CushingsyndromeCushing綜合癥培訓課件

1、CushingsyndromeCushing綜合癥CushingsyndromeCushing綜合癥CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADENOMAADRENALGLANDSCUSHING DISEASEACTHPLASMA CORTISOLNEGATIVEFEEDBACKWilliam E. Winter, MDNEGATIVEFEEDBACK2CushingsyndromeCushing綜合癥CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADRENA庫欣綜合征定義指由于血循環(huán)中皮質醇異常增多所致的癥候群，大多數由于長期應用外源性糖皮質激素引起，內源性庫欣綜合征是由于腎上腺皮

2、質及垂體疾病所致。3CushingsyndromeCushing綜合癥庫欣綜合征定義指由于血循環(huán)中皮質醇異常增多所致的癥候群，大多4CushingsyndromeCushing綜合癥4CushingsyndromeCushing綜合癥皮下粘膜出血皮下微血管彈力纖維減少，血管擴張，細胞更新代謝減慢，這些都導致血管通透性增加，再加上血小板功能低下，病人受到輕微的損傷，即出現(xiàn)皮下出血，形成紫癜。 多血質面部血管擴張，皮膚菲薄可透見皮下血管，面部靜脈回流好，再加上庫欣病人紅細胞與血紅蛋白增加，使一般庫欣病人看上去面部紅潤，呈多血質狀態(tài)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)5CushingsyndromeCushing綜合

3、癥皮下粘膜出血皮下微血管彈力纖維減少，血管擴張，細胞更新代謝減 皮質醇的作用是促進脂肪分解，因而在對皮質醇敏感的四肢，脂肪分解占優(yōu)勢，皮下脂肪減少，加上肌肉萎縮，使四肢明顯細小。高皮質醇血癥時胰島素的分泌增加，胰島素是促進脂肪合成的，結果在對胰島素敏感的臉部和軀干，脂肪的合成占優(yōu)勢。腎上腺素分泌異常也參與了脂肪分布的異常。 增加食欲滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊是庫欣綜合征的特征性臨床表現(xiàn)。6CushingsyndromeCushing綜合癥 皮質醇的作用是促進脂肪分解，因而在對皮質醇敏紫紋皮膚菲薄，透見其為藍紫色庫欣的皮膚條紋早期與肥胖類似，也呈粉紅色肌肉萎縮，四肢變細7Cushin

4、gsyndromeCushing綜合癥紫紋肌肉萎縮，四肢變細7CushingsyndromeCus骨質疏松：大量糖皮質激素，可以通過抑制1,25(OH)2D3合成或直接抑制腸道吸收，增加骨對PTH的敏感性，繼而增加骨鈣的排出。 庫欣的病人體內蛋白合成減少，骨基值形成也減少。只有少數體內雄激素明顯增加的病人才不出現(xiàn)骨質疏松。病理性骨折不少見，多見于椎骨椎體與肋骨。糖代謝紊亂：糖皮質激素過多，對抗胰島素，引起糖利用減少，糖異生增強，使體內胰島素水平增高。隨著病程延長，病情加重，出現(xiàn)IGT，最終形成繼發(fā)性糖尿病類固醇性糖尿病。這種糖尿病體內有大量的胰島素，糖尿病病情穩(wěn)定，不易產生酮癥。脂代謝紊亂：正

5、常生理情況下，皮質醇對脂肪代謝只起一個允許作用；糖皮質激素過多時，它既促進分解代謝，也促進合成代謝 。蛋白質代謝：庫欣綜合征患者蛋白質分解加速，合成減少，因而機體長期處于負氮平衡狀態(tài)。長期負氮平衡可引起：肌肉萎縮無力，以肢帶肌更為明顯。8CushingsyndromeCushing綜合癥骨質疏松：8CushingsyndromeCushing綜合 性功能減退 : 高皮質醇血癥不僅直接影響性腺，還可對下丘腦-腺垂體的促性腺激素分泌有抑制，引起性功能減退。水電解質紊亂： 由于皮質醇大量增多，病人始終處在低鉀狀態(tài)，血鉀一般是正常的，但多是正常低值，是體內細胞鉀外移代償，這種脆弱的鉀平衡很容易被打破，

6、如在飲食不當、排泄因素增強，病人很容易產生低血鉀。相當一部分病人因體內鹽皮質激素活性升高，出現(xiàn)水鈉儲留。 如果病人一開始就出現(xiàn)低血鉀，應高度警惕腎上腺癌腫或異位ACTH綜合征。 9CushingsyndromeCushing綜合癥 性功能減退 :9CushingsyndromeCushin高血壓原因是水鈉儲留和胰島素抵抗 鹽皮質激素活性水平升高，這種高血壓應是一種低腎素、低血管緊張素，甚至低醛固酮的高容量高血壓 臨床實際測定中，血漿醛固酮水平正常或偏高，24小時尿醛固酮多正常，腎素與血管緊張素水平可正常、偏低，激發(fā)試驗應較低，實際臨床數據是不一定的 在皮質醇過多狀態(tài)下，機體對腎素、血管緊張素敏

7、感性增加 10CushingsyndromeCushing綜合癥高血壓原因是水鈉儲留和胰島素抵抗 10Cushingsynd對造血系統(tǒng)的影響由于大量皮質醇的細胞膜穩(wěn)定作用，雄激素與皮質醇對骨髓紅系刺激，病人多出現(xiàn)紅細胞增多癥 糖皮質激素還抑制破壞淋巴細胞，使白細胞在血內重分布，結果外周血中相對中性白細胞增多，淋巴細胞、嗜酸性細胞減少免疫力下降：沒有糖皮質激素的支持，非特異免疫的要素形成困難，特異免疫也難以有效的進行 過多的糖皮質激素，則從另一個方面，使整個免疫系統(tǒng)被抑制 神經精神異常11CushingsyndromeCushing綜合癥對造血系統(tǒng)的影響11CushingsyndromeCush

8、i2008年國際內分泌學會庫欣綜合征診療指南中推薦對以下人群進行庫欣綜合征的篩查(1)具有與年齡不符的臨床表現(xiàn)者，如年輕患者出現(xiàn)骨質疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn) (2) 具有多個進展性臨床表現(xiàn)，且這些表現(xiàn)與皮質醇增多癥癥狀一致者(3)體重增加而身高百分位下降,生長停滯的肥胖兒童(4)腎上腺意外瘤患者。12CushingsyndromeCushing綜合癥2008年國際內分泌學會庫欣綜合征診療指南中推薦對以下人群進診 斷定性診斷(初步檢查,進一步檢查)定位診斷病因診斷13CushingsyndromeCushing綜合癥診 斷定性診斷(初步檢查,進一步檢查)13CushingCushin

9、g 的定性診斷初步檢查(對高度懷疑庫欣綜合征的患者,下述試驗酌情選擇一項)24小時UFC 夜間唾液皮質醇測定DST（小劑量地塞米松抑制試驗）LDDST（經典小劑量地塞米松抑制試驗）CUSHING 的診斷14CushingsyndromeCushing綜合癥Cushing 的定性診斷初步檢查(對高度懷疑庫欣綜合征的患午夜小劑量地塞米松抑制試驗(DST)：在實驗當天早晨8點取血用作對照樣本，在午夜24點口服1mg地塞米松，次日早晨8點取血檢測血清皮質醇。診斷：正常人后單純性肥胖癥患者的皮質醇測定一般低于對照值的50%，300nmol/l24h，17-OHCS常50nmol/l24h。夜間唾液皮質醇

10、測定：在大于2個非連續(xù)夜晚24點手機唾液樣本，檢測至少2次。診斷:皮質醇測定值均4nmol/l24h（145ng/dl）1Tang TJ, Liu YP, Yu YR.Comparing overnight dexamethasone suppression test, urine free cortisol, and midnight serum cortisol for the initial diagnosis of Cushing s syndromeJ .Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.,2013 Sep;44(5):764-8.15Cushing

11、syndromeCushing綜合癥午夜小劑量地塞米松抑制試驗(DST)：在實驗當天早晨8點取進一步診斷血清皮質醇節(jié)律測定：方法 測定早晨8點、下午4點和午夜24點的血清皮質醇診斷：對于臨床可疑，但是UFC正常和DST完全抑制的患者，午夜血皮質醇1.8ug/dl，或清醒狀態(tài)下皮質醇7.5ug/dl，則支持庫欣綜合征的診斷，對于臨床可能性小，但地塞米松試驗缺乏抑制，且UFC中度升高的患者，午夜血清皮質醇1.8ug/dl，可排除庫興綜合征。LDSST+促腎上腺皮質激素釋放激素興奮試驗：在經典的小劑量地塞米松抑制試驗，口服最后一劑后2小時，靜脈推注CRH1ug/kg，在注射前及注射后15、30、45

12、、60、90、120分鐘檢測ACTH和皮質醇水平。如ACTH在15-30分鐘時比基線升高35-50%，皮質醇在15-45分鐘時升高14-20%為陽性，提示為庫欣病。腎上腺性庫欣綜合征者常對CRH無反應，其ACTH及皮質醇水平不升高。ACTH測定：用于鑒別ACTH依賴性和ACTH非依賴性庫欣綜合征。非依賴性:20pg/ml。大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）:如小劑量地塞米松抑制試驗不受抑制時進行，可午夜頓服8mg地塞米松，次日晨8點測定血清皮質醇、并與用藥前測定值比較。診斷：用藥后測定值低于對照組的50%以下時為被抑制，大劑量腎上腺糖皮質激素能抑制80% 90% 庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH

13、，提示庫欣病，反之提示異位ACTH綜合癥或腎上腺腫瘤。但某些分化較好的神經內分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與庫欣病類似,對此負反饋抑制較敏感。16CushingsyndromeCushing綜合癥進一步診斷血清皮質醇節(jié)律測定：方法 測定早晨8點、下午4點皮質醇分泌增多，失去晝夜節(jié)律，不能被小劑量地塞米松抑制17CushingsyndromeCushing綜合癥皮質醇分泌增多，失去晝夜節(jié)律，不能被小劑量地塞米松抑制17C影像學檢查鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)該檢查可顯示60% 庫欣病患者的垂體腺瘤;對臨床表現(xiàn)典型及各項功能試驗均支持庫欣病診斷的患者,如檢出垂體病灶( 6 mm)則可確

14、診,不需再做進一步檢查。但在正常人群中MRI 檢出垂體瘤的比例亦有10% ,判斷結果時需注意。18CushingsyndromeCushing綜合癥影像學檢查鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)18Cushingsyn腎上腺影像學檢查推薦首選雙側腎上腺CT 薄層(2 3 mm)增強掃描,有條件的醫(yī)院可行三維重建以更清晰地顯示腎上腺病變的立體形態(tài)?？砂l(fā)現(xiàn)絕大多數腎上腺腫瘤19CushingsyndromeCushing綜合癥腎上腺影像學檢查推薦首選雙側腎上腺CT 薄層(2 3 m腎上腺CT單側腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質醇,反饋抑制垂體分泌ACTH,故CT 或MRI 顯示腫瘤同側和對側腎上腺細小、甚至

15、萎縮ACTH 依賴性庫欣綜合征的雙側腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結節(jié)性增粗增大ACTH 非依賴性大結節(jié)增生( AIMAH)患者雙側腎上腺也明顯增大,有單個或多個大小不等的結節(jié);或雙側腎上腺彌漫性增大、單側腎上腺大結節(jié)等半數原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病(PPNAD)患者腎上腺大小形態(tài)正常,典型病例的CT 表現(xiàn)為串珠樣結節(jié)改變。20CushingsyndromeCushing綜合癥腎上腺CT單側腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質醇,反饋抑制雙側巖下竇插管取血( BIPSS）是確診庫欣病的金標準ACTH 依賴性庫欣綜合征患者如臨床、生化、影像學檢查結果不一致或難以鑒別庫欣病或異位ACTH 綜合征時,建議

16、行BIPSS 以鑒別ACTH 來源應在患者皮質醇水平升高提示腫瘤活躍分泌ACTH時進行檢查,避免在疾病靜止期進行技術因素的影響和靜脈回流的異?？蓪е聨煨啦』颊叱霈F(xiàn)假陰性結果。在經驗豐富的醫(yī)療中心,BIPSS 診斷庫欣病的敏感性為95% 99% ,特異性為95% 99% ,術后并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞或腦干血管損傷很少見。21CushingsyndromeCushing綜合癥雙側巖下竇插管取血( BIPSS）是確診庫欣病的金標準21Cushing病最常見，約占cushing綜合癥的70%,多見于成人，女性多于男性，是由于垂體分泌過多的ACTH所致病因垂體微腺瘤80%垂體大腺瘤10：壓迫、侵襲等

17、癥狀下丘腦功能紊亂22CushingsyndromeCushing綜合癥Cushing病最常見，約占cushing綜合癥的70%,多異位ACTH綜合癥繼發(fā)于垂體以外的惡性腫瘤小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤 等等臨床上分兩型緩慢進展型迅速進展型23CushingsyndromeCushing綜合癥異位ACTH綜合癥繼發(fā)于垂體以外的惡性腫瘤23Cushin腎上腺皮質腺瘤多見于成人，男性多于女性 15%-20%腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑約3-4cm，重40g左右，包膜完整其病緩慢，病情中等，多毛及雄激素增多少見24CushingsyndromeCushing綜合癥腎上

18、腺皮質腺瘤多見于成人，男性多于女性 15%-20%24腎上腺皮質腺癌占cushing綜合癥的5以下瘤體積大（直徑5-6cm)，腫瘤可浸潤包膜病情重，進展快，重度cushing綜合癥的表現(xiàn)(低鉀性堿中毒、女性男性化） 25CushingsyndromeCushing綜合癥腎上腺皮質腺癌占cushing綜合癥的5以下25CushiCushingsyndromeCushing綜合癥培訓課件重型cushing綜合癥多由癌腫所致，病情嚴重，進展迅速體重減輕高血壓、浮腫、低鉀性堿中毒27CushingsyndromeCushing綜合癥重型cushing綜合癥多由癌腫所致，病情嚴重，進展迅速2728Cus

19、hingsyndromeCushing綜合癥28CushingsyndromeCushing綜合癥診 斷臨床表現(xiàn)皮質醇分泌增多，失去晝夜分泌節(jié)律尿游離皮質醇增高 不能被小劑量地塞米松所抑制29CushingsyndromeCushing綜合癥診 斷臨床表現(xiàn)29CushingsyndromeCushin鑒別診斷2型糖尿?。号R床表現(xiàn)、皮質醇節(jié)律正常單純性肥胖：小劑量地米抑制試驗、皮質醇節(jié)律正常酗酒兼有肝損害者，出現(xiàn)假性cushing綜合癥 抑郁癥：臨床表現(xiàn)30CushingsyndromeCushing綜合癥鑒別診斷2型糖尿?。号R床表現(xiàn)、皮質醇節(jié)律正常30Cushincushing病的治療經蝶竇切

20、除微腺瘤，是本病的首選方法一側腎上腺全切，另一側腎上腺全部或大部分切除，術后可能并發(fā)Nelson綜合癥開顱手術治療，如不能全部切除，可在術后輔以放療阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物31CushingsyndromeCushing綜合癥cushing病的治療經蝶竇切除微腺瘤，是本病的首選方法31腎上腺腺瘤、腺癌的治療腎上腺腺瘤手術可獲根治，術后采用氫化可的松替代腺癌應盡可能早作手術，如不能，采用藥物治療 32CushingsyndromeCushing綜合癥腎上腺腺瘤、腺癌的治療腎上腺腺瘤手術可獲根治，術后采用氫化可異位ACTH綜合癥的治療治療原發(fā)性的惡性腫瘤手術、 放療、化療使用腎上腺皮質激素合成

21、阻滯藥33CushingsyndromeCushing綜合癥異位ACTH綜合癥的治療治療原發(fā)性的惡性腫瘤33Cushin腎上腺皮質激素合成阻滯藥米托坦氨魯米能美替拉酮 酮康唑34CushingsyndromeCushing綜合癥腎上腺皮質激素合成阻滯藥34CushingsyndromeC篩查試驗酌情選用以下檢查中的一種尿游離皮質醇測定夜間唾液皮質醇測定午夜小劑量地塞米松抑制試驗（DST）標準小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）治療原則垂體瘤(庫欣病)切除垂體瘤或實施垂體大部切除術。垂體放療雙側腎上腺切除術異位ACTH分泌腫瘤切除原發(fā)病灶雙側腎上腺切除術輔助治療藥物皮質激素：手術中給予糖皮質激素

22、及鹽皮質激素替代。類固醇合成抑制劑：米托坦、氨魯米特、酮康唑。糖皮質激素拮抗劑；米非司酮。化療藥物：用于晚期腎上腺癌。其他藥物：生長抑素類似物。治療原則腹腔鏡或開腹手術切除腎上腺內病灶或腎上腺；腎上腺放療治療腎上腺癌。定位診斷腎上腺CT/MRI:用藥診斷腎上腺增生、腺瘤、腎上腺皮質癌定位診斷垂體MRI：用于診斷垂體瘤（庫欣?。┤绱贵wMRI檢查結果正?；虿淮_定，應行BIPSS測定ACTH，陽性者提升垂體瘤（庫欣?。┤鏐IPSS檢查為陰性，應行其他影像學檢查查找異位ACTH分泌腫瘤。進一步輔助檢查血ACTH測定，區(qū)分ACTH依賴性或或非依賴性庫欣綜合征，必要時作大劑量地塞米松抑制試驗，CRH興奮試

23、驗等。確診試驗在上述4項篩查試驗中再選一項，2項篩查試驗結果均為異常者即可確診確診試驗確定是庫欣綜合征還是假陽性行LDDST加CRH試驗如篩查試驗和確診試驗結果均異常者即可確診確診試驗進行午夜血皮質醇測定、LDDST加CRH試驗如篩查試驗后確診試驗結果均異常者即可確診定期復查如癥狀進展，于6個月后復查篩查試驗結果異常，臨床表現(xiàn)典型結果異常，臨床表現(xiàn)不典型結果正常臨床高度可疑結果正常臨床可能性很小ACTH正?；蛏逜CTH 降低35CushingsyndromeCushing綜合癥篩查試驗治療原則輔助治療藥物治療原則定位診斷定位診斷進一步輔預 后經過有效的治療，病情好轉，癥狀減輕癌的預后取決于是

24、否早期發(fā)現(xiàn)及能否完全切除腎上腺腺瘤的預后最好Cushing病療效不一，應定期觀察36CushingsyndromeCushing綜合癥預 后經過有效的治療，病情好轉，癥狀減輕36Cushin病例一般情況：黃燕 女 27歲 漢族 籍貫：四川 職業(yè)：工人 婚姻：已婚 身高：150cm 體重：69kg 腹圍：101cm BMI:30.66kg/m2 。臨床表現(xiàn)：患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)體重增加，體重增加約25kg，最初為面部長胖，后軀干部明顯長胖，初期有口干、多飲，飲水量3000ml/日，夜尿增多，6-7次/夜，伴有面部痤瘡、皮膚多油、乏力，有怕熱、煩躁、情緒不穩(wěn)定表現(xiàn)，易“感冒”，有胸痛，無易饑多

25、食、不伴有肌肉疼痛、肌肉萎縮、尿急尿痛，2年前開始出現(xiàn)視力下降，視物模糊，無復視、飛蚊癥及視野缺損，偶有頭暈表現(xiàn)，無頭痛、惡心嘔吐，無下肢發(fā)涼、疼痛、抽筋表現(xiàn)。1年前因減肥自行服用“左旋肉堿 2粒 tid”1月，體重并未減輕，停藥后停經，6月后于當地醫(yī)院注射黃體酮1支 qd*5天，停藥3天后，有少量陰道流血，2天后停止，至地醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)空腹血糖14.01mmol/l，血壓170-200/80-100mmhg,血脂升高“TG 3.73mmol/l，CHO 7.64mmol/l，LDL-C 3.53mmol/l”脂肪肝。既往史：否認肝炎結核等傳染病史，否認胰腺炎、肝臟疾病和長期服用糖皮質激素、利尿

26、劑、免疫抑制劑等藥物。37CushingsyndromeCushing綜合癥病例一般情況：黃燕 女 27歲 漢族 籍貫：四川 職業(yè)個人史；患者曾于廣東生活數年，無吸煙飲酒嗜好，無其他不良嗜好，11歲月經初潮，2013年6月12日末次月經，有痛經史，27歲結婚，未生育，家族中無相似癥狀者，無家族遺傳病史。查體：T：36.5OC P：120次/分 R:20次/分 BP:200/120mmhg 發(fā)育正常，營養(yǎng)過度，超力體型，神智清醒，自主體位，滿月病容，面部痤瘡，水牛背，腹部及大腿、腋下皮膚大片寬大紫紋，無瘀點瘀斑、血腫紫癜，無皮疹，皮膚多油、菲薄，全身淺表淋巴結未觸及腫大。眼瞼無水腫眼球活動自如，

27、口唇毳毛增多，咽不充血，甲狀腺不大，胸廓對稱無畸形，左側胸廓有壓痛，乳房對稱，無溢乳表現(xiàn)，雙肺呼吸音清，未問及干濕羅音，心前區(qū)無隆起，心界向左擴大，心率120次/分，率齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音3-4次/分，脊柱四肢無畸形，關節(jié)無紅腫，四肢活動自如雙下肢無水腫，雙足皮膚溫暖，足背及脛后動脈對稱，雙足背多處皮損、脫屑，趾間有潰爛，生理反射存在，病理反射未引出。入科隨機指尖血糖：7.3mmol/l。38CushingsyndromeCushing綜合癥個人史；患者曾于廣東生活數年，無吸煙飲酒嗜好，無其他不良嗜好入科診斷：1、庫欣綜合征？

28、2、繼發(fā)性高血壓 3、類固醇性糖尿病 4、高脂血癥輔助檢查：血常規(guī)：紅細胞4.53*1012/L,HGB;153G/L,尿常規(guī);潛血1+，紅細胞16.46/ul,白細胞68.31/ul,細菌144.86/ul，大便常規(guī)正常，血生化：ALT102U/L,GGT119u/l,AST59U/L,UA595umo/l,GLU6.52mmol/l,CHO6.75mmol/l,LDL-C4.18mmol/l,K4.86mmol/l,NA147.1mmol/l,CA2.5mmol/l,CL90.1mmol/l,尿鈣/尿肌酐109.26mg/g，糖尿病分型抗體均為陰性，HBA1C6.5%,感染標志物無異常。性

29、激素：FSH 8.59miu/ml LH 4.38miu/ml PROL 196.8miu/l，E2 67.9ng/ml,PROG 1.9ng/ml,TEST 0.58ng/ml。甲功：T3 67.8ng/dl，F(xiàn)T3 2.07pg/ml，TSH 1.44miu/l。第一次皮質醇節(jié)律及小劑量地塞米松抑制試驗：第一日8點17.73ug/dl，16點30.52ug/dl，24點13.54ug/dl，第二日8點6.87ug/dl。ACTH:48.50pg/ml,第二次皮質醇節(jié)律及小劑量地塞米松抑制試驗：第一日8點23.95ug/dl，16點16.16ug/dl，24點15.14ug/dl，第二日8點8.25ug/dl。ACTH:68.6-43.6042.8-20.5pg/ml。 39CushingsyndromeCushing綜合癥入科診斷：1、庫欣綜合征？ 2、繼發(fā)性高血壓 3、類固醇性糖心電圖：心率114次/分，竇性心律 ，左心室高電壓 腹部B超：泌尿系未見結石影，子