彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、Lymphoma according to WHO MZL + MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病濾胞型淋巴瘤彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤間變型大細(xì)胞淋巴瘤皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞白血病結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤Lymphoma according to WHO MZ 美 國(guó) 德國(guó)南非阿聯(lián)酋印度香港臺(tái)灣小淋巴細(xì)胞型/慢淋 7 1181531濾泡型31183371586套細(xì)胞型7810532邊緣帶細(xì)胞型6944

2、41021彌漫大B細(xì)胞型28302859334647Burkitt 和 Burkitt 樣23213422前體T細(xì)胞淋巴瘤/白血病2124641非特異性外周T細(xì)胞型34825109間變大細(xì)胞型2137434結(jié)外 NK/T 細(xì)胞型，鼻型00000.584主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點(diǎn) 美 德國(guó)南非阿聯(lián)酋印度香港臺(tái)灣小淋巴細(xì)胞型/慢彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展培訓(xùn)課件一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國(guó)家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國(guó)家占NHL大于40%，而我國(guó)的發(fā)病率缺乏全國(guó)性的確切的統(tǒng)計(jì)資料DLBCL占成人NHL的3040，而在兒童NHL中的比

3、例不足5。國(guó)內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)告中，DLBCL在NHL中占2551%。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的1 125例初治NHL中，DLBCL占327近幾十年來，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)。 一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國(guó)家，DLCBL的發(fā)病率約占一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為5070歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l近年國(guó)內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為499546歲，男女比例為1.12.0：1DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者D

4、LBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽(yáng)性率高于其他DLBCL患者少數(shù)DLBCL系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病小B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長(zhǎng)，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過正常巨噬細(xì)胞核，或超過正常淋巴細(xì)胞的二倍二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的二、病理學(xué)(2)REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型即

5、：Rappaport分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤；Kiel分類中的中心母細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞、B大細(xì)胞間變淋巴瘤；Lukes-collins分類中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞淋巴瘤；工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%85是DLBCL。二、病理學(xué)(2)REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他世界衛(wèi)生組織 (WHO; 1999, 2007)黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會(huì)建議增加的。占NHL的百分比彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型生發(fā)中心型 B細(xì)胞

6、淋巴瘤活化的 B細(xì)胞淋巴瘤 EBV-陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤,非特殊型淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔的大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤1血管內(nèi)的大B細(xì)胞淋巴瘤1原發(fā)皮膚的淋巴瘤,腿型1漿母細(xì)胞型淋巴瘤 1ALK 陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1原發(fā)中樞的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤60歲、分期期、結(jié)外累及部位的數(shù)目l、行為狀態(tài)ECOG評(píng)分2、血清LDH水平正常上限為不良因素根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1ow risk)、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(hig

7、h risk)4個(gè)組，五、診斷和分期(3)IPI的定義是基于研究中確定的5個(gè)獨(dú)立影彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (IPI)年齡調(diào)整IPI (aaIPI) 低危 0低中危 1高中危 2高危 3IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危險(xiǎn)因素 年齡60 LDH1正常值 PS 24 或 結(jié)外累及1個(gè)部位年齡調(diào)整IPI (aaIPI) : 患者60危險(xiǎn)因素 或 PS 2-4 LDH1正常值彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (IPI)年齡調(diào)整IPI (aaIPI)Survival according to risk group defined by the International Prognos

8、tic IndexIPI limitationsEvolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987994.Low riskLow intermediate riskHigh intermediate riskHigh riskTime (years)Proporti

9、on (%)02550751000248610Overall survival(n = 2,031)Survival according to risk gro 根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA 芯片用于化療后患者的預(yù)后評(píng)估Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGer

10、minal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenes 根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA 芯片用于化療后患者DLBCL的治療六、DLBCL的治療六、侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI評(píng)分AaIPI評(píng)分R-CHOP成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案利妥昔單抗免疫化療CHOP 成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案第三代化療方案CHOP21世紀(jì)1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：IPI評(píng)分R-CHOP利妥昔單CRPrimary RefractoryCureRelapseSecond

11、Line R - ChemotherapySecond Line R - ChemotherapyInvestigational or BSCNRCR/PRInvestigational or BSCHDT/SCT (R)-CHOPDLBCL的治療策略CRPrimary RefractoryCureRelaps早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCCHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCLGlick

12、 J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.ECOG 試驗(yàn)(Glick J 等；Horning S 等) I期巨塊型和II期 CHOP (6-8個(gè)周期) 達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT) vs CHOP治療10年時(shí)， CHOP-RT組的 DFS (無病生存) 和T

13、TP (至進(jìn)展時(shí)間) 更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為 81% SWOG 試驗(yàn)(Miller TP等)I 和II期，非巨塊型CHOP (3 個(gè)周期) + RT vs CHOP (8 個(gè)周期)9年時(shí)， CHOP-RT組的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (總體生存) 相似 GELA 試驗(yàn)(Fillet G等)老年，IPI = 0CHOP (4 個(gè)周期) + RT vs CHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCLGlick J et RCHOP x 4CHOP x 4 + RT02040608010001234567891011YearsS

14、urvival (%)CHOP x 4 (n = 277)CHOP x 4 + RT (n = 299)P = 0.6Median follow-up: 6.6 yearsThe LNH93-4 study: Overall survivalFillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted. pts 60 y; aa-IPI 0RCHOP x 4CHOP x 4 + RT02040608R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)短程R-CHOP+IFRT (受累區(qū)域放射治療) 的SWOG 0014初步研究 根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識(shí)，在CHOP中加用利妥昔單

15、抗是對(duì)已公布數(shù)據(jù)的合理延伸R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較SWOG 0014SWOG 8763 觀察2年 CHOP (3) + 放療+ 利妥昔單抗(n=62)CHOP (3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復(fù)發(fā)例數(shù) 410死亡例數(shù)35 SWOG 0014組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較SWOG 00無進(jìn)展生存SWOG-0014登記后年數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計(jì)值S0014 62 694%登記后年數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論CHOP (3) + 放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)

16、后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進(jìn)一步研究 SWOG 0014組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論CHOP (3) + 放療中中晚期DLBCL治療中晚期DLBCL治療傳統(tǒng)化療方案第一代C-MOPPCHOPBACOPCOMLACAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOMMACOP-BCOP-BLAM III第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-14傳統(tǒng)化療方案第一代第三代不同化療方案的療效比較100806040200051015CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODYearsFisher.

17、N Engl J Med 1993;328:10026Overall survival (%)不同化療方案的療效比較100051015CHOPYeaMilpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated. IPI 2: n = 101Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR100806040200706050403020100MonthsEvent-free survivalP = 0.002BEAM + auto: n = 55 CHOP: n = 4656%27%Milpied

18、 N, et al. New Engl J MHaioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. MonthsDFSP = 0.02020406080100024487296120144% survival100Induction phase ACVBP: 4 cyclesCRSequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-CMTX / CBV + autoRANDOMIZATIONIPI 23: n = 236Benefit of high-dose therapy/auto in f

19、irst CROSP = 0.04020406080024487296120144MonthsHaioun C, et al. J Clin Oncol ACVBP + sequential consolidation 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3) 4(6) 6(9) MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III IVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/md1Cyclophosphamide 1200 mg/md1Vindesin

20、e2 mg/m d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8 cycles, d1 = d21 Standard CHOPIFM 1500 mg/mVP16 300 mg/mTilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.ACVBP + sequen

21、tial consolidatiACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP = 0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM - VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP = 0.005OSDFS02040608010002468Years% survival02040608010002468Years% survivaln = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 2

22、3%Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.ACVBP regimen vs CHOP in advanThe LNH93-1 study: Overall survivalAll patients n = 647CHOP + radiotherapy n = 329OS (%)02040608010001234567891011Years after randomizationACVBP n = 318P = 0.001Median follow-up: 7.7 yearsReyes F, et al. New Engl J Med 2005; 35

23、2:11971205. Non-bulky patients n = 574CHOP + radiotherapy n = 288ACVBP n = 286P = 0.01Median follow-up: 7.7 years02040608010001234567891011Years after randomizationRACVBP x 3 + sequential consolidationCHOP x 3 + involved field radiotherapypts 61 y; aa-IPI 0The LNH93-1 study: Overall sur年輕低危DLBCL患者的治

24、療CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-21年輕低危DLBCL患者的治療CHOP-21CHOEP-21R NHL-B-1 臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)2x2 變量因子 研究設(shè)計(jì)N=7106 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+ 36 Gy (Bulk, E)DSHNHL 09-19-00LDH正常 NHL-B-1 臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)6 x C年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 無

25、失敗時(shí)間 (TTF)比較9080706050403020100..月Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. 6 CHOP樣 +利妥昔單抗3040 Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+ DLBCL年齡 18-60 y,II-IV期或伴有巨塊 的 I 期IPI 0 or 1(N=824)MInT 臨床研究6 CHOP樣 30-4

26、0 Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.6 CHOP樣 +R初治CD20+ DLBCLMInTMInT 研究: CHOP樣 vs R-CHOP樣方案 治療 60歲DLBCL患者 方案Chemo (N = 410)R-Chemo (N = 413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此項(xiàng)分析對(duì)比了 CHOP 和CHOEP方案的患者, 因此, MACOP-B 和 PMitC

27、EBO 方案的患者沒有包括在研究之內(nèi).Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).MInT 研究: CHOP樣 vs R-CHOP樣方案 CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo(n=350)* (%) 86%*5%3%4%*1%Chemo(n=346)*(%) 68% 15%5%11%*1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)* 可評(píng)估患者CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)緩解率

28、CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo(nMInT trial: Time to treatment failure50454035302520151050Time to treatment failure1.00.20.080% R-Chemo61% ChemoP 0.0001median follow-up: 22 months CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. MonthsMInT trial: Time to treatmen

29、t MInT trial: Overall survivalPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13R-ChemoChemo95%86%P 0.0002median observation time: 23 monthsTime to treatment failure1.00.20.050454035302520151050MonthsMInT trial: Overall survivalPfMInT 臨床研究結(jié)果R

30、-CHOP (N = 199, 82.9%)R-CHOEP (N = 181, 80.4%)CHOP (N = 19, 55.3%)CHOEP (N = 180, 65.1%)P .0001P = 0.67P = .0006P = .04Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).2年TTFMInT 臨床研究結(jié)果R-CHOP Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) 美羅華CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處: 不

31、增加化療毒性6療程美羅華CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001小 結(jié) Pfreundschuh 0204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)% 生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn)從CHOEP-21到R-CHOP-21 MInT研究0204001234CHOP-21CHOEP-21R-CHO結(jié) 論CHOEP較CHOP有更好的EFS加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢(shì)消失基于毒性反應(yīng)，R-CHOP為更佳6周期R-CHOP推薦用于以后的研究對(duì)于年輕

32、預(yù)后良好患者結(jié) 論CHOEP較CHOP有更好的EFS對(duì)于年輕預(yù)老年DLBCL患者的治療演進(jìn)CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14 ?老年DLBCL患者的治療演進(jìn)CHOP-21CHOP-14R-特殊措施: 正式療程前的治療老年侵襲性淋巴瘤特殊措施:老年侵襲性淋巴瘤正式療程前的治療:Vincristin 1 mgi.v. Day 7Prednisone 100 mgp.o. Days 7 to 1效果: 改善一般狀況 防止腫瘤溶解綜合征老年侵襲性淋巴瘤正式療程前的治療:老年侵襲性淋巴瘤采用Prephase Therapy*前后的治療相關(guān)死亡率% therapy-assoc

33、iated deaths* DSHNHL NHL-B2 Trial 采用Prephase Therapy*前后的治療相關(guān)死亡率%9080706050403020100..CHOEP-14 (n=169)CHOEP-21 (n=170)CHOP-21 (n=178)CHOP-14 (n=172)月56 %42 %69 %49 %CHOP-14 vs. CHOP-21p 0.001NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL)總生存時(shí)間 (OS)9080706050403020100.7.6n

34、 = 6896 cyclesAa-IPI 01: 76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 60 yDSHNHL 19992001RICOVER 60: T01020304050607080011: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 6 x R-CHOP 14(n=306)4: 8 x R-CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0

35、.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportionRICOVER-60- Progression-free Survival -3-year rates:73.4%68.8%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148x R - 6x CHOP 14Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008)8x R - 8x CHOP 140102030405060708000.4R-CHOP 作為老年晚期 DLBCL 治療的類證據(jù) GELA, ECOG/CALGB, HOVON： CHOP

36、14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：隨 機(jī)2 x 2 因子設(shè)計(jì) ，6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14R-CHOP 作為老年晚期 DLBCL 治療的類證據(jù)DLBCL利妥昔單抗維持治療DLBCL利妥昔單抗彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展培訓(xùn)課件彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展培訓(xùn)課件小 結(jié) R-CHOP-21 仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 R-CHOP-14 代替R-CHOP-21成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍需探索維持治療適合于誘導(dǎo)方案未用美羅華者經(jīng)濟(jì)不能選擇美羅華的老年患者CHOP14是合適的選擇，需慎重。小 結(jié) R-CHOP-21 仍然是

37、老年的標(biāo)準(zhǔn)年輕高危患者的治療 1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物 2. 增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合 美羅華的研究尚在進(jìn)行中 3. 干細(xì)胞移植 年輕高?；颊叩闹委?1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物HDT-ASCT作為一線治療用于預(yù)后不良的侵襲性NHLHDT-ASCT作為一線治療治 療 方 案治 療 方 案EFS結(jié)果EFS結(jié)果高中危患者EFS高中危患者EFS高中?；颊?OS高中?；颊?OS結(jié) 論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵襲性NHL明顯優(yōu)于CHOPCHOP方案將不再是治療高中危的侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。結(jié) 論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的解救治療復(fù)發(fā)/難治性DLB

38、CL的解救治療DLBCL一線化療后的結(jié)果 5%10%為原發(fā)耐藥 5%15%僅獲得部分緩解 (PR) 20%在完全緩解 (CR) 后復(fù)發(fā) 根據(jù)IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受 解救治療 需要更好的一線化療和解救治療方案 需要個(gè)體化治療DLBCL一線化療后的結(jié)果 5%10%為原發(fā)耐藥復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復(fù)發(fā)病例不適宜大劑量治療適宜大劑量治療臨床試驗(yàn)或二線治療推薦的方案CR或PRNR適宜造血干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)、個(gè)體化治療復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復(fù)發(fā)病例不適宜大劑量治PARMA研究：HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL2周期DHAP(n=215)4

39、周期DHAP放療(n=54)BEAC+ABMT+放療(n=55)隨機(jī)化CR/PR（n=109） Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvementPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 & ASCO 1998:17:16aPARMA研究：HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCEVENT FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATM

40、ENTPARMA STUDY - MEDIAN FOLLOW-UP : 8.3 yrsp = 0.002Transplantation(N = 55)41%13%Conventional treatment(N = 54)% Event-free survivalMonths after randomizationPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333:15405EVENT FREE SURVIVAL ACCORDING PARMA研究結(jié)論：干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu) 對(duì)于復(fù)發(fā)病人挽救誘導(dǎo)治療后1. 與常規(guī)化療相比，HDT/ABMT能夠延長(zhǎng)化療敏感的復(fù)發(fā)D

41、LBCL的EFS和OS2. HDT/ABMT可作為化療敏感復(fù)發(fā)患者的首選治療PARMA研究結(jié)論：干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu) 對(duì)于復(fù)發(fā)病在一線化療失敗后， ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療在Parma研究中，ASCT的8年無事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%在一線化療失敗后， ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療誘導(dǎo)化療各種二線方案的選擇？誘導(dǎo)化療各種二線方案的選擇？Second-line therapy for aggressive NHLIdeal second-line therapyprovides effective cytoreduction to achieve an opt

42、imal responseresults in minimal non-haematological toxicityis not stem-cell toxiceffectively mobilises stem cells into the peripheral bloodSecond-line therapy for aggresSelected options for second-line therapy for aggressive NHLDHAPdexamethasone, cytarabine, cisplatinESHAPetoposide, solumedrol, cyta

43、rabine, cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine, etoposide, cyatarabine, melphalanIfosfamide/VP16 combinations (MIV, MINE, VIM, VIM2-araC, IVAM, )ifosfamide, etoposide mitoxantrone, vinorelbine, cytarabine, ICEifosfamide, carboplatin, etoposideSelected options for second-liResponse to second-line therapyN

44、o. ofNo. ofCRORRRegimen seriespatients(%) (%)Ifosfamide + etoposide5454 2759Ifosfamide + etoposide5312 2862+ anthracyclines or platin Cytarabine + platin55772860 etoposideCytarabine + anthracyclines3143 3152Bosly et al. 2001Response to second-line therapMost Used 2nd Line RegimensMost Used 2nd Line

45、Regimens誘導(dǎo)化療美羅華在誘導(dǎo)化療的作用？誘導(dǎo)化療美羅華在誘導(dǎo)化療的作用？在利妥昔單抗時(shí)代前：不同挽救治療方案的反應(yīng)率為50%至60%在利妥昔單抗時(shí)代前：來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEP valueCR2-yPFS27%43%56%53%54%67%0.010.250.53Moskowitz C, et al. J Clin Oncol 1999; 17:3776Kewalramani T, et al. Blood 2004; 103:3684+=2-y OS來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEP valueCRRICE 比較ICE - 美羅華組的CR率提高1倍 - 可以

46、移植的病人數(shù)也就增加了1倍 - 更多患者獲得了繼續(xù)生存的機(jī)會(huì) RICE 比較ICE小結(jié)：NCCN指南指出DHAPRESHAPRGDPRICERminiBEAMRMINER無論哪種化療方案，均可聯(lián)合美羅華小結(jié)：NCCN指南指出DHAPR無論哪種化療方案，均可誘導(dǎo)化療在利妥昔單抗時(shí)代，什么是最佳的挽救治療方案? 誘導(dǎo)化療在利妥昔單抗時(shí)代，什么是最佳的挽救治療方案? CORAL: COllaborative trial in Relapsed Aggressive LymphomaR-ICE比較 R-DHAP 治療復(fù)發(fā)CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者繼之自身干細(xì)胞移植: CORAL研

47、究 C. Gisselbrecht, B. Glass, N. Mounier, D. Gill, D. C. Linch, M. Trneny,A. Bosly, O. Shpilberg, H. Hagberg, N. Ketterer, D. Ma, P. Gaulard,C. Moskowitz, and N. Schmitz. CORAL: COllaborative trial in CORAL試驗(yàn)比較了RICE v DHAPR-ICE x 3R-DHAP x 3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD OffPR/CR A BS EC AT MRx6觀察N=400 哪種挽救

48、方案更好? 移植后免疫治療的地位? Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtCD20+ DLBCL復(fù)發(fā)/難治CORAL試驗(yàn)比較了RICE v DHAPR-ICE x 3CORAL 研究主要目的 : Part I: 誘導(dǎo)治療（比較R-CIE和R-DHAP） : 根據(jù)成功動(dòng)員調(diào)整的總反應(yīng)率（ORR）: MARR 目的使反應(yīng)率的差異達(dá)15%，因此入選400例患者進(jìn)行隨機(jī)化Part II: 維持治療（評(píng)價(jià)移植后美羅華維持治療療效）: 移植后的2年無事件生存（EFS）目的使差異達(dá)15%，入選240例患者進(jìn)行隨機(jī)化 次要目的:進(jìn)入自體干細(xì)胞移植

49、的患者的入選性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔單抗的毒性無進(jìn)展或無復(fù)發(fā)生存完全反應(yīng)者的無病生存總生存 Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtCORAL 研究主要目的 : Orlando ASCO Ma CORAL 研究2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入選:第一次隨機(jī)化: R-ICE vs R-DHAP第二次隨機(jī)化 :利妥昔單抗 vs 無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中 (240 pts)Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht CORAL 研究200

50、3年7月24日至2007年9月4日，R-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): EfficacyGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed BR-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Ob

51、servation in Relapsed DLBCL (CORAL): Survival OutcomesGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed BOrlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtOverall survivalAccording to TreatmentARM (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to T

52、reatment ARM (Induction ITT)Orlando ASCO May 2009/Coral stOrlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtProgression-freeSurvival According toFailure fromDiagnosis (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to Prior Rituximab(Induction ITT)Orlando ASCO May 2009/Coral stEvent-free Survival b

53、y Prior Rituximab-Induction ITTEvent-free Survival by Prior RGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed by ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): Grade 3/4 Adverse EventsGisselbrecht et al. J Clin OncR-ICE和R-D

54、HAP具有相似的療效和動(dòng)員能力，而R-ICE的不良事件更少影響反應(yīng)和生存的預(yù)后因素: 復(fù)發(fā) 1, 既往接受利妥昔單抗治療將從本試驗(yàn)總結(jié)利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)和難治患者的新的資料譜， 這將幫助我們將來設(shè)計(jì)新藥的研究CORAL生物學(xué)分析計(jì)劃正在推行中，以更好的理解這群預(yù)后較差的患者利妥昔單抗 vs 無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中 (240 pts)CORAL 結(jié)論較差的結(jié)果 : 反應(yīng)率 50%；PFS 30%較好的結(jié)果 : 反應(yīng)率 80%；PFS 60%R-ICE和R-DHAP具有相似的療效和動(dòng)員能力，而R-IC小 結(jié) 各種研究證明，到目前為止，復(fù)發(fā)難治DLBCL二線誘導(dǎo)尚無最佳方案。小 結(jié) 各種研究證明，

55、到目前為止，復(fù)發(fā)難治DLBCL復(fù)發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點(diǎn) 病期晚，腫瘤負(fù)荷大 既往重度治療，甚至ASCT 有些已對(duì)含有美羅華的方案產(chǎn)生耐藥 患者PS評(píng)分低，骨髓儲(chǔ)備差我們需要低毒高效的靶向治療復(fù)發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點(diǎn) 病期晚，腫瘤負(fù)荷大我們需新的靶向治療-GA 1012009 ASH 美羅華臨床研究最新進(jìn)展新的靶向治療-GA 1012009 ASH 美羅華臨床研究最 # 1704 GA101用于復(fù)發(fā)NHL的I/II期臨床 Salles et alGA101:第一個(gè) II型, 糖基化, 人源化的抗CD20單抗病人樣本包括: 多次既往治療過的復(fù)發(fā) NHL病人 (FL, DLBCL,

56、CLL, WM) 既往美羅華治療過 過半病人接受過ASCT主要終點(diǎn): 安全性 次要終點(diǎn): 療效, 藥動(dòng)學(xué)GA101 x 9502000 mgI期: 確定合理劑量II期 : 療效 + 安全性 擴(kuò)大的病人隊(duì)列 I期中確定的劑量 ASH2008 已報(bào)告了I 期研究結(jié)果 n = 12 第一批 4組病人隊(duì)列 (50800 mg)Salles et al. Blood 2009 114: Abstract 1704. # 1704 GA101用于復(fù)發(fā)NHL的I/II期臨床 研究結(jié)果安全性：GA101 耐受性很好，和美羅華類似毒性多數(shù)是12度, 無劑量相關(guān)性無 4 度毒副作用觀察4次SAEs, 和藥物相關(guān)的

57、1次SAE完全可逆 (腫瘤溶解，血小板減少和中性粒減)輸注相關(guān)反應(yīng), 多為 1 & 2度, 第一次輸注較常見，以后少見ORR *5 CR/CRu, 4 PR(ORR = 43%)13 FL4 MCL1 SLL1 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤1 WM1 DLBCL21 例 最佳緩解 (%)NHL 亞型9例緩解病人，有6例仍維持緩解 (緩解持續(xù)時(shí)間 7.5+ 17+月)研究結(jié)果安全性：GA101 耐受性很好，和美羅華類似5 CR硼替佐米（萬(wàn)珂）II期的臨床試驗(yàn)硼替佐米聯(lián)合化療應(yīng)用于復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者ABC亞型患者的反應(yīng)率高于GCB亞型患者（85% VS. 13%）并且萬(wàn)珂抑制NF-B信號(hào)途徑可