血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展精品文檔血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展韓志武姚國(guó)乾作者單位：430010武漢，解放軍第 161醫(yī)院 全軍血液凈化中心血漿吸附plasma adsorption 是指將患者血液引出體外，經(jīng)血漿別離器分出血漿，對(duì) 血漿進(jìn)行吸附處理主要是去除致病物質(zhì)后再回流至體內(nèi)，到達(dá)治療疾病目的的技術(shù)。一、血漿吸附相關(guān)概念吸附是血液凈化去除溶質(zhì)的重要原理之一，血漿吸附是通過(guò)特殊的吸附材料將血漿成分或致病物質(zhì)選擇性的去除。根據(jù)所采用的吸附材料和原理大致可分為生物學(xué)吸附抗原抗體結(jié)合型、補(bǔ)體結(jié)合型、Fc結(jié)合型)和物理化學(xué)親和吸附靜電結(jié)合型、疏水結(jié)合型)，前者屬免疫吸附范疇，多為特異性吸附，吸附材料

2、主要有蛋白A、抗LDL抗體、DNA、乙酰膽堿受體、ABO血型抗原等，后者多為非特異性吸附，吸附材料主要有苯丙氨酸、色氨酸、硫酸葡聚糖、苯乙烯二乙烯苯等1。血漿吸附與血液灌流相比，不與血細(xì)胞接觸，對(duì)血液系統(tǒng)影響小。與血漿置換相比，可特異性或相對(duì)特異性吸附，無(wú)白蛋白等血漿成分喪失，無(wú)需補(bǔ)充置換液，減少輸血感染風(fēng)險(xiǎn)。缺點(diǎn)是需用特異性吸附器，局部技術(shù)操作較復(fù)雜。二、血漿吸附的臨床適應(yīng)癥近年來(lái)隨著疾病病理生理學(xué)知識(shí)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了更多的循環(huán)中病理因子，確定了血漿凈化在諸多病理狀態(tài)中治療的重要地位。其主要治療指征：血漿中存在特定致病物質(zhì)或血漿成分異常，尤其對(duì)于病因明確，致病因子屬免疫球蛋白組分的疾病療效最好。

3、三、各種血漿吸附技術(shù)的臨床應(yīng)用1、免疫吸附(Immunoadsorption,IA)主要利用抗原一抗體免疫反響除去血漿中的致病因子吸附原理與免疫有關(guān)或者利用吸附材料除去血漿中與免疫有關(guān)的致病因子吸附對(duì)象與免疫有關(guān)。A蛋白吸附A蛋白是一種葡萄球菌細(xì)胞壁抗原，全稱葡萄球菌 A蛋白staphylococcal protein A ,SPA 其氨基末端有4個(gè)高度類(lèi)同的Fc結(jié)合區(qū)，可與IgG分子Fc段結(jié)合。產(chǎn)品有 Immunosorba?吸附柱和Prosorba?吸附柱，可動(dòng)態(tài)吸附-洗脫再生，重復(fù)使用。國(guó)內(nèi)有將重組蛋白A作為配基制備免疫吸附劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)免疫球蛋白吸附選擇性較好，且吸附量大，具有很好的臨

4、 TOC o 1-5 h z 床應(yīng)用前景2 o臨床用于：腎移植：對(duì)高敏免疫狀態(tài)患者，迅速去除抗HLA抗體，降低群體反響性抗體，減少急性排斥反響，提高腎存活率 3 o腎臟疾?。嚎扇コ衷罟?jié)段性腎小球硬化、 原發(fā)性腎病綜合征的“蛋白尿因子，使尿蛋白減少，白蛋白上升4。對(duì)ANCA 相關(guān)性血管炎伴活動(dòng)性腎血管炎，可去除自身抗體和免疫復(fù)合物，使臨床病癥、腎功能和組織學(xué)得以改善。對(duì)于溶血性尿毒癥綜合征6、脂蛋白腎病7也具有一定效果。血液?。喝コ忍煨匝巡、血友病B及獲得性血友病凝血因子皿或IX抑制物(抗體)，控制急性出血或作術(shù)前準(zhǔn)備8。對(duì)脾切除和其他藥物治療抵抗的特發(fā)性血小板減少性紫瘢，免疫吸附治療也

5、有良好反響。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喝コ匕Y肌無(wú)力(myasthia gravis, MG)抗乙酰膽堿受體抗體(AchRAb),迅速改善病癥10。去除抗周?chē)窠?jīng)組織的自身抗體，使格林-巴利綜合征 (Guillain-Barrssyndrome, GBS)患者迅速恢復(fù)11。系統(tǒng)性疾?。嚎捎行コ到y(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus, SLE)多種自身抗體，抑制炎癥反響，使病情快速緩解12。對(duì)于常規(guī)治療效果不佳或無(wú)效的重癥、對(duì)激素抵抗或使用環(huán)磷酰胺有禁忌癥的SLE患者，采用免疫吸附治療，也可取得滿意效果13。治療重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥，特別是激素?zé)o效，或不能

6、迅速奏效的患者14。其它：去除 1型糖尿病相關(guān)的自身抗體，如抗胰島細(xì)胞抗體、血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展精品文檔抗胰島素抗體等 15 o去除擴(kuò)張性心肌病多種心肌自身抗體如抗B1-腎上腺素受體抗體等，使擴(kuò)張的心臟得以恢復(fù)16。吸附去除腫瘤封閉因子，活化免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫功能17。多克隆抗人IgG抗體吸附采用羊多克隆抗人IgG抗體制成吸附劑，商品名為Ig-Therasorb ,應(yīng)用范圍與 A蛋白吸附相近。Matic 18對(duì)602次IA進(jìn)行總結(jié)和比照，結(jié)果顯示Ig-Therasorb與A蛋白吸附去除IgG分別是60%、80% ,兩者無(wú)顯著差異；去除 IgM和IgA ,那么分別為50%和20%40%。D

7、NA吸附固定DNA作為吸附材料，與抗 DNA抗體特異性結(jié)合，用于除去 SLE患者的抗 DNA 抗體。Kong等19采用DNA吸附治療 SLE 30例，患者病情緩解，循環(huán)免疫復(fù)合物和致病性 免疫球蛋白下降，平均SLE活動(dòng)指數(shù)由治療前的10.2下降為，激素用量明顯減少。乙酰膽堿受體(AchR)吸附Tzartos等20開(kāi)發(fā)出Sepharose-ECD 吸附柱，用于去除MG血漿中的anti-AchR抗體，效果較好。Pt長(zhǎng)21對(duì)一組 MG患者應(yīng)用羊多克隆抗體Ig-A DSOPAK吸附柱進(jìn)行428個(gè)月的治療，結(jié)果提示長(zhǎng)期的IA治療可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制補(bǔ)體反響。Nakaji等22報(bào)道用纖維素串珠聯(lián)結(jié)合成

8、縮氨酸為配體構(gòu)成的Medisorba MG-50吸附柱對(duì)17例MG患者進(jìn)行了 77次IA治療，AChRAb 下降68.7% ,臨床病癥改善。ABO血型抗原吸附以ABO血型抗原作為吸附材料，適用于血型不配合的腎移植、骨髓移植等器官移植， 在移植前耗竭抗A抗體或抗B抗體23。苯丙氨酸吸附苯丙氨酸是疏水性氨基酸，側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過(guò)疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié) 合，其中對(duì) RF及抗DNA抗體具有較高的選擇性，產(chǎn)品有Immusorba-PH350 ,臨床適用于SLE、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、GBS等的治療24。色氨酸吸附色氨酸對(duì)抗乙酰膽堿受體抗體具有較高的選擇性，產(chǎn)品有Immusorba-TR

9、350 ,臨床用于MG、慢性炎性脫髓鞘性根神經(jīng)炎、GBS的治療，特別是對(duì)抗AchR抗體的除去具有較高的去除率。Grob等用IM-TR治療了 14例MG患者，平均每例治療4次，43%的患者療效極好,43%的患者療效好25 o2、膽紅素吸附膽紅素吸附材料包括非極性吸附樹(shù)脂，陰離子交換樹(shù)脂和極性吸附樹(shù)脂等，常用的BRS-350和BL-300吸附材料均為苯乙烯-二乙烯苯陰離子交換樹(shù)脂，具有吸附量大和吸附速度快等特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品有健帆的BS-330 o Senf R 26報(bào)道應(yīng)用BRS-350單次治療膽紅素水平從(31 12)mg/dl下降到(23.7 9)mg/dl。向慧玲等27研制的HB-H-6吸

10、附樹(shù)脂，由吸附間接膽 紅素的大孔陰離子交換樹(shù)脂和吸附直接膽紅素陽(yáng)離子交換樹(shù)脂組合而成，單次吸附對(duì)TBiL、DBiL 及 舊iL 的去除率分別為 23.68% 9.14%、21.54% 9.90%及 27.09% 16.84%,可 用于TBiL濃度200 m mol/L以上的重度黃疸患者。還有更多的膽紅素吸附材料被研制出來(lái)。3、LDL吸附將抗LDL抗體固定于瓊脂糖CIAB ,可特異性吸附LDL ,應(yīng)用較多的是 LDL-Lipopak及LDL-Therasorb 。此外也可用硫酸葡聚糖作為吸附材料Liposorber吸附柱，吸附機(jī)制是硫酸葡聚糖上的陰電荷作用。Bambauer 28采用三種LDL吸

11、附柱對(duì) 30例家族性高膽固醇血癥患者進(jìn)行治療，三種方法去除總膽固醇、LDL、甘油三酯的效果都明顯可靠，但對(duì)脂蛋白(a)的去除，以 LDL-Lipopak 為優(yōu)。 4、中大分子尿毒癥毒素吸附用抗人B 2-MG抗體的單鏈片段制成吸附劑，用于去除透析患者體內(nèi)的 B2-MG ,防治透血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展精品文檔析相關(guān)的淀粉樣變(Dialysis-related amyloidosis, DRA)和腕管綜合征等29。5、內(nèi)毒素吸附應(yīng)用較多的為多粘菌素B(PMX-B)纖維柱(PMX-F) o Cruz30的RCT研究說(shuō)明，傳統(tǒng)治療加PMX治療的方法對(duì)于由G-菌的腹腔感染所致的感染性休克可明顯改善患者

12、的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和器官功能，明顯降低 28d的病死率。Shimizu等31觀察到結(jié)直腸穿孔引發(fā)的感染性休克的患者在PMX吸附治療 2h后內(nèi)毒素水平開(kāi)始明顯下降，治療 24h后繼續(xù)下降。還有采用大孔聚甲基丙烯酸酯微球做載體固化人血清白蛋白的MATISSE吸附柱，對(duì)脂多糖、類(lèi)脂質(zhì)A有較高親和力32。此外也有用TNF-民單克隆抗體、組氨酸及多種氨基酸等作為配體， 進(jìn)行內(nèi)毒素吸附的研究。6、細(xì)胞因子吸附33目前已有對(duì)細(xì)胞因子選擇性的吸附劑與裝置CF-X，用于吸附TNF- a、IL-6和IL-10 ,治療全身炎癥反響綜合征(SIRS)和敗血癥。Tetta 等34評(píng)估了不同樹(shù)脂對(duì)炎癥因子的吸附作用，Amb

13、erchromeR CG300md 樹(shù)脂能去除更大量的TNF- % 而 AmberliteR XAD1600 樹(shù)脂對(duì)IL-6的吸附最強(qiáng)。7、粒細(xì)胞吸附Hadika等35將體外白細(xì)胞吸附器 (cellsorba)應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，不僅能夠有效改善關(guān)節(jié)炎性病癥，還能改善血管炎相關(guān)的病癥，且患者血清和滑膜液體中TNF-a , IL-15 ,RANTES明顯下降，IL-10水平明顯升高？周瑩等36采用選擇性粒細(xì)胞吸附裝置治療AKI ,可抑制過(guò)度活化的白細(xì)胞,有助于免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn) ATN恢復(fù)弁降低死亡率 ？8、聯(lián)合吸附與聯(lián)合治療基于臨床治療的需要，血漿吸附與各種血液凈化技術(shù)進(jìn)行有機(jī)的組合，形成所謂

14、“組合式血液凈化療法。1998年Tetta提出連續(xù)性血漿別離吸附CPFA，Ronco等37觀察到 CPFA方法治療膿毒血癥能更明顯增加患者平均動(dòng)脈壓，更顯著地減少去甲腎上腺素用量，改善血流動(dòng)力學(xué)的作用明顯優(yōu)于 CVVHDF o其他還有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)、局部血漿別離吸附系統(tǒng)(FPSA)、持續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)(CAPS)、微粒解毒系統(tǒng)(MDS)等。四、評(píng)價(jià)和展望血漿吸附在臨床多學(xué)科領(lǐng)域疾病的治療中均顯示出其用武之地，除文中述及，尚有多種免疫吸附劑應(yīng)用于臨床治療，如類(lèi)風(fēng)濕因子吸附、肝炎病毒標(biāo)志物吸附、過(guò)剩放射性核素與單克隆抗體的螯合物吸附、致病免疫活化細(xì)胞吸附等。血漿吸附技術(shù)趨勢(shì)表達(dá)了從

15、經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)向分子設(shè)計(jì)開(kāi)展，吸附特點(diǎn)從非選擇性、局部選擇性向特異性開(kāi)展，材料來(lái)源從天然向天然與聚合物綜合性材料開(kāi)展，吸附對(duì)象從小分子向中、大分子開(kāi)展。怎樣提高吸附材料的選擇性和特異性，開(kāi)展和制備新型吸附柱，提高效果，降低本錢(qián)費(fèi)用是今后的研究方向。此外，血漿吸附與藥物及其他防治措施的配合和互補(bǔ)應(yīng)用，在多種重癥疾病的治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用，值得進(jìn)一步深入探討。參考文獻(xiàn)王質(zhì)剛.血液(漿)吸附療法M.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社,2021:1-2.杜云英，張旭鋒，陳校園，等.重組蛋白A免疫吸附劑的制備及吸附性能研究.北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2021,38(3):92-96.Jin Q, Liu H

16、, Song LY, Huang J, et al.Protein A immunoadsorption therapy in the highlysensitized kidney transplant candidates.Chin Med J (Engl). 2021,124(5):780-782.Esnault VL, Besnier D, Testa A, et al. Effect of protein A immunoadsorption in nephroticsyndrome of various etiologies. J Am Soc Nephrol,1999, 10(9

17、): 2021-2021.Mei Jiehui , Hu Weixin , Ji Daxi , et al.Effects of protein A immunoadsorption therapy in血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展精品文檔patients with ANCA-associated vasculitis and renal involvement.J Nephrol Dialy Transplant, 2007,16(4):316-321.Mistry B, Kimmel PL, Hetzel PC, et al.The role of circulating immune co

18、mplexes and biocompatibility of staphylococcal protein A immunoadsorption in mitomycin C-induced hemolytic uremic syndrome.Am J Kidney Dis, 2004, 44(4):e50-58.Zhang Xin, Liu Zhihong, Li Shijun, et al.Successful treatment of patients with lipoprotein glomerulopathy by protein A immunoadsorption: a pi

19、lot study.Nephrol Dial Transplant, 2021,24(3):864-869.Brzoska M, Krause M, Geiger H, et al. Immunoadsorption with single-use columns for the management of bleeding in acquired hemophilia A: a series of nine cases. J Clin Apher, 2007,22(4):233-240.Bilgir O, Bilgir F, Calan M, et al. Immunoadsorption

20、method using immunoglobulin Adsopak in adult cases with ITP resistant to splenectomy and other medical therapies. Transfus Apher Sci, 2021, 39(2):109-113.Berta E, Confalonieri P, Simoncini O, et al. Removal of antiacetylcholine recepter antibodies by protein A immunoadsorption in myasthia gravis. In

21、t J Artific Org.1994, 17(11):603-608.Ruiz J C, Berciano J, Polo J M, et al. Treatment of Guillain-Barrsyndrome with protein aAimmunoadsorption: Report of two cases. Ann Neurol, 1992, 31(5): 574-575.Biesenbach P, Schmaldienst S, Smolen JS, et al. Immunoadsorption in SLE: three different high affinity

22、 columns are adequately effective in removing autoantibodies and controlling disease activity.Atheroscler Suppl, 2021,10(5):114-121.姚國(guó)乾,韓志武，肖瓊，等.應(yīng)用免疫吸附治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察.腎臟病與透析腎移植雜志，2021,17(6):507-511.Hughes LB, Moreland LW.New therapeutic approaches to the management of rheumatoid arthritis.Bio Drugs

23、 2001,15(6):379-393.Seidel DK, Geiss HC, Donner MG, Course of islet autoantibody titers during Ig- immunoadsorption in a patient with newly diagnosed type 1 diabetes. J Autoimmun. 1998, 11(3):273-277.Burgstaler EA, Cooper LT, Winters JL.Treatment of chronic dilated cardiomyopathy with immunoadsorpti

24、on using the staphylococcal A-agarose column: a comparison of immunoglobulin reduction using two different techniques.J Clin Apher. 2007,22(4):224-232.Nand S. Therapeutic apheresis in malignancy. Ther Apher.1997, 1(1):29-32.Matic G, Hofmann D, Winkler R, et al.Removal of immunoglobulins by a protein

25、 A versus an antihuman immunoglobulin G-based system: evaluation of 602 sessions of extracorporeal immunoadsorption.Artif Organs. 2000,24(2):103-107.Kong D, Schuett W, Dai J, et al. Development of cellulose-DNA immunoadsorbent.Artif Organs, 2002, 26(2): 200-208.Tzartos S J, Bitzopoulou K, Gavra I,et

26、 al. Antigen-specific Apheresis of Pathogenic Autoantibodies from Myasthenia Gravis Sera .Ann N Y Acad Sci, 2021,1132(1):291-299.Pt k J. Changes of plasma proteins after immunoadsorption using Ig-Adsopak columns in patients with myasthenia gravis. Transfus Apher Sci, 2004,30(2):125-129.Nakaji S, Hay

27、ashi N. Adsorption column for myasthenia gravis treatment: Medisorba MG-50 Ther Apher Dial, 2003,7(1):78-84.Wahrmann M, Schiemann M, Marinova L,et al. Anti-A/B antibody depletion by血漿吸附技術(shù)臨床應(yīng)用的進(jìn)展精品文檔semiselective versus ABO blood group-specific immunoadsorption.Nephrol Dial Transplant. 2021,27(5):212

28、2-2129.Avenhaus B, Avenhaus W, Schneider M, et al. Development of an in vitro miniature model to simulate immunoadsorption in patients with systemic lupus erythematosus.J Clin Apher 2002,17(4) :183-189.Hirata N,Kuriyama T,Yamawaki N.Immusorba TR and PH. Ther Apher Dial,2003,7(1):85-90.Senf R,Klingel

29、 R,Kurz S,et al. Bilirubin-adsorption in 23 critically ill patients with liver failure. Int J Artif Organs,2004,27(8):717-722.向慧玲，韓濤，杜智，等.HB-H-6樹(shù)脂吸附膽紅素血漿灌流治療慢性肝病重度黃疸適用范 圍.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床,2021,15(5):456-460.Bambauer R, Schiel R, Latza R, et al. LDL apheresis as long-term treatment in severe hyperlipidemia

30、using differing methods. ASAIO J,1999, 45(5): 408-412.Wittrup KD, Langer RS, Ameer GA, et al. Single-chain antibody fragment-based adsorbent for the extracorporeal removal of beta2-microglobulin.Kidney Int, 2004,65(1):310-322.Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, et al. Early use of polymyxin B hemoper

31、fusion in abdominalseptic shock: The euphas randomized controlled trial. JAMA, 2021,301(23): 2445-2452.Shimizu T, Hanasawa K, Sato K, et al. Direct hemoperfusion with polymyxin-B-immobilized fiber columns improves septic hypotension and reduces inflammatory mediators in septic patients with colorectal perforation. Langenbecks Arch Surg, 2021,394(2):303-311.Staubach KH, Bo