靶向治療藥物讓晚期腎癌放慢腳步

1、靶向治療藥物讓晚期腎癌放慢腳步2005年12月FDA正式批準(zhǔn)索拉非尼用于治療晚期腎癌，從此晚期腎癌的 治療進(jìn)入分子靶向治療時代。到目前為止，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的可用于治療mRCC的分子靶向藥物主要有9種：舒尼替尼、帕哇帕尼、索拉非尼、 貝伐單抗、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼、 nivolumab單抗和卡博替尼等；這 9種靶向藥物中有舒尼替尼、索拉非尼、依維莫司、阿昔替尼4種在中國已上市。 對于國內(nèi)的患者應(yīng)該對上述 4種藥物療效副作用、靶向藥物治療的基本原則有 所了解，與您的主治醫(yī)生一起選擇適合自己的靶向藥物，爭取到達(dá)最正確的治療效果。靶向治療時代，腎癌患者的生存時間已得到明顯提

2、高。 腎細(xì)胞癌占腎癌的比 例最大85%，而這類腎癌對傳統(tǒng)的化療和放療都不敏感，以往的細(xì)胞因子治 療的緩解率也只能到達(dá)5%-15% ,因此，中國腎癌診治指南 2013版推薦， 透明細(xì)胞型的晚期腎細(xì)胞癌首選靶向治療。一、靶向治療藥物機(jī)理靶向治療和化療作用機(jī)理完全不一樣?；熕幫ㄟ^干擾細(xì)胞的生物周期，殺 死月中瘤細(xì)胞；但是靶向藥物，阻斷腎癌細(xì)胞生長的關(guān)鍵通路，常用的有作用于 VEGF通路的TKI類藥物以及作用于 mTOR通路的靶向藥物。TKI類藥物可阻 斷月中瘤細(xì)胞的血液、營養(yǎng)供給，而mTOR通路抑制藥物在阻斷月中瘤血供的同時， 還會干擾其代謝功能，抑制月中瘤增殖、營養(yǎng)代謝以及細(xì)胞血管生成，使月中瘤

3、停止 生長或速度明顯減緩。作用機(jī)理是控制月中瘤的生長，而不是直接殺死它，它是讓 腎癌放慢腳步！因為月中瘤長得比正常組織快，會逐漸蔓延到全身各處，直至吞噬生命。而腎 癌的靶向藥物，作用是抑制腫瘤血管生成，月中瘤想長得快、長得猛，需要有比正 常組織更好的營養(yǎng)供給；這種營養(yǎng)是通過血管提供的，在靶向藥的作用下，新生 血管沒有了，或者已經(jīng)長好的血管閉塞了；月中瘤沒了營養(yǎng)，生長就會停滯，有的可能縮小，極少數(shù)甚至最后消失了?？偟膩碚f，靶向治療的作用機(jī)理不在殺傷， 而是在抑制。醫(yī)患雙方都希望月中瘤可以治沒了，但靶向治療多數(shù)情況下做不到這一點， 只 能讓月中瘤不再生長，讓它變成一種慢性病。就像高血壓、糖尿病不能

4、治好，但是 可以通過藥物長期控制，減少疾病對生命的威脅，靶向治療對腎癌來講，也是這 樣的意義。二、晚期腎癌靶向治療推薦在國外的治療指南中，索坦、多吉美多數(shù)被推薦為晚期腎癌一線治療， 而阿 昔替尼及依維莫司被推薦為二線治療。2012年美國NCCN腎癌指南對復(fù)發(fā)或無 法切除的IV期腎癌（透明細(xì)胞為主型），將索坦推薦為一線治療，其證據(jù)水平為l類證據(jù)；對特定的透明細(xì)胞多吉美推薦為一線治療，其證據(jù)水平為2A類證據(jù)；將依維莫司、阿昔替尼、多吉美推薦為二線治療。對于非透明細(xì)胞為主型，推薦 依維莫司、多吉美、索坦為一線治療，其證據(jù)水平為 2A類證據(jù)。對于臨床一線的富有經(jīng)驗的醫(yī)生，一般來說除了從月中瘤的病理類型

5、、 藥物的 療效副作用考慮外，還要結(jié)合患者合并癥等方面來綜合考慮，在取得療效的同時， 盡量防止減少藥物副作用對患者生活質(zhì)量的影響。例如于甲狀腺功能紊亂、LVEF 明顯下降、慢性心臟疾病（慢性心衰、冠心病等）、嚴(yán)重高血壓未控制等舒尼替尼 應(yīng)慎用；索拉非尼引起的手足皮膚反應(yīng)和胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率高，不適用慢性消化道疾病的患者；對于肺功能較差、肺炎或其他活動性感染者，依維莫司貝應(yīng) 慎用?？傊邢蛑委熓悄壳爸委熗砥谀I癌最有效的方法； 選擇靶向藥物時要綜合 考慮藥物的療效副作用、月中瘤的病理類型危險程度及患者合并癥等諸多方面，才能實現(xiàn)治療的個體化、患者受益的最大化。其中，需要強調(diào)的一點，靶向藥物治 療

6、是復(fù)雜的，循證的、不斷發(fā)展的，對于每個個體，要具體問題具體分析。、靶向治療藥物常見不良反應(yīng)及處理方皮膚毒性：針對 VEGF的分子靶向藥物比較常見的不良反應(yīng)就是皮膚毒性包括手足皮膚反應(yīng) (HFSR) 和皮疹。 HFSR 通常發(fā)生于治療初期 ,一般在用藥后 2周時最為嚴(yán)重,此后會逐漸減輕,疼痛感一般在治療至第 67 周時會有明顯的減輕甚至消失,隨著治療時間的延長,HFSR 發(fā)生率也隨之降低。如果癥狀較輕，可涂抹保濕劑、注意防護(hù)，穿軟底鞋防止按壓，并適當(dāng)做一些足部護(hù)理；如果癥狀明顯需要咨詢皮膚科醫(yī)生，癥狀較重需要與主治醫(yī)師討論減藥甚至停藥事宜。胃腸道毒性： 腹瀉及消化道不適， 包括味覺改變、 口干、

7、 惡心、 嘔吐和消化不良、 厭食等， 也是靶向藥物治療后常見的不良反應(yīng)， 通常不需要減低劑量或中斷治療，平時注意調(diào)整飲食，合理排便，給予合適的對癥藥物即可控制并逆轉(zhuǎn)。但如果腹瀉嘔吐明顯影響日常生活，需要考慮停藥并采取靜脈補液。心血管毒性高血壓：在開始靶向藥物治療前6 周 ,應(yīng)每周對患者進(jìn)行血壓監(jiān)測,一旦發(fā)現(xiàn)血壓升高，可以采用血管緊張素n受體阻滯劑、B受體阻滯劑和利尿劑等進(jìn)行處理。 目前可以總結(jié)的臨床經(jīng)驗為 :采用索拉非尼治療后高血壓多發(fā)生于用藥后12周 ,一般伴隨用藥持續(xù)存在, 常規(guī)抗高血壓藥物治療后多可控制 ,發(fā)生難以控制的血壓升高也可通過減少劑量或停藥緩解。心臟毒性： 舒尼替尼引起心臟毒性

8、的機(jī)制還不清楚,還需要更多的研究。存在冠脈疾病、 嚴(yán)重心臟疾病和服用抗心律失常藥物的患者在應(yīng)用舒尼替尼時可能存在更高的心衰發(fā)生率，并可能發(fā)生心梗，因此需要密切的監(jiān)控。出期臨床研究說明，索拉非尼的心肌缺血發(fā)生比率也較撫慰劑高 (2.9% 對 0.4%), 雖然其發(fā)生次數(shù)的絕對值都很低索拉非尼組12 例(2.9%)對撫慰劑組 2 例(0.4%), 但在臨床應(yīng)用中也需要引起注意。血液毒性：用藥時需密切監(jiān)控血液毒性,建議在每個使用周期的第14 天進(jìn)行血液學(xué)檢查。 舒尼替尼引起出血率為 26%, 索拉非尼為15%,34 級出血少見。 兩藥造成出血的機(jī)制尚不清楚,大多數(shù)的出血事件比較輕微,無需特殊處理。甲

9、狀腺功能紊亂：建議對接受舒尼替尼治療的患者進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測。甲狀腺不良反應(yīng)也見于索拉非尼 ,但不常見,也很少需要甲狀腺素替代治療。其他不良事件：此外,在腫瘤靶向治療中還可見到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脫發(fā)和疼痛(口腔、腹部、 骨、 關(guān)節(jié)與肌肉 )等不良反應(yīng),但通常較輕,無需特殊處理。四、常用藥物的療效及副反應(yīng)1索坦舒尼替尼sunitini、Sutent一項多國多中心的III期隨機(jī)臨床試驗證實了索坦代替 a干擾素作為晚期腎 癌一線治療的療效。該試驗入組750例晚期腎癌患者，隨機(jī)接受舒尼替尼或a干 擾素，主要研究終點為PFS。數(shù)據(jù)顯示,舒尼替尼組的中位PFS明顯長于a干 擾素組(11 VS 5個月

10、；P0 . 001), ORR也顯著提高(47% VS 12% ; P0. 000001), OS分別為26. 4個月和21. 8個月(P=0 . 051)。國內(nèi)索坦IV 期臨床研究說明中國人效果更優(yōu)，中位個月，中位個月。毒副作用：田、IV級的 不良反應(yīng)發(fā)生率分別為手足皮膚反應(yīng) 6-17%，腹瀉4-9% ,高血壓8-12% ,血小 板減少10-23%,中性粒細(xì)胞減少15-18%,心臟射血分?jǐn)?shù)下降2-3%。2索拉菲尼多吉美sorafenib索拉非尼(sorafenib)治療轉(zhuǎn)移性腎癌多中心、隨機(jī)對照田期臨床研究(TARGET)顯示，與撫慰劑相比，索拉非尼可顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者中位無疾 病進(jìn)展生

11、存期(pro - gress free survival , PFS)(5.5 個月對 2.8 個月,P0.01), 并顯著延長總生存期(overall survival , OS) (17.8個月對14 . 3個月，P=0.0287)。 最常見的田、IV級不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng) 6%,腹瀉3%,高血壓4%,血小 板減少1%,中性粒細(xì)胞減少5%。3依維莫司飛尼妥 Everolimus , RAD001國外多中心隨機(jī)雙盲撫慰劑對照III期臨床研究RECORD-1 ,評價了依維莫 司對mRCC的療效，結(jié)果顯示，撫慰劑組中位PFS為1 . 9個月，依維莫司治 療組中位PFS為4. 9個月，依維莫司

12、治療組中位 PFS延長顯著。REACT研究 為來自34個國家1367例VEGF/TKI治療失敗患者參與的依維莫司療效和安 全性評價研究，結(jié)果顯示，依維莫司毒副作用并無顯著增加，但療效依然保持， 最常見的田、IV級不良反應(yīng)為貧血 4%、口腔炎5%、高血糖15%及肺炎4%。4阿昔替尼Axitinib在二線治療mRCC患者的AXIS研究中，阿昔替尼相對索拉非尼可顯著延 長轉(zhuǎn)移性腎癌患者中位無疾病進(jìn)展生存期個月對個月，P0 . 0001)。最常見田、IV級不良反應(yīng)為 高血壓16%、手足皮膚反應(yīng)5%、血小板減少1%,中性粒細(xì)胞 減少1%。五、晚期腎癌治療的展望應(yīng)該來說晚期腎癌近十年治療取得迅猛發(fā)展，使得

13、患者的預(yù)后獲得進(jìn)一步 的改善，為患者帶來了更多的希望。預(yù)計隨著METEOR研究以及CheckMate025研究的公開，未來這些藥物如何進(jìn)行序貫，特別是如何與PD-1單抗為代表的免疫治療序貫，以及篩選出各自的預(yù)測生物標(biāo)記物，將會更加 重要。mTOR類藥物是耐藥后的 殺手銅”。在TKI 一線治療耐藥后使用 mTOR類 藥物，稱為晚期腎癌的序貫治療。通過此類藥物進(jìn)行二線治療，由于作用靶點 不同，可有效應(yīng)用于耐藥的患者，進(jìn)一步提高患者的生存期；假設(shè)僅更換TKI藥物種類治療，不僅治療效果相對不理想，而且由于同是TKI,所造成的副作用也相似，可導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)進(jìn)一步加重，甚至反應(yīng)過重而停藥。目前，國 際國內(nèi)各大指南均推薦依維莫司這種 mTOR類藥物作為TKI耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療 方案