腦瘤放射治療【放射治療科】-課件

1、 腦瘤的治療 腦瘤的治療內(nèi)容提要腦原發(fā)腫瘤 （膠質(zhì)瘤） 高分級(jí)腦瘤 低分級(jí)腦瘤腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)容提要腦原發(fā)腫瘤腦膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占50%左右 2000年修訂的WHO分類標(biāo)準(zhǔn) 星形細(xì)胞瘤 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 混合性少突星形細(xì)胞瘤 低分級(jí)和高分級(jí)的組織病理學(xué)特點(diǎn) 細(xì)胞核異型性 核分裂相 微血管增生 壞死腦膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占50%左右Fibrillary astrocytoma is characterized by increased cellularitywith a monomorphic population of cells infiltrating th

2、e neuropilFibrillary astrocytoma is char Anaplastic astrocytoma is characterized by nuclear atypia and mitoses Anaplastic Glioblastoma multiforme is characterized by necrosis with cells arranged around the edge of the necrotic tissue Glioblasto The irregular enhancing margin with central necrosis ch

3、aracterized by GBM. The irregular enhancing marg高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤 高度惡性 占有所腫瘤的 2 %. 高發(fā)年齡: 5070歲 治療原則 : S + RT CT. MST： 912 months.多形膠母（GBM ）基本概況 高度惡性 多形膠母（GBM ）基本概況 切除范圍受解剖位置限制，單純手術(shù): MST 36 months ， 完整切除生存較好Simpson IJROBP 1993 手 術(shù) 切除范圍受解剖位置限制，單純手術(shù): MST 36 m 標(biāo)準(zhǔn)治療： 60 Gy/2 Gy/fx 范圍：GTV + 23 cm margin. 技術(shù)

4、3 D conformal, 多野 6 randomized trials (RT vs no RT) : improved survival RR : 0.81. MST 36 912 months. 導(dǎo)致放射抗拒的原因： Hypoxia, Proliferation, Intrinsic RR, Genetic instabilityWalker NEJM 1980放射治療 標(biāo)準(zhǔn)治療： 60 Gy/2 Gy/fx 范圍：GTV常規(guī)放射治療的作用 術(shù)后放射治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案 RT: 60 Gy/2 Gy/fx ， GTV + 23 cm. Results: 6 RCT (PORT vs no

5、 RT) : MST 36 m 912m. RR : 0.81. 失敗模式 局部復(fù)發(fā)， 90%以上失敗部位距原發(fā)病灶邊緣外2cm范圍以內(nèi)常規(guī)放射治療的作用 劑量效應(yīng)關(guān)系Walker 等 Total dose 50Gy 60Gy MST 28w 42w英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC) 隨機(jī)試驗(yàn) 60Gy/30次 VS 45Gy/20次 1yr Sur 39%VS 29%，(p=0.04) MST 提高3個(gè)月(p=0.007) 劑量效應(yīng)關(guān)系Walker 等 劑量效應(yīng)關(guān)系RTOG 7401/ECOG 1374 WBRT 60Gy WBRT 60Gy+局部小野10Gy WBRT 60Gy+ 單藥化療 WB

6、RT 60Gy+ 聯(lián)合化療結(jié)果 OS NS 60Gy VS 70Gy MST 9.3m VS 8.2m 劑量效應(yīng)關(guān)系RTOG 7401/ECOG 1374 Souhami et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2004，60： 853860 SRS followed by EBRT (60 Gy) plus BCNU (80 mg/m2 d13 every 8 weeks for six cycles ) VS EBRT with BCNU alone. 劑量效應(yīng)關(guān)系立體定向放射外科 RTOG 93-05 Souhami et al Int.

7、 J.只有術(shù)后殘留病灶包括在立體定向放射治療的靶區(qū)范圍內(nèi)。立體定向放射治療劑量與殘存腫瘤大小相關(guān) 最大直徑 7.0自發(fā)水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺MTICAIC甲基化重鹽離子 + N NCH3替莫唑胺（TMZ）第二代烷化劑生理 pH 條件下，TMZ自TMZ治療的依據(jù)口服給藥，方便易用100%的生物利用度迅速完全吸收 T-max: 1.1 to 2.5小時(shí)確證的良好的毒性表現(xiàn)重復(fù)給藥無(wú)蓄積不受酶誘導(dǎo)性抗驚厥藥(EIACDs)影響 能夠通過(guò)血腦屏障平均CSF: 穩(wěn)定是占血漿濃度的40%; AUC 20%*消除MGMT耐藥與放療的協(xié)同效應(yīng)(限于臨床前的支持?jǐn)?shù)據(jù))體外、

8、體內(nèi)及臨床抗膠質(zhì)瘤活性TMZ適用于腫瘤的治療*Ostermann S, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.TMZ治療的依據(jù)口服給藥，方便易用TMZ適用于腫瘤的治療*O替莫唑胺100%口服生物利用度Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287.12108642004812162024時(shí)間（小時(shí)）靜脈輸注（1小時(shí)）口服膠囊替莫唑胺血漿濃度（g/mL）200 mg/m2/天，口服給藥(n = 5)替莫唑胺100%口服生物利用度Newlands ES, 替莫唑胺重復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積作用200 mg/m2/天，口服給

9、藥 (n = 6)替莫唑胺血漿濃度（g/mL）時(shí)間（小時(shí)）1210864200146810122357911第1天第5天Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287.替莫唑胺重復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積作用200 mg/m2/天，口服給藥替莫唑胺迅速進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng); 重復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積作用Agarwala SS, et al. Ann Oncol. 1998;9(suppl 4):659. Abstract 138.腦脊液, 第1天腦脊液, 第5天血漿, 第1天血漿, 第5天01234560123456時(shí)間（小時(shí)）替莫唑胺（g/mL）150 mg/m2/天替莫唑胺迅

10、速進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng); 重復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積作用Agar替莫唑胺通過(guò)DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用 總體 位置/堿基加合物, %細(xì)胞毒性O(shè)6-鳥(niǎo)嘌呤 5高N7-鳥(niǎo)嘌呤*70低N3-腺嘌呤* 9低其他位置16低*堿基切除修復(fù)途徑有效修復(fù)N7和N3位置的甲基化，從而降低細(xì)胞毒作用。 Denny BJ, et al. Biochemistry. 1994;33:9045.替莫唑胺通過(guò)DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用 總體 *堿基切NNNNNH2OdRO6-甲基鳥(niǎo)嘌呤CH3O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 (MGMT)MGMTDNA 修復(fù)酶移除O6甲基鳥(niǎo)嘌呤上的甲基可誘導(dǎo)RT基因毒性藥物糖皮質(zhì)激素與烷化劑治療的耐藥

11、性有關(guān)MGMTNH2NHCH2CHCOCOOHHS鳥(niǎo)嘌呤NNNNH2 O dRNH不可逆性失活降解NH2NHCHCHCOCOOHS2CH3NNNNNH2OdRO6-甲基鳥(niǎo)嘌呤CH3O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-作用機(jī)制T/CG* 甲基化重氮離子來(lái)自TMZ的甲基(+ N NCH3)*T/CO6MGMSH2AGATMLH1MSH2PMS2DNA 修復(fù)酶 未發(fā)現(xiàn)O6MG 的互補(bǔ)堿基對(duì)O6MGDNA鏈斷裂細(xì)胞毒作用作用機(jī)制T/CG* 甲基化重氮離子來(lái)自TMZ的甲基(+ N 替莫唑胺耐藥機(jī)制O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)DNA 錯(cuò)配修復(fù)蛋白突變干擾對(duì) O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤的識(shí)別導(dǎo)致細(xì)胞對(duì) O6-鳥(niǎo)嘌呤

12、甲基化耐受 核苷剪切修復(fù)途徑 DNA 中常見(jiàn)的 N7-甲基鳥(niǎo)嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻斷 DNA 合成前被去除核苷剪切修復(fù)途徑缺陷增加細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性替莫唑胺耐藥機(jī)制O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMGMT基因不表達(dá)基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致MGMT基因“靜默”啟動(dòng)子區(qū)表達(dá)正常腫瘤甲基化關(guān)閉MGMT基因不表達(dá)基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致MGMT基因“靜默”啟 05101520253035400102030405060708090100ON危險(xiǎn)患者數(shù) :1051141057732126416592856956391972無(wú)甲基化甲基化月總體生存率無(wú)甲基化N = 114 (55%)甲

13、基化, N= 92 (45%) MGMT啟動(dòng)子甲基化是該項(xiàng)試驗(yàn)中GBM患者的良好預(yù)后因素總體N=206MGMT無(wú)甲基化甲基化中位OS, 月:12.218.22年生存率:7.8% 34.1%HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61Logrank 檢驗(yàn): p 0.0001 死亡危險(xiǎn)降低55% 05101520253035400102030405060MGMT的預(yù)測(cè)價(jià)值 2年生存率無(wú)甲基化, RT 2 %無(wú)甲基化, RT/TMZ13.8 %甲基化, RT 22.7 %甲基化, RT/TMZ46.0 %Note: Over 50% of patients on RT only arm rec

14、eived TMZ at recurrence總體生存率MGMT的預(yù)測(cè)價(jià)值 替莫唑胺單藥治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤 替莫唑胺單藥治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤替莫唑胺治療間變性星形細(xì)胞瘤(AA)研究方案組織學(xué)證實(shí)的AA放療亞硝基脲類化療失敗KPS 70未進(jìn)行過(guò)立體定向或間質(zhì)放療以往未接受化療者 200 mg/m2 qd 5 d以往化療者 150 mg/m2 qd 5 d6個(gè)月的PFSAA = 間變性星形細(xì)胞瘤; KPS = Karnofsky體征狀態(tài); PFS = 無(wú)進(jìn)展生存率. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治療間變性星形細(xì)胞瘤(A

15、A)研究方案組織學(xué)證實(shí)的A替莫唑胺治療首次復(fù)發(fā)的AA腫瘤組織學(xué)腫瘤類型 患者, n (%)AA或AOA 111 (69)間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 6 (4)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 6 (4)混合性星型膠質(zhì)瘤/其他膠質(zhì)瘤 1 (8)無(wú)組織學(xué)數(shù)據(jù) 7 (4)GBM 19 (12) AA =間變性星形細(xì)胞瘤; AOA = 間變性少膠突星形細(xì)胞瘤; GBM = 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治療首次復(fù)發(fā)的AA腫瘤組織學(xué)腫瘤類型 TMZ治療首次復(fù)發(fā)的AA緩解率中位 TMZ使用周期: 5. Yung WKA, et al.

16、 J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.患者, %完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定總體緩解ITT (N = 162)AA (n = 97)8%6%27%28%27%32%62%66%TMZ治療首次復(fù)發(fā)的AA緩解率中位 TMZ使用周期: 5.TMZ治療首次復(fù)發(fā)AA生存率*意向治療人群，包括AA和AOA.Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.0.00.20.40.60.81.003691215182124生存率時(shí)間（月）總體生存率無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS)6個(gè)月的PFS = 46%中位值 = 13.6個(gè)月TMZ治療首次復(fù)發(fā)

17、AA生存率*意向治療人群，包括AA和A替莫唑胺治療首次復(fù)發(fā)AA小結(jié)TMZ在這類患者中的臨床療效得到證實(shí)對(duì)TMZ治療有反應(yīng)的患者獲得持久的無(wú)進(jìn)展生存期并且生存時(shí)間延長(zhǎng)TMZ具有良好的安全性，骨髓抑制發(fā)生率很低并且無(wú)蓄積性總體緩解和PFS維持與健康相關(guān)生活質(zhì)量獲益相關(guān)Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治療首次復(fù)發(fā)AA小結(jié)TMZ在這類患者中的臨床療效得TMZ治療復(fù)發(fā)GBM研究方案研究方案 (N = 225)組織學(xué)證實(shí)GBM放療 亞硝基脲化療失敗KPS 70無(wú)立體定向或間質(zhì)放療KPS = Karnofsky體能狀態(tài); PFS =

18、無(wú)進(jìn)展生存期.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.替莫唑胺(n = 112)200 mg/m2 qd 5 dor150 mg/m2 qd 5 d6個(gè)月的PFS甲基芐肼(n = 113)150 mg/m2 qd 28 dor125 mg/m2 qd 28 d隨機(jī)化TMZ治療復(fù)發(fā)GBM研究方案研究方案 (N = 225)組 TMZ治療復(fù)發(fā)GBM無(wú)進(jìn)展生存率*P = .008危險(xiǎn)比 = 1.47P = .00063 TMZ PCBPFS 6 mo % 218*中位PFS, 周 12.48.32 (月) (2.89) (1.88)PCB = 甲基

19、芐肼.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.無(wú)進(jìn)展生存率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB時(shí)間（月）024681012 TMZ治療復(fù)發(fā)GBM無(wú)進(jìn)展生存率*P = .008 TMZ治療復(fù)發(fā)GBMOSPCB = 甲基芐肼. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.*P = .019P = .330TMZPCBOS 6mo(%)6044*中位生存期(月)7.345.660.00.20.40.60.81.00369121518TMZPCB生存率時(shí)間（月）TMZ治療復(fù)發(fā)GBMOSPCB

20、 = 甲基芐肼. *P = TMZ治療復(fù)發(fā)GBM總體緩解率(ITT)*部分緩解 + 疾病穩(wěn)定.ITT = 意向治療; PCB = 甲基芐肼.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.01020304050部分緩解率疾病穩(wěn)定總體緩解率*TMZ (n = 112)PCB (n = 113)緩解率, %P = .0495.4%5.3%40.2%27.4%TMZ治療復(fù)發(fā)GBM總體緩解率(ITT)*部分緩解 + TMZ治療首次復(fù)發(fā)的GBM 神經(jīng)學(xué)終點(diǎn)時(shí)間（月）036912穩(wěn)定的神經(jīng)學(xué)狀態(tài)的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至神經(jīng)學(xué)狀態(tài)惡

21、化的時(shí)間時(shí)間（月）036912PFS的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至臨床惡化的時(shí)間 (KPS 60)Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.TMZ治療首次復(fù)發(fā)的GBM 神經(jīng)學(xué)終點(diǎn)時(shí)間（月）0369TMZ治療組的6個(gè)月的PFS明顯高于PCB組(21% vs 8%，P = .0081)TMZ治療組的總體生存率高于PCB組 (60% vs 44%，P =.019)1TMZ的總體安全性優(yōu)于PCB采用TMZ治療的GBM患者2 HRQOL所有方面均優(yōu)于甲基芐肼治療組獲得明顯更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展生存期，這與HRQOL的維持相關(guān)神經(jīng)學(xué)和臨

22、床惡化的時(shí)間明顯延長(zhǎng)1. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.2. Osoba D, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1481-1491.TMZ治療復(fù)發(fā)GBM結(jié)論TMZ治療組的6個(gè)月的PFS明顯高于PCB組(21% vs 復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的TMZ聯(lián)合治療 復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的TMZ聯(lián)合治療TMZ聯(lián)合治療的依據(jù)多種化療藥物聯(lián)合治療廣泛應(yīng)用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合以獲得疊加或協(xié)同效應(yīng)TMZ臨床前數(shù)據(jù)支持聯(lián)合應(yīng)用與順鉑、卡莫司汀(BCNU)、依立替康(CPT-11)和放療具有協(xié)同作用TMZ的藥代動(dòng)力學(xué)/毒性方面的特性有利于

23、聯(lián)合治療的策略無(wú)重疊的毒性、無(wú)蓄積性骨髓抑制、低嚴(yán)重不良事件發(fā)生率及口服的方便性TMZ聯(lián)合治療的依據(jù)多種化療藥物聯(lián)合治療廣泛應(yīng)用TMZ + BCNU治療復(fù)發(fā)性*Prados MD, et al. Neuro-Oncology. 2000;171.*來(lái)自NABCT研究; 3或4級(jí)毒性，主要為骨髓抑制 Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771. 6個(gè)月的PFS 中位 PFS OS 中位OS CR/PR (n = 41) 21% 11 68% 34 周 11% 單用TMZ (n = 112) 21% 6% 12.4 60% 31.8 周 5.4

24、% TMZ +BCNU 加用BCNU無(wú)明顯的獲益12個(gè)月的PFSTMZ + BCNU治療復(fù)發(fā)性*Prados MD, et 細(xì)胞穩(wěn)定-細(xì)胞毒性聯(lián)合治療方案一系列序貫II期臨床試驗(yàn)中采用了相同的入選標(biāo)準(zhǔn)相同的終點(diǎn)(6個(gè)月的PFS)相同的替莫唑胺劑量由NABTC開(kāi)展或作為MDACC的機(jī)構(gòu)試驗(yàn)測(cè)試了干擾素、順式維甲酸、沙利度胺和marimastat細(xì)胞穩(wěn)定-細(xì)胞毒性聯(lián)合治療方案一系列序貫II期臨床試驗(yàn)中采用*PR + 混合緩解率. 可評(píng)估的GBM患者細(xì)胞穩(wěn)定藥物 + 烷化劑治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性GBM1. Yung WKA, et al. Neuro-Oncology. 1999. Abstract 2

25、17. 2. Jaeckle KH, et al. Neuro-Oncology. 2003;21:23-5-2311. 3. Groves MD, et al. Neuro-Oncology. 2000;2:266. Abstract 86. 4. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771. 5. Fine HA, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2299-2304. 聯(lián)合方案 患者, n 客觀 緩解率 (PR), % 總體緩解率 (PR + SD), % 6個(gè)月的PFS, % IFNa-2b + TMZ1 3

26、3 9 67 22 沙利度胺 + TMZ 31 12.5 19 順式維甲酸 + TMZ2 40 8 58 32 Marimastat + TMZ3 42 14 71* 41 單用TMZ4 112 5 46 21 BCNU + 沙利度胺5 40 24 *PR + 混合緩解率. 細(xì)胞穩(wěn)定藥物 + 烷化劑治療復(fù)發(fā)性 TMZ + Sarasar (SCH66336)I期MDACC研究TMZ 150 mg/m2, 使用7d后停用7dSCH 75-200 mg bid,使用7d后停用7dN=15: 4PR, 3NC, 7PD, 1 NE毒性: 白細(xì)胞減少癥，淋巴細(xì)胞減少癥，血小板減少癥6個(gè)月的PFS: 3

27、2% TMZ + Sarasar (SCH66336)I期MDA替莫唑胺-Sarazar I期研究: 患者#3治療前2004年12月22日2個(gè)周期后:2005年3月9日替莫唑胺-Sarazar I期研究: 患者#3治療前2個(gè)周TMZ治療間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤TMZ治療間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)性AO研究方案48例AO或AOA患者；PCV治療失敗TMZ 150 mg/m2/天 5天作為二線治療方案如果無(wú)毒性則劑量增加至200 mg/m2/天治療間隔: 28天持續(xù)治療，除非存在以下情況：不可接受的毒性疾病進(jìn)展最大治療時(shí)間為2年Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;1

28、9:24492455.復(fù)發(fā)性AO研究方案48例AO或AOA患者；PCV治療失敗CAO替莫唑胺治療的緩解率01020304050CR*8PR13SD19PD8n =患者, % 051015202530CRPRSDCR + PR月客觀緩解率中位生存時(shí)間N = 48*4例患者中有2例為癥狀性腦膜膠質(zhì)瘤病Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:24492455.ORR: 21/48 (44%, 包括15% CR)至緩解的中位時(shí)間: 2個(gè)月 (1 - 11)AO替莫唑胺治療的緩解率01020304050CR*8PTMZ作為復(fù)發(fā)性間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的2線治療方案作

29、者 NPCV 緩解率CR + PR中位PFS6個(gè)月 PFS12個(gè)月PFSVan den Bent2738%26%4個(gè)月44%27%EORTC 269722858%25%3.6個(gè)月32%11%Soffietti3453%26%6 mos48%30%Chinot4883%44%6.7 mos77%46%EORTC 26971*38N/A53%10.1 mosN/A39%*作為復(fù)發(fā)間變性少突膠質(zhì)瘤的一線治療藥物TMZ作為復(fù)發(fā)性間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的2線治療方案作者 NPTMZ治療復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤歐美批準(zhǔn)用于AA和GBM聯(lián)合順式維甲酸、沙利度胺和IFN-似乎更有效在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的活性得到證實(shí)毒性反

30、應(yīng)方面優(yōu)于BCNU和CCNUTMZ治療復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤歐美批準(zhǔn)用于AA和GBMTMZ適用于新診斷的GBM嗎?TMZ適用于新診斷的GBM嗎? 64 pts with GBM. TMZ conc : 75 mg/m2 x 7 d x 6 w. TMZ adj. : 200 mg/m2 x 5 dqm x 6. RT focal, 60 Gy / 2 Gy TMZ：同步放療+輔助 PhaseII 64 pts with GBM. TMZ：同步放療 Temozolomide and RT in BGM毒性Temozolomide and RT in BGM Temozolomide and RT in

31、 BSurvival : N = 64 patientsStupp 2002 All 2413.89.22yrOS %31504751320Survival : N = 64 patientsStupConcomitant and adjuvant Temozolomide and Radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme : A randomized phase III study RT60 Gy RT60 Gy and concomitant and adjuvant TMZStudy outline : RandoS

32、x 573 例入組EORTC BTG (26981), RTG (22981) NCICConcomitant and adjuvant Temoz結(jié) 果95 % CI 0.52 to 0.75; P0.001).2yr OS 26.5%VsS 10.4% MST 14.6m vs 12.1 結(jié) 果95 % CI 0.52 to 0.75; PFS95%CI： 0.45 to 0.64; P0.001中位： 6.9m vs 5.0 m2yrPFS: 10.7m vs 1.5 PFS95%CI： 0.45 to 0.64; P0.長(zhǎng)期結(jié)果中位隨訪時(shí)間45.9月S+ RTS+RT+TMZP中位生存

33、(月）12.1（CI 11.213.0)14.6 (CI 13.216.8)p.00012年生存 %11.227.3p18歲可獲取組織樣本放射治療(每次2Gy，總計(jì)60Gy)同步TMZ放療(75mg/m2每天一次42天)分析MGMT的甲基化隨機(jī)化*A組：TMZ(200mg/m2)1-5天，每28天重復(fù)，最大12個(gè)周期B組：TMZ(100mg/m2)1-21天，每28天重復(fù)，最大12個(gè)周期*根據(jù)以下因素分層： 年齡(50 vs 50歲) KPS(60-80 vs 90-100) 腫瘤切除程度(活檢和次全切除 vs 全切除) MGMT甲基化狀態(tài)RTOG-0525治療方案估計(jì)總計(jì)入選600例患者新診

34、斷的G德國(guó)III期臨床研究2組隨機(jī)對(duì)照臨床研究新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤兩組都先用 TMZ 75 mg/m2 同步放化療輔助化療階段: A組：TMZ 150-200 mg/m2 連用5天, 28天重復(fù)B組：TMZ 150mg/m2 連用7天/停7天，28天重復(fù)德國(guó)III期臨床研究2組隨機(jī)對(duì)照臨床研究低分級(jí)腦膠質(zhì)瘤低分級(jí)腦膠質(zhì)瘤EORTC RTG Pivotal TrialsBrain tumors, low-grade glioma (a)Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in

35、 the adult : EORTC 22845 and MRC BR 04. Karim et al, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 52:316-24, 2002.Study goal : 術(shù)后放療在低分級(jí)膠質(zhì)瘤中的作用 Inclusion criteria低分級(jí)的膠質(zhì)瘤 (星形細(xì)胞瘤,少枝膠質(zhì)瘤，混和細(xì)胞瘤 P.S. 2, 65歲.EORTC RTG Pivotal TrialsBrain EORTC RTG Pivotal TrialsBrain tumors, low-grade glioma (b)Study designStudy desi

36、gnSurgeryRandomizeControl, no RTRT 54 Gy/1.8 Gy/fx 根據(jù)研究單位，組織學(xué)， 手術(shù)切除程度分層 唯一的比較是否需要術(shù)后放療的 隨機(jī)分組研究EORTC RTG Pivotal TrialsBrain Results : 311 patients randomized, 290 eligible)NOTE : 62 % 進(jìn)展的患者接受了挽救性 RT結(jié)論: 術(shù)后早期放療提高了無(wú)進(jìn)展生存, 但對(duì)OS無(wú)影響， 放療對(duì)低分級(jí)膠質(zhì)瘤有效，但時(shí)間上不重要。Overall survivalTime to progression Results : 311 pati

37、ents ra為什么低分級(jí)膠質(zhì)瘤研究和治療很困難? 發(fā)病率低 : 1 x 105 /年, 只占所有原發(fā)腦瘤的 10-15 % 病理學(xué)類型多 : 10多種亞型. 分子表達(dá)譜復(fù)雜 即使同一組織學(xué)類型預(yù)后也存在很大差異 預(yù)后主要與原發(fā)腫瘤和患者相關(guān) 治療的影響：很少 level 1 EBM 研究.為什么低分級(jí)膠質(zhì)瘤研究和治療很困難? 發(fā)病率低 : 40, KPS 40, KPS 70 tumor enhancementIII :Age 40, KPS 40, KPS 70 no tumor enhancementIV : Age 70Baumann et al, IJROBP 1999, 45:92

38、3-9 401 LGG from London (Ontario), Norway and UCSF LGG：患者相關(guān)和腫瘤相關(guān)因素RPA Groups I 患者相關(guān)因素對(duì)預(yù)后的影響： 多因素分析Factor Study p. valueAge 70 3 0.001Seizures (Y) 3 0.007Neurologic deficit (N) 2 0.03MMSE 27 1 0.0002(1) Brown, (NCCTG) 2004 (2) Pignatti, (EORTC), 2002 (3) Baumann, (CA, N, USA) 1999 患者相關(guān)因素對(duì)預(yù)后的影響： 多因素分析

39、Factor 腫瘤相關(guān)因素對(duì)生存影響多因素分析Factor Study p. valueHistology (0. vs A.)1, 2 0.006Tumor size/volume1, 3 0.003 0.005Crossing midline 1 0.005Contrast enhancement3, 4 0.05(1) Pignatti, (EORTC), (2) Leighton, (CAN) 1997, (3) Kreth (G) 1996, (4) Plathow (G) 2003腫瘤相關(guān)因素對(duì)生存影響多因素分析Factor 腫瘤相關(guān)因素：組織學(xué)CommonFibrillarylo

40、w cell density+Astrocytomawhite matterProtoplasmicLess commonAstrocytomacystic features+grey matterGemistocysticHigher densityadiposecells+OligodendrogliomaClear cytoplasm+MicrocalcificationsOligoastrocytomaDiffuse orBiphasic+ (+)Name Features Survival腫瘤相關(guān)因素：組織學(xué)CommonName Fea 特殊類型：Oligodendroglioma

41、少枝膠質(zhì)瘤具有獨(dú)特的性質(zhì)如有特征性的分子型標(biāo)志 ： 1p/19q 丟失 1p/19q 丟失是預(yù)后好的標(biāo)志 ，提示對(duì)化療和放療敏感 Cairncross, JNCI 1998, 1990:1473-9 特殊類型：Oligodendroglioma 少枝膠TUMOR-RELATED FACTORS 腫瘤是否過(guò)中線TUMOR-RELATED FACTORS TUMOR-RELATED FACTORS對(duì)比強(qiáng)化Here : absent !TUMOR-RELATED FACTORS影像學(xué)顯示的腫瘤范圍-低分級(jí)腦瘤少枝膠質(zhì)瘤 Grade 2影像學(xué)顯示的腫瘤范圍-低分級(jí)腦瘤少枝膠質(zhì)瘤 Grade 2T1WI

42、 T1WI + Gd T2WI T2WI 延時(shí) T1WI T1WI + Gd T2WI T2WI 延時(shí) 治療相關(guān)因素 Who needs treatment ? based on patients and tumors related factors Age 40 沒(méi)有癥狀 癲癇獲得控制 Age 40ObservationTreatment Sx, RT, CxTAdapted from Hildebrand, Wessels,Vecht, Cairncross Indolent LGG Progressive LGGProgressionTotal removal if feasible ?

43、治療相關(guān)因素 Who needs treatment治療相關(guān)因素 手術(shù) IF WHEN HOWTo biopsy or not biopsyThe watch & waitThe extent of resectionIndolent LGGNo EBM I治療相關(guān)因素 手術(shù) The watch and wait policy: no immediate treatment after biopsy in patients with very favourable factors.Many institutions have adopted this policy on the basis o

44、f retrospective data.Example: at University of Rotterdam, 13 patients were treated immediately after diagnosis and 17 after clinical or radiological progression: 5-year survival was identical (63%) (vVeelen, J Neurol Neurosurg Psy 1998) The watch and wait policy外科手術(shù)的作用 需要手術(shù)的情況：有占位效應(yīng)和神經(jīng)損害體征外科手術(shù)切除程度：有

45、爭(zhēng)議， 很多研究認(rèn)為完整切除能夠提高生存，也有相反的意見(jiàn)可能存在偏差: 小腫瘤容易完整切除. 原則：不能因?yàn)槭中g(shù)而增加更多的損傷，或加重?fù)p傷。如果在術(shù)中MRI指導(dǎo)下完整切除腫瘤，可能會(huì)有生存上的好處。 (Claus, Cancer 2005, 103:1227)外科手術(shù)的作用TREATMENT RELATED FACTORS Radiation therapy IF WHEN HOWTiming of RTDose of RTVolumeEBM ITREATMENT RELATED FACTORS 放射治療的作用 有共識(shí)但無(wú)I類 EBM ： 完整切除不需要術(shù)后放療有共識(shí)但無(wú)I類 EBM ：有癥

46、狀的，不能手術(shù)的，復(fù)發(fā)的腫瘤或者患者拒絕手術(shù)需要術(shù)后放療，對(duì)于不全切除患者，是否需要放療存在爭(zhēng)議, 一些回顧性研究表明能夠提高生存，也有帶來(lái)壞處的報(bào)告， 5年生存率有非常大的范圍， (40-80%)放射治療的作用 有共識(shí)但無(wú)I類 EBM ： 完整切除不需要術(shù)治療相關(guān)因素-放療時(shí)間 311 pts with surgery Median follow-up 7.8 years. 217 progressed, 156 died. Pathology : LGG 74 %, HGG (AA) 21 %. 治療意向性分析（ITT）和敏感性分析（去除不合格的患者和非LGG的患者）RObservatio

47、n RT 54 Gy 治療相關(guān)因素-放療時(shí)間 311 pts 2004 update of EORTC 22845 v.d. Bent , Karim, Delattre, Mirimanoff et al.Lancet: accepted for publicatin, 2005治療相關(guān)因素-放療時(shí)間2004 update of EORTC 22845 v.d2004 update of EORTC 22845 v.d. Bent, Karim, Delattre,Mirimanoff et al. Lancet, accepted for publication, 2005 65 % 對(duì)照

48、組接受了挽救性放療. 16 % 對(duì)照組和 37 %的放療組接受了化療 敏感性分析 (p = 0.003). 1 年認(rèn)知，神經(jīng)和一般狀態(tài)兩組沒(méi)有差別 RT 組療后1年 癲癇控制好于對(duì)照組 (25 % vs 41 %, p 0.03).CONCLUSION : deferred RT is an option治療相關(guān)因素-放療時(shí)間2004 update of EORTC 22845 v.d治療相關(guān)因素照射體積（靶區(qū)） 絕大數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在照射野內(nèi). 腫瘤細(xì)胞可以超出T2WT MRI 顯示的大體腫瘤能夠外侵?jǐn)?shù)厘米 (Kelly 1987). 合理的選擇 : T2 高信號(hào)區(qū)+ 2 cm. MR & PET

49、圖像融合對(duì)靶區(qū)確定有幫助.治療相關(guān)因素照射體積（靶區(qū)） 絕大數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在照射野內(nèi) 放射治療技術(shù) In: Radiation Oncolgy, 8th edition, 2003, James Cox, K.K. Ang低分級(jí)膠質(zhì)瘤： CTV：T1WI or T2WI + 1cm 劑量：50Gy， 1.8-2.0Gy/f 放射治療技術(shù) In: Radiation Oncol低分級(jí)膠質(zhì)瘤(ESTRO)建議的靶區(qū)邊界GTV = 核磁T2相高信號(hào)區(qū)(CT低密度)CTV = GTV + 1.5 cmPTV = CTV + 0.5 cm低分級(jí)膠質(zhì)瘤(ESTRO)建議的靶區(qū)邊界低分級(jí)膠質(zhì)瘤(ESTRO)推薦

50、劑量一個(gè)計(jì)劃完成總劑量：45 Gy 50.4 54 Gy 59.6 Gy 25 28 30 33 #低分級(jí)膠質(zhì)瘤(ESTRO)推薦劑量放射治療相關(guān)因素- 劑量Trial Dose 5yr Toxicity (Gy) survival NCCTG50 72 % III級(jí)神經(jīng)毒性 Shaw vs vs 高劑量組高2倍JCO 200264 64 % ( 10 % 5 yr)EORTC 22844 45 58 % 治療中斷高劑量Karimvs vs 組高兩倍 IJROBP 1996 59.4 59 %CONCLUSION : less is better than more放射治療相關(guān)因素- 劑量Tr

51、ial 治療相關(guān)因素：影像新技術(shù) Pirzkall, UCSF IJROBP 2002 Nuutinen, FIN, IJROBP 2000 與 T2-MRI匹配 對(duì)計(jì)劃的潛在影響MRS imaging (1)減少CTV體積和改變CTV形狀MET PET (2) 30 %患者殘存腫瘤顯示比MRI有改善治療相關(guān)因素：影像新技術(shù) Pirzkall, U放射治療小結(jié) RT 在LGG有效-改善TTP-提高局部控制-降低癲癇發(fā)作. RT不是根治性手段. 術(shù)后放療可以后延.如果需要放療: 采用-適形技術(shù)，和圖像融合技術(shù).-劑量 45-50 Gy 2 Gy/fx放射治療小結(jié) RT 在LGG有效治療相關(guān)因素

52、Chemotherapy Study N CR + PR PFSComments1 y 2y Brada (UK) 30 10 % * 94 %76 %- SD or PD- no prior RT/CxT- improvement in QOL Pace (I) 43 46 %39 % - PD- previous RT (70 %) or PCV (37 %)- decrease seizures Quinn (USA) 46 61 %76 % - new or PD previous RT (15 %) or Cxt (22 %)CONCLUSION : to be further in

53、vestigated* PR + MR = 57 %Focus : Temozolomide治療相關(guān)因素 Chemotherapy Study 腦瘤放射治療【放射治療科】-課件腦轉(zhuǎn)移瘤的治療和預(yù)后因素腦轉(zhuǎn)移瘤的治療和預(yù)后因素 背 景腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率 20-40% 2/3 會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的癥狀 最易腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤 肺癌 NSCLC 20% SCLC 首診 10%， 尸檢 65% 乳腺 30% 皮膚黑色素瘤 10% 尸檢49-73% 背 景腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率 腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療概述影像學(xué)證實(shí)的腦占位病變 激素減癥治療 ？ 劑量？ 如果有癲癇，抗驚厥治療組織學(xué)證實(shí)的顱外惡性腫瘤無(wú)腦或其它部位活檢是

54、腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療概述影像學(xué)證實(shí)的腦占位病變 激素減癥診斷腦轉(zhuǎn)移治療是否合適KPS60 或KPS60？顱外病灶無(wú)/或得到控制？ 是不是好的支持治療，對(duì)難于控制癥狀患者考慮放射治療淋巴瘤，小細(xì)胞肺癌，生殖細(xì)胞腫瘤，乳腺癌 不是是考慮全身治療診斷腦轉(zhuǎn)移治療是否合適是不是好的支持治療，對(duì)難于控淋巴瘤，小單發(fā)多發(fā)可手術(shù)切除？是 不是 手術(shù)切除全腦放射30-40Gy/10-20f立體定向放射治療全腦放射全腦放療 30Gy/10f, 20Gy/5f, 12Gy/2f Ib 類 II類 Ib類 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)類別單發(fā)多發(fā)可手術(shù)切除？是 不是 手術(shù)切除全腦放射立體定向放射 治療手段 激素治療手術(shù)切除放射治療

55、全腦照射 立體定向放射治療綜合治療 S +WBRT SRS+WBRT好的支持治療 治療手段 激素治療 激素治療RTOG-89-05： 63% 有占位效應(yīng)， 45% 伴有大范圍腦水腫， 25% 有中線移位 常用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的姑息減癥治療 激素的劑量 8-16mg/d 小樣本研究 4mg/d, 8mg/d, 16mg/d NS 激素治療RTOG-89-05激素治療的反應(yīng)對(duì)下一步治療選擇的影響 通常認(rèn)為對(duì)激素治療沒(méi)有效果者對(duì)放射治療也沒(méi)有效， 目前認(rèn)為，對(duì)激素治療是否有效不影響下一步治療 的選擇 激素治療能否給全腦照射帶來(lái)附加好處 1971年-2003年 21篇隨機(jī)文獻(xiàn) ，10篇 yes 大多數(shù)文獻(xiàn)

56、沒(méi)有可比性和數(shù)據(jù)不充分，難以評(píng)價(jià)激素治療的反應(yīng)對(duì)下一步治療選擇的影響單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤S vs RS/SRT單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤S vs RS/SRT手術(shù)治療位于非功能區(qū)腫瘤表淺，手術(shù)容易實(shí)現(xiàn)有顱高壓神經(jīng)定位體征顱外原發(fā)病灶控制一般情況好手術(shù)治療位于非功能區(qū)RS/SRT孤立腦轉(zhuǎn)移病例，50%不能手術(shù)全身病灶未控，部位深在，位于功能區(qū)5cm，無(wú)癥狀RS/SRT孤立腦轉(zhuǎn)移病例，50%不能手術(shù)S/RS/SRT WBRTS/RS/SRT WBRT 作者 病例數(shù) 腦復(fù)發(fā)% P 中位生存期（月） P S S+WB S S+WB S S+WB Dosoretz 21 12 52 50 NS 10 12 NS 1980 Sma

57、lley 51 34 85 21 NA 12 21 0.02 1987 DeAngelis 19 79 65 45 0.03 14 21 NS 1989 Hagen 21 12 52 50 NS 10 8 NS 1990 Armstrong 32 32 38 47 NS 14 10 NS 1994 Skibber 12 22 72 32 NA 6 18 0.002 1996 術(shù)后WBRT的非隨機(jī)研究 （單發(fā)） WBRT的隨機(jī)研究 作者 治 療 病例數(shù) 局控 P 生存 P 腦轉(zhuǎn)移 P年代 顱內(nèi) 轉(zhuǎn)移灶 中位（月） 致死率 Patchell S+WB 49 82% 90% 0.001 12 14% 0.003 1998 S 46 30% 79% 10.7 0.39 44%Patchell S+WB 48 10 1990 WB 3.75Noordjik S+WB 63 10 1994 WB 6Mintz S+WB 43 5.6 1996 WB 41 6.3 0.24 Kondizolka S+WB 27 111999 WB 7.5 （單發(fā)） WBRT的隨機(jī)研究 1-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療-RTOG9508Andrews DA, et al. Lancet , 2004, 363:1665-16721-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療-RTOG9