纖溶酶原激活物抑制劑1的調(diào)節(jié)與心血管疾病

1、纖溶酶原激活物抑制劑-1的調(diào)節(jié)與心血管疾病摘要】1型纖溶酶原激活物抑制劑(plasingenativatrinhibitr-1,pai-1)是內(nèi)源性纖溶酶原激活物(plasingenativatr,pa)主要的生理性抑制劑，并且為纖溶系統(tǒng)外激活途徑的重要活性物質(zhì)和體內(nèi)最重要的纖溶活性調(diào)節(jié)劑，與人體多種疾病相關(guān)，并涉及許多心血管危險因素。【關(guān)鍵詞】纖溶酶原激活物抑制物1；危險因素；心血管疾病1pai-1的構(gòu)造與功能反響部位在arg346-et347肽鍵處,稱為“誘餌肽鍵4。兩種不同長度的rna均含有全部的pai-1構(gòu)造基因,也有完全一樣的5端非編碼區(qū),唯一的區(qū)別在于它們的3端非編碼區(qū)長度不同。p

2、ai-1在體內(nèi)有三種存在形態(tài),即活性態(tài)、潛在活性態(tài)和底物態(tài)。體內(nèi)pai-1大多以潛在活性態(tài)形式存在,正常人血漿中活性態(tài)pai-1僅占3%5%。只有活性態(tài)的pai-1對組織型纖溶酶原激活物t-pa和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-pa)起抑制作用,從而使活性纖溶酶生成減少,導(dǎo)致纖維蛋白降解減少,給血栓形成創(chuàng)造了有利條件。有活性的pai-1是不穩(wěn)定的,半衰期為30in。在人體內(nèi),pai-1的rna存在于血管內(nèi)皮、單核細胞、血小板、脂肪、胎盤、胎兒肝、成纖維細胞、肺等器官、組織和細胞中,在血管內(nèi)皮、脂肪、肝臟和脾臟中含量最為豐富，而腦及心臟含量較低。pai-1的主要生理功能為：(1)特異性抑制pa,調(diào)節(jié)

3、纖溶活性,維持纖溶-凝血系統(tǒng)的平衡;(2)抑制pa對纖維蛋白的水解和細胞外基質(zhì)作用,影響平滑肌細胞遷移、組織修復(fù)、膠原酶激活以及腫瘤生長轉(zhuǎn)移;(3)影響血管損傷后的重塑過程。pai-1活性在冬季最高,夏季最低;清晨最高,在下午及晚上處于最低值,這可能是清晨纖溶活力下降易發(fā)生心肌堵塞的原因,與心腦血管事件發(fā)生率在清晨及冬季最高相符。2pai-1與心血管危險因素目前心血管危險因素包括吸煙、高血壓、高膽固醇血癥及低密度脂蛋白血癥、低程度高密度脂蛋白、糖尿病和老年。這些危險因素與心血管病之間存在著定量關(guān)系,且被大規(guī)模、雙盲對照的前瞻性流行病學(xué)調(diào)查所證實。而在2型糖尿病患者、代謝綜合征以及具有病態(tài)肥胖、

4、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等的心血管危險因素人群中已發(fā)現(xiàn)pai-1的程度升高5，6。pai-1被認為與動脈粥樣硬化的發(fā)病有關(guān)，是缺血性心臟病的預(yù)警器。早期通過對3652歲的正常人的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),被研究者pai-1程度與體內(nèi)瘦素、體重指數(shù)(bi)、脂肪分數(shù)、血漿甘油三酯程度以及-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著相關(guān)。而吸煙和酗酒者的血漿pai-1程度也顯著增加，當同時具備以上幾個危險因素時，pai-1程度也會出現(xiàn)額外增加。研究顯示體重正常、無吸煙飲酒習(xí)慣的調(diào)查者體內(nèi)pai-1呈現(xiàn)低程度，而吸煙、超重/肥胖以及大量飲酒者體內(nèi)pai-1程度極高。這些結(jié)果說明超重/肥胖和酗酒、吸煙等心血管危險因素與不良的生活方式都

5、可以增加血漿pai-1的程度，并有導(dǎo)致缺血性心臟病的危險7。以往研究證實，平均血管中層內(nèi)膜厚度(it)的增加往往與主要的心血管危險因素的數(shù)量相關(guān)，比方高血壓、吸煙和高膽固醇血癥。在分析考慮多種包括高脂血癥和年齡等的潛在危險因素后，發(fā)現(xiàn)血漿pai-1程度增加伴隨著it的增加，這些結(jié)果說明人體內(nèi)血漿pai-1程度的檢測將對男性早期動脈粥樣硬化的發(fā)現(xiàn)提供參考8?；加懈哐獕?、高脂血癥的肥胖患者，其體內(nèi)增高的血漿pai-1程度將可能增加動脈粥樣硬化和血栓形成的危險。研究了568名排除了冠心并腦血管并末稍動脈血管疾并充血性心力衰竭、瓣膜性心臟并慢性腎衰竭、酗酒、病態(tài)肥胖癥以及妊娠的患者后發(fā)現(xiàn)，高血壓患者體

6、內(nèi)血漿的pai-1程度較無高血壓患者顯著升高9。pai-1在一些誘因影響下，也可由異位脂肪庫產(chǎn)生。在最近報道的誘因中，主要出現(xiàn)了炎癥、氧化應(yīng)激和晝夜節(jié)律蛋白。pai-1可能對肥胖發(fā)揮了一些作用：通過胰島素信號系統(tǒng)的間接作用、影響脂肪細胞分化以及調(diào)節(jié)補充脂肪組織中的炎癥細胞。有報道稱，高胰島素、高血糖、高甘油三酯以及升高的游離脂肪酸可以引起pai-1合成增加10。此機制可能與內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)，因為該區(qū)域已發(fā)現(xiàn)具有高程度的胰島素受體11。此外，pai-1合成的信號通路在正常脂肪細胞與發(fā)生胰島素抵抗的脂肪細胞中也是不同的12，而這些差異支持了維持胰島素敏感性的信號通路的異常將導(dǎo)致與肥胖、2型糖尿病相

7、關(guān)的血管疾病發(fā)生的假說。糖耐量減低和2型糖尿病時,pai-1程度增高,而新近研究發(fā)現(xiàn)，在排除了本來體內(nèi)pai-1基線高程度人群后，pai-1程度的進展將隨時間延長逐漸與糖尿病相關(guān)13。一些動物實驗也證實，在減少小鼠pai-1程度后，發(fā)現(xiàn)脂肪細胞基底部明顯增厚而且胰島素刺激的葡萄糖攝取才能也明顯增強。這個結(jié)果說明當pai-1減少時,可通過改善脂肪組織對胰島素的敏感性起到有益的作用14。3pai-1與臨床用藥噻唑烷二酮藥物是過氧化物酶體增殖劑沖動受體活性配體，具有減少胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂異常、改善內(nèi)皮功能的作用，并可能對動脈粥樣硬化的開展起到保護性作用。但早先的研究對此類藥物與pai-1之間的互相

8、作用存在爭議，關(guān)于pai-1表達升高和降低的報道均有出現(xiàn)。近期有研究通過細胞培養(yǎng)，并加藥干預(yù)的方法，發(fā)現(xiàn)羅格列酮和吡格列酮可以抑制由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的pai-1rna及其蛋白的表達，而激活的過氧化物酶體增殖劑沖動受體與這種作用無直接關(guān)系。此研究結(jié)果將對我們應(yīng)用降糖藥物臨床控制pai-1程度提供新的思路15。血膽固醇增高常常與凝血活性的改變相關(guān)，高膽固醇血癥時體內(nèi)pai-1的活性和表達量增高。以往他汀類藥物在抗血栓方面的研究已經(jīng)很多，但對于其在體內(nèi)高膽固醇狀態(tài)下pai-1程度影響的研究那么很少。辛伐他汀是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶ahg-a復(fù)原酶抑制劑,研究說明其對內(nèi)皮細胞可能有直接的保護作用。

9、一些研究已經(jīng)證實他汀類藥物能對體內(nèi)pai-1和組織因子tf程度發(fā)揮有益的作用16，并可顯著降低2型糖尿病患者血漿的pa-1與tf程度17。而另有研究已經(jīng)通過動物實驗證實，高膽固醇飲食組的動物體內(nèi)pai-1rna程度及活性相比正常飲食組的動物顯著增高，而經(jīng)辛伐他汀干預(yù)四周的實驗組那么pai-1rna程度及活性顯著降低。研究提示高膽固醇血癥時，辛伐他汀對pai-1的抑制作用將對循環(huán)系統(tǒng)和對抗腎小球的血栓形成起到保護作用18。除此之外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(aei)可以降低肥胖患者血漿pai-1程度，而血管緊張素受體拮抗劑不引起pai-1程度的降低；抗氧化劑可以降低2型糖尿病患者的pai-1程度；

10、有人認為大劑量維生素e可以降低pai-1程度，而維生素治療能進步反響性充血,降低t-pa卻不影響pai-1程度19。鈣離子拮抗劑雖然能使收縮壓和舒張壓明顯下降,但pai-1程度有增高傾向；地塞米松和氫化可的松也能引起pai-1合成增加。綜上所述,體內(nèi)pai-1程度和活性的變化在各類心血管疾病的發(fā)生、開展過程中發(fā)揮著極其重要的作用,是一個重要的、獨立的心血管疾病危險因素,如何降低pai-1程度和活性,是探究此類疾病預(yù)防和治療有效手段的重要標志之一。隨著對pai-1作用機制研究的深化,我們期待pai-1在更多心血管疾病中的作用可以盡快被提醒,這對相關(guān)性疾病的診斷、治療、療效觀察及預(yù)防,具有重要的理

11、論和現(xiàn)實意義?！緟⒖嘉墨I】1ansfield,stiklandh,grantpj.envirnentalandgenetifatrsinrelatintelevatedirulatinglevelsfplasingenativatrinhibitr-1inauasianpatientsithnn|insulin-dependentdiabetesellitusj.thrbhaest,1995,743：842-847.2inuzukas,uent,triurat,etal.thesignifianeflalizatinfplasingenativatrinhibitr-1andvitrnetin

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