重癥患者與抗生素pkpd的使用課件

1、重癥患者與抗生素PK/PD的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素PK/PD的使用重癥患者與抗生素pkpd的使內(nèi)容我們面臨的抗生素環(huán)境PK/PD的基本概念重癥患者PK/PD應(yīng)用的意義重癥患者與抗生素pkpd的使用內(nèi)容我們面臨的抗生素環(huán)境重癥患者與抗生素pkpd的使用我們面臨的抗生素環(huán)境重癥患者與抗生素pkpd的使用我們面臨的抗生素環(huán)境重癥患者與抗生素pkpd的使用過去100年經(jīng)歷細菌耐藥的三個階段19401960：青霉素時代鏈球菌和葡萄球菌的耐藥性 70年代：頭孢菌素時代革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌的耐藥 90年代：糖肽類時代革蘭陽性菌耐藥問題的再次出現(xiàn)MRSA、腸球菌20世紀初：

2、碳青霉烯時代碳青霉烯耐藥的革蘭氏陰性菌不斷出現(xiàn)、CRABCRE(KPC)SMPAE2008年 產(chǎn)NDM-1的細菌重癥患者與抗生素pkpd的使用過去100年經(jīng)歷細菌耐藥的三個階段19401960：青霉素重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用超級細菌ESCAPEE：腸球菌VRES：金黃色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA）C：梭狀芽孢桿菌（CDAD）A：鮑曼不動桿菌CRAB PDRABP：銅綠假單胞菌CRPA PDRPAE：腸桿菌CRE克雷伯菌屬CRK重癥患者與抗生素pkpd的使用超級細菌ESCAPEE：腸球菌VRE重癥患者與抗生素pkpPK/PD的基本概念重癥患者與抗

3、生素pkpd的使用PK/PD的基本概念重癥患者與抗生素pkpd的使用1940s-1950s: 抗菌藥物PK/PD理念的建立1940s-1950s， 美國醫(yī)生、病理學家Harry Eagle博士為探討抗菌藥物體內(nèi)療效與體外抗菌活性的關(guān)系，進行了一系列動物實驗，首次建立了抗菌藥物PK/PD與體內(nèi)療效間的內(nèi)在聯(lián)系Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643.Eagle H, et al. Am J Med. 1950;9(3):280-299.Eagle H, et al. N Engl J Med. 1953;248(12):481-488.重癥患

4、者與抗生素pkpd的使用1940s-1950s: 抗菌藥物PK/PD理念的建立194抗菌藥物血藥濃度與抗菌療效相關(guān)在小鼠注射青霉素G后不同時間內(nèi)接種相同量III型肺炎球菌結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著青霉素注射后時間延長，血藥濃度逐漸降低隨注射青霉素G時間的延長，接種相同量細菌感染后的小鼠死亡率逐漸升高Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643.注射200 mg/kg青霉素G后血清藥物濃度注射青霉素G后不同時間點接種肺炎球菌小鼠死亡率時間（小時）百分比（%）重癥患者與抗生素pkpd的使用抗菌藥物血藥濃度與抗菌療效相關(guān)在小鼠注射青霉素G后不同時間內(nèi)1970s-

5、1990s: 抗菌藥物PK/PD理念的發(fā)展和鞏固1970s-1990s，William Craig博士及其同事們進行了大量動物和人體實驗研究，使抗菌藥物PK/PD理念得到進一步發(fā)展和鞏固劑量方案血藥濃度/時間其它組織或體液藥物濃度/時間感染部位藥物濃度/時間藥理學或毒性作用抗菌作用/時間藥代動力學藥效學吸收分布清除抗菌藥物PK/PD研究的體系Craig WA. Clin Infect Dis. Jan 1998;26(1):1-10; quiz 11-12.重癥患者與抗生素pkpd的使用1970s-1990s: 抗菌藥物PK/PD理念的發(fā)展和鞏固Log10 Number of organism

6、sTime (hours)8 6424 8 12 248 6424 8 12 24Log10 Number of organismsLog10 Number of organismsLog10 Number of organismsLog10 Number of organismsTime (hours)Time (hours)Time (hours)Time (hours)A. 對照(無抗生素)D. 緩慢殺菌作用 (利耐唑胺)C. 快速殺菌作用 (ie, 青霉素, 氨基糖苷類, 氟奎諾酮)B. 抑菌作用 (ie, 磺胺)E. 殺菌作用再生長抗生素的時間殺菌曲線重癥患者與抗生素pkpd的使用L

7、og10 Number of organismsTime 制定抗菌治療方案由單純依靠MIC到綜合考慮PK/PD藥代動力學(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率)藥效學(PD)：反應(yīng)抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDPK/PD研究有利于更真實反映藥物在體內(nèi)抗菌過程，指導臨床用藥只有將藥代動力學和藥效學(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效

8、1.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版重癥患者與抗生素pkpd的使用制定抗菌治療方案由單純依靠MIC到綜合考慮PK/PD藥代動PK/PD：是抗感染藥理國際學會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語 PK：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程 PD：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應(yīng)包括藥物在機體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng)重癥患者與抗生素pkpd的使用PK/PD：是抗感染藥理國際學會（ISAP）定義的用于抗感染PK的參數(shù)生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達峰時間(

9、Tmax Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1/2)清除率(CL)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)重癥患者與抗生素pkpd的使用PK的參數(shù)重癥患者與抗生素pkpd的使用PD的參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度重癥患者與抗生素pkpd的使用PD的參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)重癥患PD的參數(shù) 抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect，PAE) 是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差) 反映抗生素作用

10、后細菌再生長延遲相的長短 PAE已作為一個重要指標評價抗生素給藥方案指導臨床合理用藥重癥患者與抗生素pkpd的使用PD的參數(shù) 抗生素后效應(yīng)(post antibiotic 抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect, PAE) ：革蘭陽性球菌:萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類（替加環(huán)素）PAE明顯-內(nèi)酰胺類只有中度PAE革蘭陰性桿菌:氨基糖苷類、氟喹諾酮類、替加環(huán)素PAE明顯-內(nèi)酰胺類PAE甚微碳青霉烯類對綠膿假單胞菌有PAE重癥患者與抗生素pkpd的使用抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect,其他概念防耐藥突變濃度（mutant preventi

11、on concentration, MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutant selection window, MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力重癥患者與抗生素pkpd的使用其他概念防耐藥突變濃度（mutant prevention 抗菌藥物的PK/PD參數(shù)0AUC:MICTMICCmax:MIC藥物濃度時間 (h)MIC濃度依賴性AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度時間依賴性重癥患者與抗生素pkpd的使用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)0AUC:MICTMICCmax:抗菌藥物PK/P

12、D評估參數(shù)PK/PD參數(shù)TMICCmax/MICAUC24/MIC殺菌作用特性時間依賴性濃度依耐性時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)抗菌藥物-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類利奈唑胺紅霉素克拉霉素林可霉素類氨基糖苷類甲硝唑氟喹諾酮類泰利霉素達托霉素奎奴普丁/達福普汀替加環(huán)素氟喹諾酮類氨基糖苷類阿奇霉素四環(huán)素類糖肽類替加環(huán)素奎奴普丁/達福普汀Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;37(3):840-851.重癥患者與抗生素pkpd的使用抗菌藥物PK/PD評估參數(shù)PK/PD參數(shù)TMICCmax/PK/PD對時間依賴性藥物的評價參數(shù)TMIC要求其大于

13、給藥間隔的40-50%當MIC升高時間依賴性抗生素：TMIC明顯縮短Time above MICCmaxMIC時間血藥濃度MICMIC重癥患者與抗生素pkpd的使用PK/PD對時間依賴性藥物的評價參數(shù)TMIC要求其大于給時間依賴性的抗生素通過增加給藥次數(shù)來提高療效重癥患者與抗生素pkpd的使用時間依賴性的抗生素通過增加給藥次數(shù)來提高療效重癥患者與抗生素重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用在增加給藥頻率的時候我們也發(fā)現(xiàn)MIC過高的時候往往也解決不了問題當MIC值16ug/ml的時候增加給藥頻率也無法保證TMIC大

14、于40%重癥患者與抗生素pkpd的使用在增加給藥頻率的時候我們也發(fā)現(xiàn)MIC過高的時候往往也解決不了PK/PD對濃度依賴性藥物的評價參數(shù)Cmax/MICCmax/MIC（%）臨床療效重癥患者與抗生素pkpd的使用PK/PD對濃度依賴性藥物的評價參數(shù)Cmax/MICCmax氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次使用之間的比較每日一次給藥每日三次給藥濃度（mg/l)時間（小時)重癥患者與抗生素pkpd的使用氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次使用之間的比較每日一次給藥抗菌藥物PK/PD評估參數(shù)PK/PD參數(shù)TMICCmax/MICAUC24/MIC殺菌作用特性時間依賴性濃度依耐性時間依賴性且具有明顯的抗生素后

15、效應(yīng)(PAE)抗菌藥物-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類利奈唑胺紅霉素克拉霉素林可霉素類氨基糖苷類甲硝唑氟喹諾酮類泰利霉素達托霉素奎奴普丁/達福普汀替加環(huán)素氟喹諾酮類氨基糖苷類阿奇霉素四環(huán)素類糖肽類替加環(huán)素奎奴普丁/達福普汀Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;37(3):840-851.重癥患者與抗生素pkpd的使用抗菌藥物PK/PD評估參數(shù)PK/PD參數(shù)TMICCmax/ICU患者的抗菌藥物PK/PD的應(yīng)用重癥患者與抗生素pkpd的使用ICU患者的重癥患者與抗生素pkpd的使用ICU患者特點高齡腎功能不全低蛋白水平基礎(chǔ)疾病聯(lián)合用藥支持治療，CRRT重

16、癥患者與抗生素pkpd的使用ICU患者特點高齡重癥患者與抗生素pkpd的使用Luna et al020406080100Ibrahim et alAlvarez-LermaRello et alMortality (%)Garnacho-Montero et alValls et alRello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Che

17、st 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624Mortality Associated with Appropriate Therapy in Patients with Serious InfectionsWhy do we see continued Mortality? Continuation of terminal process Delay in the initiation of therapy Inadeq

18、uate dose / exposure重癥患者與抗生素pkpd的使用Luna et al020406080100Ibrahim 不充分的抗感染治療和高死亡率相關(guān)血流感染NP/VAPIbrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.123重癥患者與抗生素pkpd的使用不充分的抗感染治療和高死亡率相關(guān)血流感染NP/VAPIbr

19、a病理生理學或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎 水腫術(shù)后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動力學的藥物燒傷孟憲民綜合征 白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細胞外液改變腎臟清除率重癥患者與抗生素pkpd的使用病理生理學或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝Pea D, Vi抗菌藥物代謝的影響因素：其物理特性Federico P et al. Clin Pharmacoki

20、net 2007; 46 (12): 997-1038親水性-內(nèi)酰胺酶類青霉素頭孢菌素卡巴培南內(nèi)糖肽類，萬古霉素氨基糖甙類分布容積有限無法主動轉(zhuǎn)運以通過從血漿透析膜對細胞內(nèi)致病菌無活性通過腎臟代謝親脂性大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類四環(huán)素類氯霉素利福平替加環(huán)素分布容積大可自由擴散以通過從血漿透析膜對細胞內(nèi)致病菌有活性通常通過肝臟代謝重癥患者與抗生素pkpd的使用抗菌藥物代謝的影響因素：其物理特性Federico P et藥物的分子大小 分子量大導致穿透率低表觀分布容積(Vd) 受到藥物的脂溶性、蛋白結(jié)合率影響。藥物的脂溶性越低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小影響藥物分布和組織濃度的主要因素王

21、睿。臨床抗感染藥物治療學。2006版血漿蛋白藥物的脂溶性越低，越不易穿過各種質(zhì)膜+藥物與血漿蛋白結(jié)合其藥理活性暫時消失藥物脂溶性高藥物脂溶性低藥物小分子藥物大分子藥物重癥患者與抗生素pkpd的使用藥物的分子大小影響藥物分布和組織濃度的主要因素王睿。臨床抗感重癥患者藥物組織濃度的影響因素藥物特點分子量/脂溶性/蛋白結(jié)合率/藥物相互作用患者情況肝臟/腎臟功能/蛋白水平/透析/表觀分布容積重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者藥物組織濃度的影響因素藥物特點重癥患者與抗生素pkpInsufficient -lactam concentrations in the early phase of seve

22、re sepsis and septic shockN=80, APACHE II 22, 71% on MVTaccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135The blood concentration of Meropenem 1g initial dosage for sepsis and septic shock appear adequate27% of the patients had AKI, and despite having been prescribed

23、 with standard non-AKI initial doses, most of them had suboptimal concentrations after the first dose.重癥患者與抗生素pkpd的使用Insufficient -lactam concentrPathophysiology of MODS: Effects on Drug Vd and CLSepsis-mediated altered blood flow may have important effects on drug delivery to tissuesHigh frequency

24、of Renal Dysfunction and Hepatic DysfunctionInitial phase of sepsis, increased Vd and CL are common, and dosing must be adjusted“front-loaded” dosing and especially applies to hydrophilic drugs whose Vd dramatically increases in this scenarioVd of hydrophilic antibiotics is increased in obese patien

25、ts due to the increased interstitial fluid, connective tissue, and muscle mass also present in obesity. Therefore, obesity must be a factor to consider for initial dosingUlldemolins M, Roberts J, Lipman J, Rello J. CHEST 2011 重癥患者與抗生素pkpd的使用Pathophysiology of MODS: EffeICU sepsis 患者的表觀分布容積較普通患者增大Dis

26、Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 ICUsepsis患者普通患者重癥患者與抗生素pkpd的使用ICU sepsis 患者的表觀分布容積較普通患者增大DisSIRS 對Vd表觀分布容積的影響Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011重癥患者與抗生素pkpd的使用SIRS 對Vd表觀分布容積的影響Ulldemolins &提高藥物在組織的有效濃度是非常關(guān)鍵的重癥患者與抗生素pkpd的使用重癥患者與抗生素pkpd的使用替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP對照研究重癥

27、患者與抗生素pkpd的使用替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP對照研究重癥患者與抗生311注冊研究設(shè)計方案(N=945)研究目的：比較替加環(huán)素與亞胺培南治療HAP的療效與安全性研究設(shè)計：多中心，雙盲，隨機對照，期臨床研究（2004.3-2006.12）替加環(huán)素 首劑100 mg ；維持50 mg q12h若懷疑銅綠：加用頭孢他定2g Q8h1:1隨機分組亞胺培南-西司他丁 500 mg1g IV q6h*若懷疑MRSA：加用萬古霉素1g Q12h或5-14天療效判定人群CE人：臨床可評估人群mITT：修正意向治療人群Freire AT et al. D Microbiolo Infect D

28、is. 2010; 68(2):14031個國家138個研究機構(gòu)參與重癥患者與抗生素pkpd的使用311注冊研究設(shè)計方案(N=945)研究目的：比較替加環(huán)素與TOC臨床療效：替加環(huán)素VS亞胺培南呼吸機肺炎治愈率：劣于亞胺培南組非呼吸機肺炎治愈率：與亞胺培南組相當重癥患者與抗生素pkpd的使用TOC臨床療效：替加環(huán)素VS亞胺培南呼吸機肺炎治愈率：劣于亞VAP未獲得預(yù)期療效的原因分析：PK/PD因素重癥患者與抗生素pkpd的使用VAP未獲得預(yù)期療效的原因分析：PK/PD因素重癥患者與抗生替加環(huán)素AUC隨劑量呈線性增加 Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents

29、 Chemother. 2005;49:220-229.重癥患者與抗生素pkpd的使用替加環(huán)素AUC隨劑量呈線性增加 Muralidharan GVAP中替加環(huán)素清除較快，AUC明顯降低，導致AUC/MIC下降，無法獲得理想療效1. PKPD2. 病原學3. 進一步研究方向該研究中的銅綠占替加環(huán)素組的39.6%，導致該研究成為頭孢他啶與泰能的比較，顯而易見泰能在銅綠方面優(yōu)于頭孢他啶替加環(huán)素為時間依賴且有PAE的抗菌藥物，具備線性藥代動力學特性，增加劑量可以改變VAP的療效泰閣適應(yīng)癥上市研究結(jié)果的啟示：VAP治療中增加TGC劑量的必要性VAP中替加環(huán)素清除較快，AUC明顯降低，導致AUC/MIC2000 HAP STUDY ECCMID Abstract:2757 Clinical Efficacy of Two High Tigecycline Dosage Regimens Versus Imipenem- Cilastatin in Hospital-Acquired Pneumonia: Results of a Randomized Phase II Clinical Trial (2000 Study) Hassan Gandjini, Paul McGove