膽汁淤積全面版課件

1、膽汁淤積第1頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積第1頁(yè)/共69頁(yè)膽汁的組成膽汁的主要成分成分肝膽汁膽囊膽汁水(97%)97.5g/dl92g/dl固體成分(3%)膽鹽(2%)1.1g/dl6g/dl膽紅素0.04g/dl0.3g/dl膽固醇(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl卵磷脂0.04g/dl0.3g/dlNa+145mEq/L130mEq/LK+5mEq/L12mEq/LCa+5mEq/L23mEq/LCl-100mEq/L25mEq/LHCO3-28mEq/L10mEq/L每日分泌7001200 ML主要為膽鹽，膽固醇；少量膽紅素，維生素，脂肪等

2、 第2頁(yè)/共69頁(yè)膽汁的組成膽汁的主要成分成分肝膽汁膽囊膽汁水(膽鹽膽汁酸(bile acids， BA)，為膽汁的主要有機(jī)成分，是幾種結(jié)構(gòu)類似的類固醇酸的統(tǒng)稱。在膽汁的pH環(huán)境下，幾乎均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bile salts)。膽汁中存在的膽汁酸主要有：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸，少量石膽酸，微量熊去氧膽酸。第3頁(yè)/共69頁(yè)膽鹽膽汁酸(bile acids， BA)，為膽汁的主要有機(jī)膽汁酸的分類初級(jí)膽汁酸 次級(jí)膽汁酸第4頁(yè)/共69頁(yè)膽汁酸的分類初級(jí)膽汁酸 次級(jí)膽汁酸第4頁(yè)/共69頁(yè)極性兩性分子 疏水性- 羥核、甲基、脂酰側(cè)鏈 親水性- 羥基、羧基、磺酰基 親水性

3、膽酸 熊脫氧膽酸 疏水性膽酸 膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸 膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性第5頁(yè)/共69頁(yè)極性兩性分子親水性膽酸 熊脫氧膽酸膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性疏水性膽酸的細(xì)胞毒性 脫氧膽酸鵝脫氧膽酸結(jié)合型脫氧膽酸結(jié)合型鵝脫氧膽酸膽酸結(jié)合型膽酸親水性膽酸拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用 熊去氧膽酸，結(jié)合型熊去氧膽酸 抑制氧化反應(yīng)；形成囊泡；促進(jìn)疏水性膽汁排泄 第6頁(yè)/共69頁(yè)膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性疏水性膽酸的細(xì)胞毒性第6頁(yè)/共69頁(yè)膽汁酸(膽鹽)的功能促進(jìn)脂類的消化與吸收抑制膽汁中膽固醇的析出，防止膽石形成將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物(膽紅素、膽固醇)及經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化的非營(yíng)養(yǎng)物、藥物代謝產(chǎn)

4、物排入腸腔，隨糞便排出體外第7頁(yè)/共69頁(yè)膽汁酸(膽鹽)的功能促進(jìn)脂類的消化與吸收第7頁(yè)/共69頁(yè)膽鹽在肝細(xì)胞的攝取，轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌第8頁(yè)/共69頁(yè)膽鹽在肝細(xì)胞的攝取，轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌第8頁(yè)/共69頁(yè)第9頁(yè)/共69頁(yè)第9頁(yè)/共69頁(yè)膽汁排泌通路第10頁(yè)/共69頁(yè)膽汁排泌通路第10頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積 病變的部位 肝細(xì)胞膽管膽酸細(xì)胞因子藥物激素PFIC, BRIC, ICP原發(fā)性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎膽石腫瘤第11頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積 病變的部位 肝細(xì)胞膽管膽酸第11頁(yè)/共69頁(yè)膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering 管肝細(xì)胞膽汁炎癥, 藥物酒精, 膽酸激素PBC

5、, PFICBRIC, ICP 囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC: 家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC: 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積第12頁(yè)/共69頁(yè)膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Herin肝內(nèi)膽汁淤積定義何謂肝內(nèi)膽汁淤積？任何原因引起的肝細(xì)胞和/或毛細(xì)膽管膽汁分泌功能障礙、或肝內(nèi)小膽管彌漫性梗阻所造成的膽汁流出減少無(wú)肝外膽管機(jī)械性梗阻存在結(jié)果造成：肝臟、血液中膽汁成分（膽紅素、膽鹽）潴留毛細(xì)膽管酶（堿性磷酸酶、 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）升高第13頁(yè)/共69頁(yè)肝內(nèi)膽汁淤積定義何謂肝內(nèi)膽汁淤積？第13頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積膽汁生成障礙膽汁流動(dòng)障礙膽汁分泌量不足膽汁成份不

6、足/改變運(yùn)輸障礙排泌障礙膽結(jié)石膽道水腫肝炎 Oddi括約肌功能障礙 膽囊收縮障礙膽囊炎膽管炎結(jié)石第14頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積膽汁生成障礙膽汁流動(dòng)障礙膽汁分泌量不足膽汁成份不足/膽汁淤積的繼發(fā)性肝損傷凋亡調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜通透性細(xì)胞線粒體損傷氧自由基細(xì)胞CA2+超載免疫抑制作用高膽汁酸和膽紅素血癥肝細(xì)胞凋亡肝細(xì)胞損傷直接肝細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)綜合癥膽汁淤積內(nèi)毒素血癥腸源性毒素第15頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積的繼發(fā)性肝損傷凋亡調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜通透性細(xì)胞線粒體導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積病因陳貽勝.中華消化雜志 2000；20（5）：335336膽汁淤積藥物、激素肝硬化（病毒性、自身免疫性、酒精性）肝炎(病毒性、自身免疫

7、性、酒精性）外科手術(shù)休克、全身性感染良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積新生兒膽汁淤積肝內(nèi)膽管病變(原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、移植物排異、結(jié)節(jié)病）全胃腸外營(yíng)養(yǎng)妊娠外科手術(shù)全腸外營(yíng)養(yǎng)第16頁(yè)/共69頁(yè)導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積病因陳貽勝.中華消化雜志 2000；20（5第17頁(yè)/共69頁(yè)第17頁(yè)/共69頁(yè)043慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;IHC發(fā)生率2040608054肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關(guān)性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝N2520第18頁(yè)/共69頁(yè)043慢性肝病伴肝內(nèi)膽

8、汁淤積發(fā)生率Bortolini M e膽汁粘稠性膽管阻塞肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動(dòng)性 Na+-K+ -ATP酶 肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損微粒體功能膽酸羥化膽汁淤積肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)功能毛細(xì)膽管收縮無(wú)力肝內(nèi)膽汁淤積形成機(jī)制第19頁(yè)/共69頁(yè)膽汁粘稠性肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損微粒體功能膽汁淤積肝磷脂甲基化異常影響膜流動(dòng)性和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983第20頁(yè)/共69頁(yè)磷脂甲基化異常影響膜流動(dòng)性和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)Arias IM. IoNa+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙第21頁(yè)/共69頁(yè)Na+-K+ATP酶活性

9、降低和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙第21頁(yè)/共69頁(yè)細(xì)胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損第22頁(yè)/共69頁(yè)細(xì)胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷肝臟供血不足細(xì)胞缺血缺氧線粒體氧化磷酸化ATP產(chǎn)能障礙枯否細(xì)胞內(nèi)毒素炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子TNF-aNOIL-1，8白三烯氧自由基微循環(huán)障礙王長(zhǎng)友.梗阻性黃疸肝細(xì)胞損傷機(jī)制。中國(guó)綜合臨床。2004年8月第20卷第8期申耀宗 梗阻性黃疸對(duì)肝臟的影響 醫(yī)師進(jìn)修雜志1997年9月第20卷第9期膽紅素肝損傷第23頁(yè)/共69頁(yè)膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷肝臟供血不足細(xì)胞缺血缺氧線粒體高膽紅素血癥對(duì)機(jī)體其它器

10、官系統(tǒng)的影響梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理臨床外科雜志1996年第4卷第1期膽道梗阻后心肌損傷的實(shí)驗(yàn)研究肝膽胰外科雜志2002年9月第14卷第1期肝臟受損 破壞心肌細(xì)胞、影響心肌血供 腎功能損傷 免疫功能損傷 高膽紅素 第24頁(yè)/共69頁(yè)高膽紅素血癥對(duì)機(jī)體其它器官系統(tǒng)的影響梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理膽紅素升高是膽汁淤積常見(jiàn)表現(xiàn)的臨床特征膽汁淤積時(shí)，膽紅素分泌障礙或膽汁未能進(jìn)入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色導(dǎo)致“黃疸”。膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)：包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等。其中最主要的臨床表現(xiàn)為黃疸，即“膽紅素升高” 血清總膽紅素34umol/L(2mg)稱

11、為現(xiàn)行黃疸 血清總膽紅素之間為隱性黃疸 輕中重度黃疸分類：候金林, 黃疸的鑒別診斷第25頁(yè)/共69頁(yè)膽紅素升高是膽汁淤積常見(jiàn)表現(xiàn)的臨床特征膽汁淤積時(shí)，膽紅素分泌保護(hù)肝細(xì)胞，降低膽紅素及減少膽紅素對(duì)肝細(xì)胞的損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)肝損傷膽紅素+第26頁(yè)/共69頁(yè)保護(hù)肝細(xì)胞，降低膽紅素及減少膽紅素對(duì)肝細(xì)胞的損傷是臨床治療膽汁淤積性肝病的治療策略對(duì)于病因明確的膽汁淤積, 因積極根治和控制原發(fā)病原因不明的肝內(nèi)膽淤積，主要采取對(duì)癥治療和預(yù)防治療。減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復(fù)肝功能保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性延緩和阻止疾病進(jìn)展選擇合理藥物，早期、快速地利膽退黃膽汁淤積可持續(xù)促進(jìn)肝損傷進(jìn)展，及早打破這一

12、惡循環(huán)，才有望根本控制肝病病因治療對(duì)癥治療第27頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積性肝病的治療策略對(duì)于病因明確的膽汁淤積, 因積極根治促使膽囊收縮Oddi氏括約肌松弛無(wú)促膽汁分泌作用排膽劑泌膽劑作用于肝細(xì)胞促進(jìn)膽汁分泌及排出對(duì)膽道有沖洗作用利膽藥(Choleretics)促進(jìn)膽汁分泌或膽囊排空的藥物- 促使肝臟分泌稀薄膽汁- 膽汁總量增加，不增加 膽汁中固體成份對(duì)膽色素、膽酸等無(wú)排泌作用水相利膽劑促使膽色素及其它固體成份的分泌具一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用 不增加膽汁總量固體成分排泌促進(jìn)劑- 同時(shí)具有水相和固體成份分泌的雙相促進(jìn)作用- 所分泌的為生理狀態(tài)成份的膽汁兼容了兩者的優(yōu)點(diǎn)，避免了兩者的弱點(diǎn)雙相分泌促進(jìn)劑第2

13、8頁(yè)/共69頁(yè)促使膽囊收縮排膽劑泌膽劑作用于肝細(xì)胞利膽藥(Choleret膽汁淤積性肝病的治療(藥物) S-腺苷-L-蛋氨酸 熊去氧膽酸（UDCA）牛磺熊去氧膽酸（TUDCA） 糖皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑 ERCP和內(nèi)鏡下治療 肝移植 血液凈化治療 其他 中藥、第29頁(yè)/共69頁(yè)膽汁淤積性肝病的治療(藥物) S-腺苷-L-蛋氨酸第29慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology, 0100200300400500600對(duì)照組 n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋

14、氨酸合成酶Pmoles/min./mg第30頁(yè)/共69頁(yè)慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et 腺苷蛋氨酸治療各種原因所致的肝內(nèi)膽汁淤積（思美泰） 作用機(jī)制：轉(zhuǎn)甲基作用，可改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，增強(qiáng)膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，改善膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。有效降低慢性肝病肝內(nèi)膽汁淤積患者血清STB、ALP水平第31頁(yè)/共69頁(yè)腺苷蛋氨酸治療各種原因所致的肝內(nèi)膽汁淤積（思美泰） 3060%病人搔癢改善親水性- 羥基、羧基、磺?；懙拦Ｗ韬笮募p傷的實(shí)驗(yàn)研究肝膽胰外科雜志2002年9月第14卷第1期TUDCA不會(huì) 導(dǎo)致石膽酸的增加。血清總膽紅素34umol/L(2m

15、g)稱為現(xiàn)行黃疸max.Accepted for publication 7 September 1995(nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)糖皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑膽汁淤積 病變的部位第32頁(yè)/共69頁(yè)3060%病人搔癢改善第32頁(yè)/共69頁(yè)第33頁(yè)/共69頁(yè)第33頁(yè)/共69頁(yè)改善細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架腺苷蛋氨酸多重機(jī)制，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生增加膽汁的流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成，恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加Na+-K+-ATP酶活性參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成，改善情緒抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸鹽解毒保肝腺苷

16、蛋氨酸促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生恢復(fù)丙氨化作用增加膽汁酸流動(dòng)性第34頁(yè)/共69頁(yè)改善細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架腺苷蛋氨酸多重機(jī)制，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生思美泰口服一周起效雙盲,安慰劑,對(duì)照220例患者參與研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC治療組:思美泰800mg,oral,Bidx2周; 對(duì)照組:安慰劑*口服一周起效，顯著降低SBT和ALP思美泰口服治療1周，STB和ALP即顯著下降，與安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)*Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.第35頁(yè)/共69頁(yè)思美泰口服一周起效雙盲,安慰劑,對(duì)照*口服一周起思美泰降低膽紅素

17、 改善肝功能 血清總膽紅素血清總ALT組間比較， *， *Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. 220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。思美泰在治療第一周即顯著改善患者肝功能第36頁(yè)/共69頁(yè)思美泰降低膽紅素 改善肝功能 血清總膽紅素血清總ALT組間思美泰改善搔癢、疲乏等主觀癥狀Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. CM: 瘙癢、疲乏的嚴(yán)重

18、程度用10cm的視覺(jué)模擬量表進(jìn)行評(píng)分， 0cm表示無(wú)癥狀，10cm表示癥狀最嚴(yán)重。組間比較， *。第37頁(yè)/共69頁(yè)思美泰改善搔癢、疲乏等主觀癥狀Frezza M.Surre思美泰提高IL-10濃度，抗纖維化Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003* 第38頁(yè)/共69頁(yè)思美泰提高IL-10濃度，抗纖維化Z. Song et a腺苷蛋氨酸治療可顯著延長(zhǎng)酒精性肝病肝內(nèi)膽汁淤積患者的生存期西班牙學(xué)者的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入123例酒精性肝硬化患者，Child評(píng)分為A、B和C級(jí)的患者分別有75

19、例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg, tid，口服)組62例，安慰劑組61例，治療2年。結(jié)果:治療結(jié)束時(shí)，腺苷蛋氨酸組和安慰劑組的總死亡或需要肝移植的患者比例分別為16%和30%（）。如果將Child C級(jí)的患者從分析中剔除后再進(jìn)行亞組分析，兩組的總死亡或需要肝移植的患者比例差異顯著，分別為12%和29%（），兩組的生存曲線（定義為死亡或肝移植的時(shí)間）也差異顯著（，圖2）。該研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延遲肝移植時(shí)間，尤其是對(duì)非晚期酒精性肝硬化患者。第39頁(yè)/共69頁(yè)腺苷蛋氨酸治療可顯著延長(zhǎng)酒精性肝病肝內(nèi)膽汁淤積患者的生存期腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝內(nèi)膽

20、汁淤積患者血清STB、ALP水平腺苷蛋氨酸臨床應(yīng)用新進(jìn)展 醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 第40頁(yè)/共69頁(yè)腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝內(nèi)膽汁淤積患者血清STB、AL 腺苷蛋氨酸臨床應(yīng)用新進(jìn)展 醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 腺苷蛋氨酸顯著延長(zhǎng)酒精性肝病 肝內(nèi)膽汁淤積患者生存期第41頁(yè)/共69頁(yè) 思美泰長(zhǎng)期使用，提高肝硬化患者的生存率累計(jì)生存率（%）生存時(shí)間（月）95%CI95%CI安慰劑616159595648403932風(fēng)險(xiǎn)中患者02239151618累計(jì)事件（個(gè)）思美泰626159545147454237風(fēng)險(xiǎn)中患者015578910累計(jì)事件（個(gè)）思美泰安慰劑生存時(shí)間：到死亡及肝移植的時(shí)間Jose M. Mato, et al.

21、 Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照對(duì)123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(yàn)(口服思美泰，1200mg/天)第42頁(yè)/共69頁(yè)思美泰長(zhǎng)期使用，提高肝硬化患者的生存率累計(jì)生存率（%）生存腺苷蛋氨酸（思美泰）治療抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用機(jī)制:腺苷蛋氨酸可與葉酸耦聯(lián)，共同參與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成。轉(zhuǎn)甲基作用在腦組織和細(xì)胞的生理活動(dòng)中起重要作用，腺苷蛋氨酸作為甲基供體，可影響各種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝。第43頁(yè)/共69頁(yè)腺苷蛋氨酸（思美泰）治療抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用機(jī)制:肝硬化的患者抑郁出現(xiàn)的機(jī)會(huì)高1999/032000/03確診肝

22、炎后肝硬化，結(jié)果顯示: 47%的患者存在焦慮情緒 68%的患者存在輕至重度抑郁肝炎后肝硬化患者的心理健康狀態(tài)。第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。2001；22(9)臨床證據(jù)顯示：思美泰在改善肝病的同時(shí)，顯著改善患者情緒第44頁(yè)/共69頁(yè)肝硬化的患者抑郁出現(xiàn)的機(jī)會(huì)高1999/032000/03確腺苷蛋氨治療抑郁癥的效果和丙咪嗪相當(dāng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，295例患者入組，分別接受思美泰400mg/d肌肉注射或是丙咪嗪150mg/d口服，共4周。Paolo Pancheri et al.International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 287294.

23、腺苷蛋氨酸組丙咪嗪組第45頁(yè)/共69頁(yè)腺苷蛋氨治療抑郁癥的效果和丙咪嗪相當(dāng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，295總結(jié) 腺苷蛋氨酸是治療肝內(nèi)膽汁淤積的有效藥物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各種原因引起的肝細(xì)胞破壞、膽道破壞所致的肝內(nèi)膽汁淤積，對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積也有一定作用。 腺苷蛋氨酸治療可改善神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)性，增加腦脊液中葉酸含量，對(duì)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)有促進(jìn)合成作用，從而具有抗抑郁作用，臨床研究證實(shí)其可緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀。第46頁(yè)/共69頁(yè)總結(jié) 腺苷蛋氨酸是治療肝內(nèi)膽汁淤積的有效藥熊去氧膽酸（UDCA） UDCA（ 3, 7,-二羥基-5 -膽烷酸）是鵝去氧膽酸（CDCA）的7 差向異構(gòu)體。UDCA

24、是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，是熊膽汁成分之一，正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，為1-3CDCA和UDCA在物理化學(xué)性質(zhì)上有顯著差異。CDCA具有典型的兩性去垢劑結(jié)構(gòu),UDCA分子兩側(cè)均以親水結(jié)構(gòu)存在，兩性去垢劑作用較弱現(xiàn)被認(rèn)為是膽汁淤積性肝病及慢性肝病伴 肝內(nèi)膽汁淤積的首選用藥第47頁(yè)/共69頁(yè)熊去氧膽酸（UDCA） 第47頁(yè)/共69頁(yè)熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細(xì)胞膜降低疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的破壞利膽作用抑制腸道吸收毒性內(nèi)源性膽鹽抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁通過(guò)改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax

25、移位第48頁(yè)/共69頁(yè)熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性第48頁(yè)/共熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達(dá)抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用第49頁(yè)/共69頁(yè)熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)作用第49頁(yè)/共69頁(yè)UDCA治療PBC的薈萃分析結(jié)果1000余例PBC應(yīng)用UDCA 815mg/kg/d 治療3060%病人搔癢

26、改善使ALP/GGT水平下降 2880血清膽紅素下降340180例PBC應(yīng)用UDCA 1315mg/kg/d，4年治療76（68/89）有效，顯著優(yōu)于對(duì)照組（52）減緩門(mén)脈高壓和腹水的發(fā)生發(fā)展222例PBC，14mg/kg/d，24個(gè)月AST下降，膽固醇和IgM水平明顯降低第50頁(yè)/共69頁(yè)UDCA治療PBC的薈萃分析結(jié)果1000余例PBC應(yīng)用UDC?；切苋パ跄懰幔═UDCA)熊去氧膽酸?；撬岱肿邮剑篊26H45NO6S2H2O?；切苋パ跄懰幔═UDCA)是新一代的生理性膽汁酸。是由熊去氧膽酸（UDCA）和?；撬幔═aurine） 結(jié)合的產(chǎn)物TUDCA具有溶解膽固醇和保護(hù)肝細(xì)胞，降黃、降酶，調(diào)

27、節(jié)肝臟免疫等多種生理功能。第51頁(yè)/共69頁(yè)?；切苋パ跄懰幔═UDCA)熊去氧膽酸牛磺酸分子式：C26H UDCA及其結(jié)合物在所有的動(dòng)物種屬（兔子、狗、豬、牛）及人類中，UDCA并不會(huì)直接分泌到膽汁中，而是在UDCA和?；撬峄蛘吒拾彼峤Y(jié)合后分別以牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）和甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)的形式分泌的。 牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）熊去氧膽酸(UDCA)甘氨酸熊去氧膽酸（GUDCA）第52頁(yè)/共69頁(yè) ?；切苋パ跄懰?max. V Km V max Clint (nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)TUDCA

28、 819 354 142 62 5.77 4.99 0.71 UDCA 176 97 216 45 0.81 0.72 0.07V max =最大膽汁分泌Km =在synusoids中的濃度Clint =肝內(nèi)清除率 肝臟中的?；切苋パ跄懰幔═UDCA） 在肝細(xì)胞水平，與未經(jīng)結(jié)合的UDCA相比，TUDCA被快速吸收,并且更高效、 迅速的轉(zhuǎn)運(yùn)。而UDCA需要先結(jié)合才能分泌入膽汁 。 由于其低去垢劑潛能，TUDCA的細(xì)胞保護(hù)作用也比UDCA和GUDCA 強(qiáng) TUDCA的最大膽汁分泌量比UDCA高7倍。第53頁(yè)/共69頁(yè) ma在健康人群中，Batta等人比較了口服UDCA、UDCA+?；撬嵋约?TUD

29、CA對(duì)膽結(jié)石病人膽囊內(nèi)脂類濃度的影響。 連續(xù)6個(gè)月口服500mgUDCA后，90%的化合物與甘氨酸結(jié)合后分泌入膽汁，10%與?；撬峤Y(jié)合。 連續(xù)3天服用?；撬岷?，GUDCA與TUDCA在膽汁內(nèi)的比例分別為60%和40%。 連續(xù)10天服用1g TUDCA后，此比例分別達(dá)到59%和41%。藥代動(dòng)力學(xué)?；切苋パ跄懰幔═UDCA）對(duì)健康人群的生物利用度第54頁(yè)/共69頁(yè)在健康人群中，Batta等人比較了口服UDCA、UDCA+牛藥代動(dòng)力學(xué)在病理狀態(tài)下的TUDCA的生物利用度Crosignani等報(bào)道了24名原發(fā)性膽汁性肝硬化病人的劑量反應(yīng)性研究，隨機(jī)的給藥TUDCA6個(gè)月，每日為500，1000或者15

30、00mg。 他們發(fā)現(xiàn)UDCA在膽汁的富集在18%48%。膽鹽池中的甘氨酸/牛磺酸的比例從降至。三個(gè)劑量治療的患者都明顯改善生化指標(biāo)，在2個(gè)高劑量組中更為明顯（1000mg和1500mg）。 副作用僅有腹瀉。作者總結(jié)認(rèn)為T(mén)UDCA用于慢性肝膽疾病長(zhǎng)期用藥的最佳劑量為10mg/公斤體重/天。這些研究表明給予TUDCA會(huì)導(dǎo)致膽鹽池親水性轉(zhuǎn)化。第55頁(yè)/共69頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)在病理狀態(tài)下的TUDCA的生物利用度CrosigTUDCA作用機(jī)理降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉(zhuǎn)化，降低其毒性抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸，減少其分泌和重吸收保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體膜，降低肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝酶升高,對(duì)于AST,ALT

31、,GGT和ALP的降低尤其顯著。降低黃疸第56頁(yè)/共69頁(yè)TUDCA作用機(jī)理降低膽汁酸毒性第56頁(yè)/共69頁(yè)(原發(fā)性膽汁性肝硬化、更進(jìn)一步的一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究首次比較了UDCA和TUDCA在治療PBC患者時(shí)的吸收、代謝和臨床反應(yīng)。抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸，減少其分泌和重吸收實(shí)驗(yàn)方法：分成2組，服用TUDCA或UDCA750mg/天結(jié)論一：TUDCA降低了疏水性膽汁酸的分泌結(jié)論二：TUDCA不會(huì)導(dǎo)致石膽酸的增加去氧膽酸 （DCA）抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等TUDCA的最大膽汁分泌量比UDCA高7倍。親水性- 羥基、羧基、磺?；佘盏鞍敝委熞钟舭Y的效果和丙咪嗪相當(dāng)無(wú)肝外膽管機(jī)械性梗阻

32、存在保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體膜，降低肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝酶升高,對(duì)于AST,ALT,GGT和ALP的降低尤其顯著。該研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延遲肝移植時(shí)間，尤其是對(duì)非晚期酒精性肝硬化患者。Oddi括約肌功能障礙Cabrero et al.分子式：C26H45NO6S2H2OTUDCA作用機(jī)理抗細(xì)胞凋亡抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入胞漿抑制MMPT，MMPT是細(xì)胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位減輕線粒體腫脹抗肝細(xì)胞纖維化明顯降低血清透明質(zhì)酸（HA），層粘連蛋白（LN），降低肝羥脯氨酸和、型前膠原含量抑制TGF-1 及TNF- 的表達(dá)第57頁(yè)/共69頁(yè)(原發(fā)性

33、膽汁性肝硬化、TUDCA作用機(jī)理抗細(xì)胞凋亡第57頁(yè)/TUDCA對(duì)PBC患者膽汁分泌的影響實(shí)驗(yàn)人數(shù)：24名時(shí)間：6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA和UDCA對(duì) PBC患者膽汁酸的影響實(shí)驗(yàn)方法：分成2組，每日服用 TUDCA或UDCA500mg,連續(xù)使用6個(gè)月。檢查膽汁酸組成的變化。結(jié)論：TUDCA可以有效降低疏水性膽汁酸的分泌。TUDCA不會(huì) 導(dǎo)致石膽酸的增加。Accepted for publication 7 September 1995第58頁(yè)/共69頁(yè)TUDCA對(duì)PBC患者膽汁分泌的影響實(shí)驗(yàn)人數(shù)：24名AcceTUDCA對(duì)PBC患者膽汁分泌的影響結(jié)論一：TUDCA降低了疏水性膽汁酸的分泌結(jié)論二：

34、TUDCA不會(huì)導(dǎo)致石膽酸的增加疏水性膽汁酸： 鵝去氧膽酸（ CDCA） 去氧膽酸 （DCA） 石膽酸 （LCA）石膽酸濃度Accepted for publication 7 September 1995第59頁(yè)/共69頁(yè)TUDCA對(duì)PBC患者膽汁分泌的影響結(jié)論一：TUDCA降低了TUDCA應(yīng)用于膽汁淤積性肝硬化實(shí)驗(yàn)人數(shù)：12名時(shí)間：2個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模罕容^使用TUDCA和UDCA治療PBC患者的吸收，代謝和臨床反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方法：分成2組，服用TUDCA或UDCA750mg/天結(jié)論：在治療PBC患者中，TUDCA比UDCA更具優(yōu)勢(shì)，更有利于患者長(zhǎng)期用藥膽汁內(nèi)UDCA總量的對(duì)比Hepatology. 1999 Feb;29(2):320-7.糞便中的UDCA總量的對(duì)比第60頁(yè)/共69頁(yè)TUDCA應(yīng)用于膽汁淤積性肝硬化實(shí)驗(yàn)人數(shù)：12名膽汁內(nèi)UDC一項(xiàng)初步的交叉研究中