降脂藥的合理應(yīng)用課件

1、降脂藥的合理應(yīng)用 -他汀抗動脈粥樣硬化治療的基石流行病學(xué)研究動物實驗高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)膽固醇升高是心腦血管疾病的致病性危險因素0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰劑洛伐他汀 OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun

2、HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀降LDL-C：他汀與冠心病一級預(yù)防LDL-C (mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件 (%)51015202530y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常規(guī)治療0阿托伐他汀普伐他汀安慰劑OKeefe JH et a

3、l. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.TNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀降LDL-C：他汀與冠心病二級預(yù)防1.他汀類藥物組（13個試驗）2.煙酸類藥物組（2個試驗）3.貝特類藥物組（12個試驗）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個試驗）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個試驗）6.激素類藥物組（8個試驗）7.飲食控制治療組（16個試驗）依降脂治療方法分7大類干預(yù)組：他汀治療TC平均降低22.9%,范圍12.8%-

4、32.0%22.9%薈萃分析的結(jié)果(1)：他汀類干預(yù)組具有最大降膽固醇的效應(yīng)冠心病死亡的相對危險比率他汀類試驗組0.69非他汀類試驗組1.03薈萃分析的結(jié)果(2)：只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物”。二十世紀(jì)末，美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：降低LDL-C：冠心病降脂治療的首要目標(biāo)!他汀類藥物：降低膽固醇的首選用藥!2001年 NCEP ATPIII豐富的循證依據(jù)表明： 應(yīng)用他汀類藥物治療明確獲益減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)需

5、求減少中風(fēng)減少總死亡率斑塊研究的證據(jù)他汀可延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？LDL-C下降冠脈“粥斑”病變進(jìn)展延緩、冠造已有病變消退，臨床事件下降約50%。薈萃分析，LDL-C下降%最大、下降后數(shù)值最低者，冠脈病變進(jìn)展最少。阻止冠脈粥斑進(jìn)展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年隨訪研究（冠脈造影）證明：Thompson GR etd. Curr Opion Lipidol 1995;6:386-8ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND

6、 CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively).*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Ta

7、rdif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080IVUS 研究：平均LDL-C水平與斑塊體積百分?jǐn)?shù)(PAV)變化的相關(guān)性-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3 瑞舒伐他汀A-Plus2 安慰劑ACTIVATE1 安慰劑CAMELOT4 安慰劑REV

8、ERSAL5 普伐他汀REVERSAL5 阿托伐他汀平均LDL-C (mg/dL)進(jìn)展逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比*%REVERSAL：主要終點(斑塊體積百分比變化)JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80 2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5*兩組比較：p = 0.02進(jìn)展 (p=0.001)無變化 (p=0.98)普伐他汀阿托伐他汀斑塊體積變化百分比*%高劑量他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化消退的療效（ASTEROID試驗）應(yīng)用瑞舒伐他汀40mg/d降低LDL-C水平達(dá)到平均60.8mg/dL，HDL-C增加14.7%導(dǎo)致所有3個預(yù)設(shè)以IVUS測定的斑塊負(fù)荷

9、顯示的動脈粥樣硬化消退強化降脂使LDL-C水平低于目前指南規(guī)定的目標(biāo)，同時伴隨HDL-C顯著增加，可以使動脈粥樣硬化斑塊消退JAMA. 2006;295:1556-1565研究研究人群干預(yù)措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐對照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐

10、他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 TWINS5CHD10-20mg/dIVUS顯示斑塊消退0.002(與基線相比)1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC會議摘要多項陽性

11、藥物對照研究顯示：阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊2.他汀顯著降低各種心血管事件普伐40 mg302520151035Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3

12、007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要終點: WOSCOPS=首次發(fā)生非致死心?；駽HD死亡的復(fù)合終點; AFCAPS/TexCAPS=首次發(fā)生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不穩(wěn)定心絞痛或心源性猝死; PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中; HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率; ALLHAT= 所有原因死亡; ASCOT=非致死性MI和致死性CHDal CHD; CARDS=首次發(fā)生急性冠心病事件、冠脈血管重建或卒中

13、. 4005辛伐40 mg洛伐20-40 mg普伐40 mg辛伐40 mg阿托伐10 mg阿托伐10 mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs. 安慰劑在一級預(yù)防中，他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險201510Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 16%主要終點: M

14、IRACL=死亡、非致死性急性MI、心跳驟停復(fù)蘇或再發(fā)有明確證據(jù)需住院治療的癥狀性心肌缺血; PROVE IT=首次發(fā)生下列事件: 所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛血管重建術(shù)(包括PCI或冠脈搭橋術(shù))和卒中; A to Z=心血管死亡、非致死MI、ACS再入院和卒中5阿托伐他汀 80 mg vs 安慰劑普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg安慰劑 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg16%11%MIRACLPROVE ITA to Z在ACS患者中，他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治療5年顯著降低心腦血管

15、事件16%卒中卒中/TIA23%主要冠脈事件35%The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.2006 SPARCL研究為他汀用于卒中二級預(yù)防提供了證據(jù)Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16P=0.005阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL 曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束PROVE IT結(jié)果： 強化治療組主要終點16%*主

16、要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗， 心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要心血管事件累積發(fā)生率相對危險降低22時間(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14LDL-C101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C 77mg/dL(2.0mmol/L)TNT主要終點：進(jìn)一步降低22%積極他汀治療顯著降低穩(wěn)定性冠心病和ACS患者的事件研究 他汀劑量平均隨訪時間主要終點事

17、件降低(%)TNT(2005)阿托伐他汀80mg vs 10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mg vs辛伐他汀20-40mg 4.8年11MIRACL* (2001)阿托伐他汀 80 mg vs 安慰劑16 周16PROVE IT (2004)普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg2 年16A to Z (2004)安慰劑 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg721 日11 (NS)Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med

18、. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 主要終點: MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳驟停復(fù)蘇、或有確切證據(jù)需主要治療的癥狀性心肌缺血; PROVE IT=首次發(fā)生所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、血管重建術(shù)（PCI或冠脈旁路搭橋）和卒中 ; A to Z=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的復(fù)合終點對他汀認(rèn)識的不斷深化：從降膽固醇藥物到抗動脈粥樣硬化藥物在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物Topol E

19、J. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Eric J. Topol2004年 NCEP ATPIII補充報告：強調(diào)更積極的降膽固醇治療他汀是冠心病降脂治療的基本藥物L(fēng)DL-C70mg/dl-冠心病極高危LDL-C30%40%-冠心病高?；蛑懈呶Ｍ诎l(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes Care2008 ACC年會：ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg

20、/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高?；颊甙ǎ?)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史長期直至終生2007年WHO心血管病預(yù)防指南推薦：他汀治療需長期堅持，盡可能終身服用單一藥物L(fēng)DL-C不能達(dá)標(biāo)時他汀膽固醇吸收抑制劑他汀煙酸他汀樹脂他汀類+膽酸螯合

21、劑 或 依折麥布+煙酸在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀為基礎(chǔ)，任何其他降脂藥物都是在他汀的基礎(chǔ)上應(yīng)用!針對特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患

22、者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURE為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀15年循證歷程：奠定了抗動脈粥樣硬化的重要地位他汀安全性評價心血管病高?；颊週DL-C降得低一些是否必要？是否安全？PROVE IT亞組分析：LDL-C可以很低嗎?強化他汀治療后LDL-C降至非常低的水平的安全性和療效J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6治療后LDL-C水平

23、（mg/dl）100-110患者百分比（%）80(n=256)0.10.51.78.215.219.21813.38.35.63.23.22.11.42520151050130依據(jù)治療后的LDL-C水平進(jìn)行分層J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6對照0.80（0.59，1.07）0.67（0.50，0.92）0.61（0.40，0.91）越低越好 越高越好危險比例80-10060-8040-6040治療后LDL-C水平(mg/dl)LDL-C水平越低，獲益越多即使LDL-C降至80-100N=26560-80N=57640-60N=6313ULN2.30.71.91

24、.00.18CK10ULN000.300.45橫紋肌溶解00001.0肝臟副作用ALT3ULN3.23.03.22.60.98因肝酶異常停藥2.02.62.41.60.83其他出血性卒中0.40.2000.12腎臟副作用0.40.91.000.48自殺/外傷死亡00001.0因任意不良反應(yīng)停藥10.29.49.79.80.99對于LDL-C水平已經(jīng)很低的患者使用他汀的療效和安全性如何？ Circulation.2007;116;613-618極低LDL-C水平患者應(yīng)用他汀可改善生存率LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均隨訪時間： 2.01.4年

25、Circulation. 2007;116:613-618.未調(diào)整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96因素調(diào)整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80LDL-C60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率19 8 7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時間（天）Circulation. 2007;116:613-618.基線LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79即使

26、LDL-C40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足夠滿足生理需要LDL-C120U/L)，隨訪病人并進(jìn)行復(fù)查，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋，需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀治療他汀安全性再添新證伴有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風(fēng)險Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy 2008;28(4):522529伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者應(yīng)用他

27、汀的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時未增加不良事件風(fēng)險。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無需停用他汀。他汀與腎功能不全或急性腎衰大規(guī)模臨床試驗（CARE、LIPID和WOSCOPS）報道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDA NDA幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)急性間質(zhì)性腎炎(個例報道)他汀與蛋白尿?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對蛋白的吸收大規(guī)模臨床試驗未見目前批準(zhǔn)他汀的引起蛋白尿報道FDA NDA也未見他汀與蛋白尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d，在中國批準(zhǔn)瑞舒伐他汀的最高劑量為20mg/d來自PLANET研究的最新

28、數(shù)據(jù)：探索瑞舒伐他汀對有腎損害患者腎臟的影響評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進(jìn)展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響2010年6月底，歐洲透析和移植大會公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來自于阿斯利康公司PLANET 1PLANET 2尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10 mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40 mg(n=124)阿托伐他汀 40/80 mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改變(%) P值5%*NS5%*NS12.6%0.033 尿蛋白

29、排泄情況瑞舒伐他汀10/10 mg(n=70)瑞舒伐他汀 20/40 mg(n=87)阿托伐他汀 40/80 mg(n=80) 52周 尿蛋白/肌酐的改變(%) P值10%*NS10%*NS24.6%0.003PLANET1PLANET2*無特別說明改變是增加還是下降P=0.02, P= 0.01 vs 瑞舒伐他汀 20/40 mg阿托伐他汀40/80mg有效改善腎病患者的尿蛋白，瑞舒伐他汀40mg不能 在腎病患者，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降52周eGFR改變 (mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-7-6-5-4-3-2-10瑞舒伐他汀 10/10mg瑞舒伐他汀 20/40mgeGFR的改變 (mL/min)*P0.03, P=NS vs 基線-2.71-3.30*-1.74-4-3-2-1