn)心臟毒性,此中2例分別于用藥后第2天及第3天出現(xiàn)心臟停搏,經(jīng)心臟復(fù)蘇后痊愈。8例中7例用藥后QT間期延伸,6例QT失散度增添,停藥后均恢復(fù)正常6。1998年Lee等報導(dǎo)2例口服克拉霉素后惹起QT間期延伸及TdP,此中1例TdP進(jìn)展為心室抖動,經(jīng)電擊、心肺復(fù)蘇及暫時起搏后恢復(fù),7天后QT間期恢復(fù)正常。另1例出現(xiàn)TdP后致使暈厥,停藥6天后QT間期恢復(fù)正常7。累及的藥物有紅霉素(靜脈滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、螺旋霉

5、素、特立霉素等。Milberg等在動物實驗中證明,致心律失態(tài)能力挨次為:紅霉素克拉霉素阿奇霉素1。金躍等經(jīng)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(Web)檢索國內(nèi)1994年2005年間文件中羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物不良反響報起訴況,此中克拉霉素致心率及心律紛亂3例,阿奇霉素致心動過速、血壓降落7例8。1.2大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物惹起TdP的機理9大環(huán)內(nèi)酯類抗生素惹起QT間期延伸、惹起TdP的系統(tǒng)到現(xiàn)在還沒有完滿說明。經(jīng)過紅霉素對實驗犬在體及離體心肌電生理的影響發(fā)現(xiàn),紅霉素能延伸浦頃野纖維及乳頭肌動作電位時間,并使浦頃野纖維動作電位2相抬高,而0相上漲速度及幅度無改變。對在體心肌,紅霉素延伸動作

6、電位時間及QT間期,并能惹起心肌初期后除極,并察看到由初期后除極惹起的觸發(fā)活動。研究證明紅霉素對浦頃野纖維動作電位的影響遠(yuǎn)超出乳頭肌。紅霉素對動作電位影響的離子基礎(chǔ)是它選擇性阻滯電壓依靠性鉀離子流-迅速激活的延緩整流鉀外向電流(Ikr),進(jìn)而使動作電位時間延伸,而不影響動作電位0相上漲速度與幅度。研究發(fā)現(xiàn)心肌M細(xì)胞更易發(fā)生初期后除極及觸發(fā)活動,致使TdP,M細(xì)胞對紅霉素更敏感。1.3大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物惹起TdP的危陡峭素9,10,11性別、年紀(jì)要素:在成人中紅霉素惹起的心臟毒性有性別差別,女性顯然偏多,約占2/3,靜脈應(yīng)用紅霉素后在1550歲的年紀(jì)段上述差別更顯然。在重生兒中則不存在性別差別。

7、19701996年FDA共收到紅霉素惹起QT間期延伸的報告346例,此中女性201例(58%),男性110例(32%),未注明性別35例。49例出現(xiàn)TdP者中,女性33例(67%),男性16例(33%,P0.03)。同期處方中男性與女性比率無差別。動物實驗亦證明,在雌兔心臟中灌輸紅霉素時,使QT間期延伸11.8%,而雄兔QT間期延伸6.9%(P0.03),也有性別差別。推斷離子通道的蛋白質(zhì)表達(dá)及其功能受性激素的特別調(diào)理。罹患疾病:原發(fā)性QT延伸綜合征(LQTS)及獲取性QT間期延伸、心功能不全、肝腎功能阻截、電解質(zhì)紛亂等,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時易發(fā)生心臟毒性。靜脈滴注速度:紅霉素的靜脈滴注速

8、度與QT間期延伸程度呈正有關(guān),紅霉素惹起的QT間期延伸及TdP呈劑量有關(guān)性。藥物互相作用:文件報告中與紅霉素(靜脈滴注或口服)并用惹起TdP的藥物有雙異丙吡胺、奎尼丁,1例二尖瓣置換術(shù)后服用地高辛及紅霉素,4d后心電圖出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯歸并左前分支阻滯、室性早搏二聯(lián)律。與克拉霉素并用致使心臟毒性的藥物包含2名慢性腎功能衰竭患者應(yīng)用西沙比利及克拉霉素時出現(xiàn)TdP;1例使用地高辛患者接受克拉霉素治療17d后產(chǎn)生地高辛中毒,出現(xiàn)長久性室上性心動過速。對124萬人及1476例心源性碎死病例隨訪研究發(fā)現(xiàn),單用紅霉素時,心臟驟停風(fēng)險增添1倍;紅霉素加其余抗感染和高血壓藥物,增添4倍。我國一項藥理研究證明,

9、紅霉素、氟康唑和西沙必利同為CYP3A4代謝酶底物,紅霉素、氟康唑可控制CYP3A4活性而使西沙必利代謝除去減少,血漿濃度上漲,惹起致死性心律失態(tài)。紅霉素、克拉霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物作用最強,由此惹起的不良反響也最嚴(yán)重,羅紅霉素和交沙霉素等次之,最弱者為阿奇霉素。其余能惹起QT間期延伸的藥物如類抗心律失態(tài)藥物、阿司咪唑、特非那定等與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物并用也有惹起TdP的可能。所報導(dǎo)紅霉素惹起的TdP幾乎都陪伴QT間期延伸,延伸范圍為0.560.70秒。但是,Chennaready等報導(dǎo)1例靜滴紅霉素后在正常QT間期下惹起TdP。1.4大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物惹起TdP的預(yù)防及治療9,10臨床

10、醫(yī)師必然充分認(rèn)識大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性,在有上述危險因素的患者,有代替藥物可供選擇時應(yīng)防范使用本類抗菌藥物;必然應(yīng)用時應(yīng)常例測放心電圖QT間期,親密監(jiān)護心電圖以提早發(fā)現(xiàn)QT間期延伸與TdP。LQTS患者在交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)前應(yīng)防范使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。給藥方案:口服同樣劑量紅霉素后的血藥濃度較靜脈滴注時低,發(fā)生QT間期延伸及TdP的機會相對較少,當(dāng)病情贊成時應(yīng)選擇口服給藥。臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握紅霉素劑量,靜脈滴注紅霉素時應(yīng)控制滴注速度。應(yīng)防范與其余能惹起TdP的藥物結(jié)合應(yīng)用。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物惹起TdP的治療與FQNs惹起TdP一致。氟喹諾酮類(FQNs)抗菌藥物的心臟毒性臨床前動物毒性研究

11、已證明FQNs擁有暗藏的心臟毒性,主要表現(xiàn)劑量依靠性的致心電圖QT間期延伸,在注射給藥時特別顯然。全部的FQNs抗菌藥物均有暗藏的致心電圖QT間期延伸作用,嚴(yán)重程度各不同樣,輕至無癥狀的、臨床沒心義的QTc延伸,重者可發(fā)展為TdP。2.1FQNs抗菌藥物所致TdP的流行病學(xué)1996年報導(dǎo)首例FQNs惹起TdP,總計報告7例與心臟有關(guān)的嚴(yán)重不良事件,此中3例為可逆性室性心動過速,2例猝死。司帕沙星和格帕沙星因光敏反響和心臟毒性在外國于1999年撤出市場12。文件報導(dǎo)中累及的藥物包含司帕沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、吉米沙星等13。據(jù)美國FDA收到的個案報導(dǎo),惹起TdP

12、的氟喹諾酮類按發(fā)生率高低挨次為司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等14。據(jù)報告,在美國由抗菌藥物致TdP的發(fā)生率,照例/千萬張?zhí)幏脚判驗槟魃承恰h(huán)丙沙星(0.3)、氧氟沙星(2.1)、左氧氟沙星(5.4)、加替沙星(27)12。Frothingham平分析1996年1月2001年5月美國報告的FQNs惹起TdP者25例,此中左氧氟沙星13例,加替沙星8例,氧氟沙星2例,環(huán)丙沙星2例15。國內(nèi)張燕等報告1例使用大劑量司帕沙星的患者發(fā)生QT延伸的不良反響16。FQNs的心臟不良反響稀有,顯然少于肝臟毒性、光毒性、CNS毒性等17。2.2FQNs惹起TdP的機理18,19

13、FQNs抗菌藥物對心臟毒性的系統(tǒng)尚不清楚,推斷與以下要素有關(guān):(1)經(jīng)過組胺開釋,直接或間接惹起伴有反射性心動過速的血管擴大;(2)FQNs抗菌藥物有直接改變心臟節(jié)律的潛力;(3)FQNs藥物與二價金屬陽離子Mg2+形成鰲合物,FQNs藥物對Mg2+的拮抗作用可引誘或最少部分參加此類藥物的心臟毒性作用。何況QTc間期延伸和心律不齊是低鎂血癥的已知臨床表現(xiàn)。實驗研究表示,FQNs心臟毒性可能存在新的分子系統(tǒng)。心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道,分別調(diào)控內(nèi)向及外向離子流,在心肌電活動及機械縮短中發(fā)揮重要作用。此中,Ikr是心室肌動作電位3相中的重要外向電流,它的存在促進(jìn)動作電位2相(平臺相)結(jié)束,其通道

14、蛋白質(zhì)由人類第7對染色體7q35-36位點上的基因HERG表達(dá)及調(diào)控。FQNs心臟毒性的分子系統(tǒng)可能是藥物阻截了心臟電壓門控式通道IKr,使心肌復(fù)極顯然延緩,動作電位時間延伸,在此基礎(chǔ)上致使QT間期延伸,同時惹起初期后除極及其觸發(fā)活動,致使TdP。2.3FQNs惹起TdP的危陡峭素18,19,20年紀(jì):老年人較年青人易感,這可能與老年人歸并諸多其余易患要素有關(guān);性別:女性較男性易感,這是因為離子通道的蛋白質(zhì)表達(dá)及其功能亦受性激素特別調(diào)理所致;劑量:FQNs藥物惹起的心臟毒性呈劑量有關(guān)性,即劑量越大,QTc延伸越顯然,隨后發(fā)生TdP的危險性越大;電解質(zhì)紛亂:特別存在低血鉀、低血鎂時,易惹起QT間

15、期延伸。細(xì)胞外低鉀能夠降低IKr,這是因為細(xì)胞外低鉀能夠增添IKr的迅速失活過程,該作用可能與低鉀所致的QT間期延伸有關(guān)。罹患疾病:LQTS、各樣原由所致的心動過緩、腦損害,特別是腦卒中、器質(zhì)性心臟病,特別是慢性性心衰者,應(yīng)用FQNs藥物時發(fā)生QT間期延伸的危險性上漲。兩種或兩種以上易致TdP的藥物適用,可使其不良反響的發(fā)生率大大增添。因為這些藥物均能不同樣程度地控制IKr,適用后更易致使QT間期延伸及TdP。這些藥物包含:抗心律失態(tài)的鉀通道阻滯劑(胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮內(nèi)酯(泰利霉素)、大環(huán)內(nèi)酯(紅霉素、克拉霉素)、氟喹諾酮(加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)、抗精神

16、病藥物(吩噻嗪類)、抗抑郁藥物、5-羥色胺受體激動藥(阿米替林、西沙比利、多拉司瓊)等。2.4FQNs惹起TdP的預(yù)防及治療18,19FQNs藥物有直接改變心臟節(jié)律的潛力,在臨床應(yīng)用中應(yīng)惹起臨床醫(yī)生的重視。對存在QTc延伸或TdP危陡峭素的患者,應(yīng)盡量防范應(yīng)用FQNs藥物,如必然使用,應(yīng)行心電監(jiān)護,親密注意其QTc變化。防范與其余能延伸QTc的藥物同時應(yīng)用。藥物劑量不宜過大、滴速不宜過快。糾正同時存在的電解質(zhì)紛亂,特別是低血鉀、低血鎂。心率遲緩時,應(yīng)用阿托品,或異丙腎上腺素提升心率,必需時行暫時心臟起搏,頻次稍快。一旦惹起TdP,應(yīng)立刻停藥。可試用利多卡因靜脈注射,繼之靜脈點滴保持。TdP演變

17、成室顫時,立刻電擊除顫。值得注意的是,個別病例在惹起TdP前無任何癥狀,QT間期亦正常,甚至無任何誘因,其系統(tǒng)未明12。參照文件鄧萬俊.抗菌藥物的心臟毒性J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25:263.McCombJM,CampbellNPS,ClelandJ.RecurrenttachycardiaassociatedwithQTprolongationaftermitralvalvereplacementanditsassociationwithintravenousadministrationoferythromycinJ.AmJCardiol,1984,54:922.3GuelonD,B

18、edockB,chartierC,etal.QTprolongationandrecurrenttorsadesdepointesduringerythromycinlactebionateinfusionJ.AmJCardiol,1986,58:666.任少華譯.紅霉素對心電圖的影響J.外國醫(yī)藥抗生素分冊,2000,21:46.Stramba-BadialeM,GuffantiS,PortaN,etal.QTintervalprolongationandcardiacarrestduringantibiotictherapywithspiramycininanewborninfantJ.AmHeartJ,1993,126:740