血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件

1、血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座 前言 抗腫瘤血管生成治療 問題和展望1234腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制內(nèi)容2血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座 前言 抗腫瘤血管生成治療 問題和展望1234腫瘤血管生成生理情況傳統(tǒng)的定義： 血管生成：從已存在的血管床產(chǎn)生新血管的過程。 血管發(fā)生：在沒有血管存在情況下，內(nèi)皮前體細(xì)胞移行和分化，從頭產(chǎn)生新血管的過程，通常發(fā)生在胚胎期。3血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座生理情況傳統(tǒng)的定義：3血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座腫瘤與血管生成4血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座腫瘤與血管生成4血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Judah Folkman 教授（1933-2008）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研

2、究室主任原美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS) 院士Folkman認(rèn)為腫瘤的生長依賴于新生血管生成Folkman:腫瘤血管生成理論5血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Judah Folkman 教授（1933-2008）Fol第一節(jié) 腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制腫瘤血管的生成過程腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征腫瘤血管生成的分子機(jī)制細(xì)胞分子機(jī)制6血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第一節(jié) 腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制腫瘤血管的生成過程腫瘤血管一、腫瘤血管生成過程7血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過程7血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過程-經(jīng)典芽生方式第一步第二步第三步微血管周圍基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)局部降解（MMP、尿激酶

3、纖溶酶原激活因子）內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)上調(diào) 內(nèi)皮細(xì)胞侵入周圍基質(zhì)新的血管環(huán)形成，外形重塑并形成管腔樣結(jié)構(gòu)，血管周圍支持細(xì)胞重新包繞血管8血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過程-經(jīng)典芽生方式第一步第二步第三步微血管周Multiple origins of tumor-induced neovascularization意義？9血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Multiple origins of tumor-indu針對(duì)單一途徑的效應(yīng)是短暫的，抑制一條途徑激活其他途徑確定下游共同通路非常重要，尤其是特異性激活與血管生成相關(guān)腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、骨髓來源細(xì)胞等10血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座針對(duì)單一途徑的效應(yīng)是

4、短暫的，抑制一條途徑激活其他途徑10血管二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、血管結(jié)構(gòu)紊亂、官腔高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不均、分支過多 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)1、血管結(jié)構(gòu)排列整齊、官腔有序、分支適當(dāng)、粗細(xì)均勻結(jié)構(gòu)11血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、血管結(jié)構(gòu)紊亂、官腔高度無序、二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征2、管壁可完全由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成（血管擬態(tài)），或腫瘤細(xì)胞間以內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成（血管鑲嵌） 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)2、管壁完全有內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成結(jié)構(gòu)12血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的13血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座13血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二

5、、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、腫瘤血管具有高度的血管滲透性（滲透性低：高表達(dá)Ang-1、低表達(dá)VEGF及P1GF；滲透性高：高表達(dá)Ang-2）2、腫瘤細(xì)胞及其內(nèi)的免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子和其他分子的表達(dá)。VEGF及TNF-a（上調(diào)黏附分子表達(dá)），F(xiàn)GF-a及TGF-（下調(diào)黏附分子表達(dá)） 3、腫瘤組織內(nèi)缺乏正常的淋巴管結(jié)構(gòu)（可能源于機(jī)械壓力原因）特征14血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、腫瘤血管具有高度的血管滲透性三、腫瘤血管生成的分子機(jī)制抗血管生成：血管抑素、內(nèi)皮抑素促血管生成：直接作用：VEGF及受體家族成員，Ang及受體家族成員及Notch信號(hào)途徑

6、間接作用：bFGF、PDGF、TGF-a、HGF及IL-6、IL-8通過刺激VEGF發(fā)揮作用。PDGF主要通過血管周細(xì)胞起作用腫瘤血管生成 平衡15血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座三、腫瘤血管生成的分子機(jī)制抗血管生成：血管抑素、內(nèi)皮抑素促血（一）VEGF與VEGF受體VEGF及其受體酪氨酸激酶是最重要促血管生成因子。VEGF成員:VEGF-A(5種異構(gòu)體）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PlGFVEGFR成員:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)、VEGFR-3(Flt-4)及Neuropilin-1、Neuropilin-2.成員16血管生成醫(yī)學(xué)知

7、識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF及其受體酪氨酸激酶是最重（一）VEGF與VEGF受體17血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體17血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF作用方式腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF通過旁分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)VEGF-R）VEGF也可通過自分泌方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長：血液系統(tǒng)的腫瘤同時(shí)表達(dá)VEGF-R和VEGFVEGF可通過胞內(nèi)分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞：乳腺癌細(xì)胞其VEGF-R存在于細(xì)胞內(nèi)18血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF作用方式18血管生成醫(yī)學(xué)（二）Ang與Tie-2受體Tie-2受體是血管內(nèi)皮細(xì)胞

8、表達(dá)的另一種酪氨酸激酶受體，在血管生成中發(fā)揮重要作用Tie-2的配體主要有Ang-1和Ang-2 Ang-1是激活配體，Ang-2是拮抗配體，但能與VEGF協(xié)同，促進(jìn)血管成熟19血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體19血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體Ang-1和Ang-2的功能是穩(wěn)定新生血管，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的存活，增加周細(xì)胞覆蓋新生血管，促進(jìn)血管成熟Ang-1和Ang-2受多因子調(diào)控：HIF、Her-2以及VEGF由于Tie-2受體作用機(jī)制復(fù)雜，研發(fā)特異性靶向Tie-2受體或血管生成素的藥物較困難作用20血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體作用20血管生成

9、醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑Notch受體位于多種細(xì)胞表面，主要傳遞細(xì)胞分化抑制信號(hào)Notch受體成員：Notch1、Notch2、Notch3、Notch4配體成員：跨膜蛋白jagged1、jagged2、Dll(delta-like ligand)1、Dll2、Dll4Notch-Dll4途徑是血管生成的一個(gè)主要刺激信號(hào)成員21血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑成員21血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑22血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑22血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來源細(xì)胞的促血管生成作用骨髓能動(dòng)員多種細(xì)胞，歸巢到血管生成的部位，放大血管生成反

10、應(yīng)一類是CD45+造血細(xì)胞，可表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物（鈣粘素、VEGF-R1、VEGF-R2及Tie-2受體），還可表達(dá)趨化因子受體（CXCR4）另一類是CD45-非造血細(xì)胞（內(nèi)皮前體細(xì)胞），它可融入新生血管的管壁分化為內(nèi)皮細(xì)胞分類23血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來源細(xì)胞的促血管生成作用骨髓能動(dòng)員多種細(xì)胞，歸巢到24血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座24血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來源細(xì)胞的促血管生成作用內(nèi)皮前體細(xì)胞是熱點(diǎn) 采用血管破壞藥物治療后內(nèi)皮前體細(xì)胞在存活腫瘤細(xì)胞帶定植，造成腫瘤迅速復(fù)發(fā) 腫瘤形成時(shí)，只要植入少量的內(nèi)皮前體細(xì)胞（只需大約12%）就能明顯促進(jìn)腫瘤生長 大劑量的環(huán)磷酰胺能動(dòng)員外周血的內(nèi)皮

11、前體細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā) 密集、規(guī)律的給予小劑量化療藥物就能防止外周血的內(nèi)內(nèi)皮前體細(xì)胞動(dòng)員還能殺滅內(nèi)皮前體細(xì)胞和腫瘤新生血管中分化的內(nèi)皮細(xì)胞 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）不僅能動(dòng)員內(nèi)皮前體細(xì)胞，也能動(dòng)員CD11 +Gr1+髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）促進(jìn)血管生成作用25血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來源細(xì)胞的促血管生成作用作用25血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療常見化療藥物的缺點(diǎn) 1、靶向性差，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用 2、因腫瘤細(xì)胞的不均一性及基因組的高度不穩(wěn)定性應(yīng)用 范圍極大受限 3、腫瘤細(xì)胞易于獲得耐藥性 4、腫瘤組織血管機(jī)構(gòu)異常及間質(zhì)壓力的升高，藥物局部 濃度較低，影響療效26血

12、管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療常見化療藥物的缺點(diǎn)26血管生第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療抗血管生成的腫瘤治療優(yōu)勢(shì) 1、血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因組較為穩(wěn)定，不易耐藥 2、相對(duì)正常內(nèi)皮，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍有較多特異性標(biāo)記分子，可避免 對(duì)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 3、藥物易于到達(dá)并在局部形成較高濃度 4、針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更為有效 5、具有抗瘤的廣譜性，適合多種腫瘤的治療27血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療抗血管生成的腫瘤治療優(yōu)勢(shì)27一、腫瘤抗血管生成治療藥物1234抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因子抗體介導(dǎo)的阻斷血管形成因子和受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移干擾

13、內(nèi)皮細(xì)胞分化成完整的毛細(xì)細(xì)胞及防止新生血管與宿主血管間的吻合形成作用于調(diào)控因子及關(guān)鍵步驟28血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤抗血管生成治療藥物1234抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路29血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路29血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）臨床應(yīng)用的抗血管生成治療藥物1、單克隆抗體類藥物2、小分子靶向藥物3、蛋白類藥物4、化療藥物分 類30血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）臨床應(yīng)用的抗血管生成治療藥物分 類30血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)1、單克隆抗體類藥物靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）：人源化的VEG

14、F中和抗體，IgG1型，第一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成類藥物31血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1、單克隆抗體類藥物31血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗效應(yīng)FDA目前批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)化療一線或二線治療轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌、聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的非鱗癌的NSCLC、既往單藥化療后進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及聯(lián)合干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎癌32血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗效應(yīng)FDA目前批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)化療一線貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌33血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌33血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌34血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐

15、單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌34血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 200606121824304.56.21.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期 (月)無進(jìn)展生存率HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77)貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 374 個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 405 個(gè)事件) 貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌35血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 200606Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存

16、期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個(gè)事件) 貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌36血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 20061.00貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌37血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌37血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2、小分子靶向藥物機(jī)制38血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2、小分子靶向藥物機(jī)制38血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口服

17、多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，主要是靶向VEGFR1-3,PDGFR/,c-kit，F(xiàn)LT3,RET,CSF-1R等FDA批準(zhǔn)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及伊馬替尼失敗的胃腸道間質(zhì)瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。39血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口40血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座40血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座42血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座42血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼一線治療mRCCNo. at RiskSunitinib: 375 240 156 54 10 1IFN-: 375 124 46 15 4 0 43血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒

18、尼替尼一線治療mRCCNo. at Risk43血管生成舒尼替尼一線治療mRCC44血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼一線治療mRCC44血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌治腫瘤45血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌治腫瘤45血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座46血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座46血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座索拉非尼（Sorafenib）：是另一種具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口服多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，一方面抑制RAF激酶直接抑制腫瘤生長，另一方面抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成FDA批準(zhǔn)索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及原發(fā)性肝癌范德替尼：靶向VEGFR2、3，EG

19、FR及RET（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）激酶的抑制劑FDA批準(zhǔn)治療髓樣甲狀腺癌47血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座索拉非尼（Sorafenib）：是另一種具有抑制腫瘤細(xì)胞增值3、蛋白質(zhì)藥物內(nèi)源性抗血管生成物，細(xì)胞外基質(zhì)來源和非基質(zhì)來源細(xì)胞基質(zhì)來源：內(nèi)皮抑素、腫瘤抑素及Arresten等難點(diǎn)：體外表達(dá)純化的蛋白質(zhì)生物學(xué)活性不足此類藥物需要反復(fù)、持續(xù)靜脈給藥，用藥不方便作用機(jī)制復(fù)雜48血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物48血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物臨床應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin）是體內(nèi)天然的抗新生血管的活性分子，它是膠原的降解產(chǎn)物，為膠原 羧基末端非膠原區(qū)內(nèi)的氨基酸片段,分子量為2

20、0KD左右大腸桿菌作為蛋白表達(dá)體系，生產(chǎn)出重組人血管內(nèi)皮抑制素，命名為恩度，是國家I類新藥，目前已獲準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌，并被寫入NCCN非小細(xì)胞肺癌（中國版）治療指南難點(diǎn)49血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物臨床應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin50血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座50血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物一些腫瘤化療藥物研發(fā)的初期并不是作為抗血管生成藥物，后來發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成的活性沙利度胺和來那度胺最初抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），后柳葉刀雜志上報(bào)告“ 反應(yīng)停”能導(dǎo)致嬰兒畸形，即“海豹畸形”后來發(fā)現(xiàn)其有抗抑制血管生成及抗腫瘤作用種類51血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物一些腫瘤化療

21、藥物研發(fā)的初期并不是作為抗血管生成藥4、化療藥物作用機(jī)制：直接作用于腫瘤血管中分裂增殖的內(nèi)皮細(xì)胞或殺傷外周學(xué)中骨髓來源的內(nèi)皮前體細(xì)胞及其他具有促血管生成活性的細(xì)胞一些建議：節(jié)拍式化療 原因：一次性大劑量化療能誘導(dǎo)腫瘤血管血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，但化療間歇期骨髓來源的細(xì)胞迅速歸巢到腫瘤部位，引起腫瘤血管重新生成。采用小劑量持續(xù)給藥，縮短化療間歇期，提高抗腫瘤療效作用52血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物作用52血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療1、腫瘤的抗血管生成治療機(jī)制：將腫瘤免疫治療與抗血管生成治療結(jié)合起來，利用機(jī)體的免疫機(jī)制達(dá)到抗腫瘤血管生成的目的方式：被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療

22、 被動(dòng)免疫治療：貝伐單抗 主動(dòng)免疫治療：DNA疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、肽疫苗、DC 細(xì) 細(xì)胞免疫53血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療53血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療2、抗血管生成基因治療機(jī)制：通過將有“毒性”的基因如自殺基因或免疫、放化療致敏基因?qū)肽[瘤細(xì)胞治療腫瘤分類：離體基因治療、體內(nèi)基因治療 離體基因治療：將目標(biāo)細(xì)胞在體外分離純化，進(jìn)行基因修 飾，然后輸回體內(nèi) 體內(nèi)基因治療：將遺傳物質(zhì)于體內(nèi)導(dǎo)入目標(biāo)細(xì)胞54血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療54血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療常見抗腫瘤血管生成藥物的特點(diǎn)： 1、需要長期給

23、藥， 2、生產(chǎn)工藝復(fù)雜 3、技術(shù)要求高 4、價(jià)格昂貴抗血管生成基因治療： 將抗血管生成蛋白的編碼基因?qū)霗C(jī)體細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，將體內(nèi)細(xì)胞作為產(chǎn)生這些蛋白的“工廠”，源源不斷的產(chǎn)生抗血管生成物質(zhì)55血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療55血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合早前推測(cè)：抗血管生成不宜與其他抗腫瘤治療方式聯(lián)合原因：抗血管生成治療減少了腫瘤血供，腫瘤氧氣減少， 而組織缺氧是導(dǎo)致化療、放療失敗的主要原因研究：抗血管生成與其他抗腫瘤治療方式聯(lián)合有協(xié)同 作用例子：貝伐單抗與化療聯(lián)合能提高化療對(duì)大腸癌及非小細(xì)、 胞肺癌的療效57血管生成醫(yī)學(xué)

24、知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合57血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合1、腫瘤血管的“正?；睓C(jī)理：抗血管生成能暫時(shí)使腫瘤血管機(jī)構(gòu)“正常化”，從而局部血流灌注增加，腫瘤缺氧得到緩解，腫瘤細(xì)胞增殖。此外還可提高血管通暢性，有利于藥物經(jīng)過血流更好地為腫瘤細(xì)胞攝取原 因58血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因58血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合2、腫瘤細(xì)胞的再增殖受抑制化療間歇期間，骨髓來源的細(xì)胞歸巢到腫瘤血管分化成為新的血管血管生成促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的加速再增殖抗血管生成藥物能抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖59血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、

25、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合化療間歇期間，骨髓來源的細(xì)胞歸二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合3、腫瘤干細(xì)胞受抑制機(jī)理：抗血管生成破壞腫瘤干細(xì)胞賴以生成的小環(huán)境，從而抑制腫瘤 干細(xì)胞增殖，造成腫瘤對(duì)化療等治療敏感 性增加原 因60血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因60血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合4、化療藥物的直接血管損傷作用機(jī)理：化療藥物也能直接作用于腫瘤新生血管的活化內(nèi)皮 細(xì)胞，損傷分裂增殖的內(nèi)皮細(xì)胞，與抗血管生成藥 物聯(lián)用增強(qiáng)化療藥物的血管損傷作用5、阻止VEGF對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長促進(jìn)作用機(jī)理：腫瘤細(xì)胞既分泌VEGF，又表達(dá)VEGF-R，因此阻 斷細(xì)胞內(nèi)的VEGF信號(hào)通路，能使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療 藥物更敏感原 因61血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因61血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第三節(jié) 問題 和 展望1234促血管生成因子的冗余性腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生耐受正常組織器官血管的協(xié)同作用血管重塑一、腫瘤抗血管生成治療的耐藥問題耐藥機(jī)制62血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第三節(jié) 問題 和 展望1234促血管生成因子的冗余性腫瘤第三節(jié) 問題 和 展望標(biāo)記物二、腫瘤血管生成的標(biāo)記物療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物：在治療前用于識(shí)別哪些患者可能有效的標(biāo)記物