醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-緒論課件

1、Medical Genetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Medical Genetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Introduction緒 論遺傳的概念至少可以追朔到古希臘Hippocrates時(shí)代（希波克拉底（古希臘醫(yī)生,西方醫(yī)學(xué)的奠基人，約公元前460377），那時(shí)人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到某些疾病可以在家庭中傳遞。大約1500年以前， 猶太教法典就有“易出血者”免除割禮的規(guī)定， 這證明了當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)了血友病的遺傳規(guī)律Introduction緒 論遺傳的概念至少可以追朔到古希臘healing（康復(fù)）healing（康復(fù)）血友?。╔R）患者表現(xiàn)為凝血受阻,常常在有傷口時(shí)，出血不止血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)

2、。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子和位于染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是X-連鎖隱性遺傳病血友?。╔R）患者表現(xiàn)為凝血受阻,常XRXR一、遺傳學(xué) 是研究生物遺傳與變異現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律的科學(xué)。1、遺傳（heredity） 指生物繁殖過(guò)程中,子代與親代相似的現(xiàn)象。遺傳意義:世代延續(xù)、物種穩(wěn)定一、遺傳學(xué)遺傳意義:世代延續(xù)、物種穩(wěn)定卷舌(AD) 與 平舌(AR)卷舌(AD) 與 平舌(AR)美人尖:額頭發(fā)際線是一個(gè)尖(AD) 美人尖:額頭發(fā)際線是一個(gè)尖(AD) 拇指豎起時(shí)第一節(jié)向背面彎曲60(AR)拇指豎起時(shí)第一節(jié)向背面彎曲60(AR)數(shù)量性狀在群體中呈正態(tài)分布,即

3、大部分個(gè)體屬于中間類型，極端變異的個(gè)體極少數(shù)量性狀在群體中呈正態(tài)分布,即大部分個(gè)體身高、體重、膚色、血壓、近視、智力身高、體重、膚色、血壓、近視、智力2、變異(variation) 指生物在世代間延續(xù)的過(guò)程中,子代與親代、子代個(gè)體間的差異。變異意義:進(jìn)化發(fā)展2、變異(variation)變異意義:進(jìn)化發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是遺傳學(xué)知識(shí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用,是研究人類的疾病與遺傳關(guān)系的一門學(xué)科二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究對(duì)象:人類研究?jī)?nèi)容：疾病與遺傳的關(guān)系研究目的：健康生殖（healthy birth）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是遺傳學(xué)知識(shí)在醫(yī)二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究對(duì)象:人類Page 114Page 114第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范

4、疇 因遺傳因素而罹患的疾病稱遺傳病(inheriteddisease or genetic disorder)。遺傳因素可以是生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,也可以是體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的改變第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇 因遺傳因素而罹患的疾病稱遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）:側(cè)重于遺傳病的病因?qū)W、病理學(xué)研究。它研究的是人類遺傳病的發(fā)生機(jī)理、傳遞規(guī)律及其與臨床的關(guān)系,其目的是降低人群中遺傳病的發(fā)生率，提高人類的健康素質(zhì)遺傳醫(yī)學(xué)（genetics medical）:側(cè)重于為遺傳病患者提供臨床服務(wù)。包括遺傳病的預(yù)防、診斷、治療、篩查、咨詢、隨訪等,以減少遺傳病患者的

5、痛苦，使其享受幸福人生care醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）:側(cè)重于遺傳病Page 217Page 217第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史19世紀(jì)奧地利的孟德?tīng)枺℅regor Mendel）（18221884）以著名的豌豆雜交試驗(yàn)揭示了遺傳性狀的分離律（law of segregation） 和自由組合律（law of independent assortment）標(biāo)志了遺傳學(xué)誕生19世紀(jì)奧地利的孟德?tīng)枺℅regor Mendel）（1821857年,孟德?tīng)栐谒男薜涝汉笤洪_(kāi)始了長(zhǎng)達(dá) 8年的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。1866年孟德?tīng)柛鶕?jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)表了著名的論

6、文植物雜交試驗(yàn)，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和遺傳學(xué)規(guī)律分離規(guī)律和自由組合規(guī)律Gregor Johann Mendel（18221884）遺傳學(xué)的奠基人1857年,孟德?tīng)栐谒男轌regor Johann Men醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的早期認(rèn)識(shí)IAIBiA型AB型A型B型AB型B型O型A型B型IAIBi1890年瑞典學(xué)者Landsteiner發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)1924年Bernstein證明ABO血型受一組復(fù)等位基因控制,這是孟德?tīng)柖稍卺t(yī)學(xué)應(yīng)用上的一個(gè)例證醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的早期認(rèn)識(shí)IAIBiA型AB型A型B型AB型B型OOiiABABBBB BiAAA Ai表現(xiàn)型（血型）基因型人類ABO血型決定于A、

7、B、i三個(gè)復(fù)等位基因 A 對(duì)i是顯性,B對(duì)i是顯性，A 和B 是共顯性。三個(gè)復(fù)等位基因在人群中可以組合6種基因型4種表現(xiàn)型OiiABABBBB BiAAA A根據(jù)ABO血型特點(diǎn),可以從雙親已知的血型中估計(jì)子女可能的血型O O ii ii O iiAB AB AB AB A AB B AA 2AB BB 根據(jù)ABO血型特點(diǎn),可以從雙親已O O OAB AB患者的指（趾）骨短小或缺失致使指（趾）骨變短1903年美國(guó)Farabee指出短指(趾)癥是典型的完全顯性遺傳方式患者的指（趾）骨短小或1903年美國(guó)Farabee指出短指(1903年報(bào)道的一個(gè)美國(guó)家族的短指癥系譜是人類常染色體完全顯性遺傳的第一

8、例證AD1903年報(bào)道的一個(gè)美國(guó)家族的短指癥系譜AD1953年4月25日, 克里克和沃森合作在英國(guó)自然雜志上發(fā)表了一篇名為核酸的分子結(jié)構(gòu)的一種可能結(jié)構(gòu)短文，是“遺傳學(xué)的研究進(jìn)入了分子時(shí)代的一個(gè)標(biāo)志”。1962年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)1953年Watson和Crick揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),標(biāo)志分子遺傳學(xué)開(kāi)始1953年4月25日, 克里克和沃森合作在英國(guó)自然雜志上1991年人類基因組計(jì)劃（human genome project,HGP）啟動(dòng)，HGP旨在測(cè)定人類染色體（單倍體）中的31.647億個(gè)堿基對(duì)組成，共有3萬(wàn)個(gè)基因，繪制人類基因組圖譜并辨識(shí)其載有的基因序列。HGP是繼曼哈頓原子計(jì)劃和阿波

9、羅登月計(jì)劃后，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一場(chǎng)解讀生命之書(shū)的 遺傳學(xué)革命中國(guó)的HGP在國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)支持下于1994年啟動(dòng)。1998年中國(guó)南方基因組中心成立; 1999年北方基因組中心和中國(guó)科學(xué)院基因組中心成立。1999年9月中國(guó)正式加入國(guó)際HGP并承擔(dān)1的測(cè)序工作并于2000年4月完成了人類第 3號(hào)染色體上的3000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的工作草圖, 2004年10月21日Nature雜志公布了由 美英日法德中六國(guó)國(guó)際人類基因組測(cè)序聯(lián)合體完成的人類基因組DNA30億堿基對(duì)的全序列1991年人類基因組計(jì)劃（human genome projPage 428Page 428第三節(jié) 遺傳病概述 生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)

10、遺傳物質(zhì)改變引起的疾病可在上、下代間按一定方式垂直傳遞體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變引起的疾病不能傳給后代,只在當(dāng)代細(xì)胞傳遞第三節(jié) 遺傳病概述 生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)改變引起的體細(xì)遺傳病是在上下代即親子間垂直傳遞,不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體。其傳遞的不是疾病本身而是發(fā)生了突變的遺傳物質(zhì)，這是后代發(fā)生與親代相同遺傳病的基礎(chǔ)一、遺傳病的特點(diǎn) 垂直傳遞（vertical transmission）環(huán)境性-水平傳遞;遺傳性-垂直傳遞遺傳病是在上下代即親子間垂直一、遺傳病的特點(diǎn) 垂直傳遞（v先天性疾病:個(gè)體出生時(shí)即表現(xiàn)出疾病 先天性問(wèn):先天性疾病是否一定是遺傳?。?遺傳病是否一定是先天性疾?。?先天

11、性疾病:個(gè)體出生時(shí)即表現(xiàn)出疾病 先天性問(wèn):先天性疾病是先天性遺傳病:出生時(shí)即表現(xiàn),如白化病、多指并指、 Down綜合征、血友病。非先天性遺傳病:不少遺傳病出生時(shí)無(wú)癥狀,要到一 定年齡才發(fā)病，如Huntington舞蹈 癥（2545歲），痛風(fēng)（3035歲 尿酸在體內(nèi)沉積，血液中尿酸過(guò)多）先天性遺傳病:出生時(shí)即表現(xiàn),如白化病、多指并指、非先天性遺傳并指（AD）并指（AD）多指（AD）多指（AD）孕婦懷孕早期感染風(fēng)疹病毒致使胎兒患先天性心臟病孕婦早期服反應(yīng)停（thalidomide）引起胎兒先天畸形胎兒在宮內(nèi)感染天花病毒造成出生時(shí)臉上瘢痕（麻子）先天性疾病不一定是遺傳病遺傳病先天性疾病孕婦懷孕早期感

12、染風(fēng)疹病毒致使胎兒患先天性心臟病先天性疾病不一家族性疾病:疾病的發(fā)生具有家族聚集現(xiàn)象,即一個(gè)家族里面患同一種病有兩個(gè)或兩個(gè)以上成員 家族性軟骨發(fā)育不全癥（AD）家族性疾病:疾 家族性軟骨發(fā)育不全癥（AD）遺傳病家族性疾病血友病(AR)整個(gè)家族可能只有一例即散發(fā)的但是遺傳病非家族性疾病可能是遺傳病家族性疾病不一定是遺傳病遺傳病家族性疾病血友病(AR)整個(gè)家族可能只非家族性疾病可2012年3月我們調(diào)查了廣西的一個(gè)家系,整個(gè)家系27人，2名同胞女童罹患同一種疾病早老癥(Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,HGPS)姐妹倆均發(fā)病早病情重，遺傳背景十分清晰可靠201

13、312172012年3月我們調(diào)查了廣西的一個(gè)家系,整個(gè)家系27人，2名 傳染性（infectivity） 早老癥201203 傳染性（infectivity） 早老癥201203人類朊粒蛋白病 （human prion diseases）既遺傳又具傳染性。PrP基因突變導(dǎo)致PrP錯(cuò)誤折疊或通過(guò)使其它蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊而引起腦組織的海綿性病變,最終導(dǎo)致腦功能紊亂錯(cuò)誤折疊的朊粒蛋白（prion protein，PrP）可以通過(guò)傳播使正常人細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)也發(fā)生錯(cuò)誤折疊并致病，稱為蛋白質(zhì)折疊病 傳染性（infectivity） 人類朊粒蛋白病 （human prion diseases） 1985年4

14、月,醫(yī)學(xué)家們?cè)谟?guó)首先發(fā)現(xiàn)了一種新病，即牛腦海綿狀病簡(jiǎn)稱瘋牛病，1986年11月將該病定名為BSE。僅英國(guó)在19871999年間證實(shí)的BES就達(dá)到17萬(wàn)頭以上，而迄今為止有包括亞洲國(guó)家日本在內(nèi)的24國(guó)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了BES。目前的證據(jù)顯示BSE 的爆發(fā)是牛吃了被傳染性腦病感染因子（TSE）污染的肉骨粉飼料（MBM）引起的， 而感染的牛腦、脊髓和視網(wǎng)膜具有高度的感染性。 克-雅二氏病簡(jiǎn)稱CJD，是一種罕見(jiàn)的致命性海綿狀腦病，但 1996年在英國(guó)和法國(guó)出現(xiàn)的獨(dú)特的累及年輕人的變異型克雅式?。╲CJD）， 無(wú)論在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及病程等方面都明顯不同于傳統(tǒng)的CJD，而且流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究方面都高度提

15、示vCJD的出現(xiàn)和BSE高度相關(guān)，vCJD是BSE病原體跨物種感染所導(dǎo)致的，最可能的假設(shè)是由攝入BSE 污染的食品而引起。vCJD的出現(xiàn)提示了動(dòng)物源性的TSE因子極有可能突破種屬屏障傳播給人類， 大量資料也顯示了瘋牛病因子可以通過(guò)消化道進(jìn)入人體，在人體局部消化道的淋巴組織中增殖并最終定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 最近的資料證明，vCJD可通過(guò)輸血造成人群之間的傳播并導(dǎo)致發(fā)病死亡， 這已經(jīng)對(duì)人類的公共衛(wèi)生形成了威脅，美國(guó)對(duì)凡是20世紀(jì)8090年代期間去過(guò)英國(guó)或在英國(guó)居住超過(guò)6個(gè)月的人嚴(yán)禁獻(xiàn)血。 1985年4月,醫(yī)學(xué)家們?cè)谟?guó)首先發(fā)現(xiàn)了一種新病，即二、人類遺傳病的分類單基因?。╯ingle-gene di

16、sorder）:突變基因。多基因病（polygenic disorder）： 遺傳素質(zhì)與環(huán)境因素。染色體病（chromosome disorder）：常染色體或性染色體 結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常所致。體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）：體細(xì) 胞遺傳物質(zhì)突變所致,包括惡性腫瘤、 自身免疫缺陷病以 及衰老等(不會(huì)傳給下一代，但有遺傳物質(zhì)的改變)。線粒體遺傳?。╩itochondrial genetic disorder）：線 粒體DNA缺陷引起，隨同線粒體傳遞，呈細(xì)胞質(zhì)遺傳。二、人類遺傳病的分類單基因?。╯ingle-gene diOMIM網(wǎng)址 三、在線人類孟德?tīng)栠z傳

17、(OMIM)1766701987年科學(xué)進(jìn)入數(shù)字化年代,OMIM應(yīng)運(yùn)而生，海量的數(shù)據(jù)，免費(fèi)供瀏覽和下載但要懂英文OMIM網(wǎng)址 三、在線人類孟德?tīng)栠z傳(OMIM)1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論課件四、疾病發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系 Heredity and environment醫(yī)學(xué)的問(wèn)題就是健康和疾病的問(wèn)題或者健康或者疾病之間亞健康四、疾病發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系 Heredity 完全由遺傳因素決定,看不出環(huán)境的作用并非與環(huán)境因素?zé)o關(guān)白化病(AR)genetic factors患者細(xì)胞中缺少黑色素,皮膚淺白，毛發(fā)銀白，虹膜淺紅，懼光完全由遺傳因素決定,看不出環(huán)境的作用并非與環(huán)境因素?zé)o關(guān)白化 遺傳起

18、決定作用,但環(huán)境有一定的誘因 遺傳起決定作用,但環(huán)境有一定的誘因氨基酸代謝缺陷?；颊邤z入小麥、蛋類、乳類、肉魚(yú)蝦等高苯丙氨酸食物時(shí)才誘發(fā)疾病。治療時(shí)嚴(yán)格限制苯丙氨酸攝入,患兒喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物為主。時(shí)間是療效的關(guān)鍵，生后立即治療效果最好; 生后3個(gè)月內(nèi)治療，日后智力發(fā)育可以正常； 在6個(gè)月后才治療，可能智力低下；45歲以后治療者，智力不會(huì)改善1.苯丙氨酸羥化酶缺乏2.尿黑酸氧化酶的缺乏酶缺陷導(dǎo)致代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng) 3.上皮組織黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶缺乏,酪氨酸氧化受阻引起白化病苯丙酮尿癥（Phenylketonuria,PKU）AR氨基酸代謝缺陷。患者攝1.苯丙氨酸羥化酶缺乏酶缺陷導(dǎo)致代謝級(jí)患兒一旦確診應(yīng)立即放棄母乳喂養(yǎng),放棄牛奶、乳制品，改以豆類、谷類、果類食物喂養(yǎng)，至少維持三年以上，若出生后不喂以乳食物制品，嬰兒能正常發(fā)育，若