《免疫學(xué)進展》課件

1、免疫學(xué)進展二柳忠輝教授 博士生導(dǎo)師吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系 2021/8/171免疫學(xué)進展二柳忠輝2021/8/171醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫學(xué) (Immunology) 是研究免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的學(xué)科，涉及免疫識別、免疫應(yīng)答、免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)等免疫學(xué)基本理論，以及免疫在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用、在疾病診斷、治療與預(yù)防中的應(yīng)用。免疫學(xué)不僅僅局限于基礎(chǔ)免疫學(xué)理論研究與免疫學(xué)技術(shù)的建立，其最大特點是與其他生命科學(xué)的廣泛交叉，進而極大地推動了免疫學(xué)理論與技術(shù)在臨床疾病發(fā)病機制研究以及疾病預(yù)防治療中的應(yīng)用?，F(xiàn)代免疫學(xué)研究主要包括三個方面，一是基礎(chǔ)免疫學(xué)，二是臨床免疫學(xué)，三是免疫學(xué)技術(shù)。2021/8/172醫(yī)

2、學(xué)免疫學(xué)免疫學(xué) (Immunology) 是研究免疫系統(tǒng)結(jié)基礎(chǔ)免疫學(xué)免疫系統(tǒng)的形成機制、免疫細胞組成及不同種類免疫細胞和亞群的形成過程與相互調(diào)控機制；抗原的結(jié)構(gòu)特性與免疫應(yīng)答；免疫細胞感受外界危險信號、識別抗原的物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；天然免疫應(yīng)答的細胞與分子機制；獲得性免疫應(yīng)答的細胞與分子機制；免疫耐受及免疫調(diào)控的方式與機制；免疫效應(yīng)分子的結(jié)構(gòu)、功能與作用機制；免疫細胞的遷移與定居機制; 免疫記憶形成的細胞與分子機制。2021/8/173基礎(chǔ)免疫學(xué)免疫系統(tǒng)的形成機制、免疫細胞組成及不同種類免疫細臨床免疫學(xué)涉及的內(nèi)容非常廣泛，主要圍繞疾病如感染性疾?。毙愿腥九c免疫病理損傷機制，慢性感染與免疫耐受機制）

3、、腫瘤（腫瘤免疫逃逸機制與腫瘤防治新方法）、自身免疫性疾病與過敏性疾病以及器官移植排斥（預(yù)警與免疫藥物和免疫調(diào)控）等的發(fā)生發(fā)展機制、診斷與預(yù)后分析、治療與預(yù)防措施開展的應(yīng)用性研究。2021/8/174臨床免疫學(xué)涉及的內(nèi)容非常廣泛，主要圍繞疾病如感染性疾病（急性固有免疫識別的物質(zhì)基礎(chǔ)熱點領(lǐng)域是天然免疫(Innate immunity) 識別機制，主要是研究抗原提呈細胞（DC、M）及NK等如何識別病原體感染及隨后觸發(fā)的免疫與炎癥應(yīng)答過程和調(diào)控。2021/8/175固有免疫識別的物質(zhì)基礎(chǔ)熱點領(lǐng)域是天然免疫(Innate im固有免疫（innate immunity） 是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐

4、漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機體抵御病原微生物入侵的第一道防線。固有免疫是與生俱來的，可穩(wěn)定遺傳，因此又稱天然免疫（natural immunity）；因其作用廣泛、可以同時識別多種病原體，通常又稱非特異性免疫（nonspecific immunity）。2021/8/176固有免疫（innate immunity） 是 是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的天然免疫系統(tǒng)，主要由組織屏障、固有免疫細胞及固有免疫分子構(gòu)成，其作用機制主要是通過固有免疫的模式識別（pattern recognition）來區(qū)分“自己”和“非己”，進而啟動固有免疫應(yīng)答。 固有免疫系統(tǒng)（innate immune

5、 system）2021/8/177 是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的天然免一、屏障結(jié)構(gòu) （一）皮膚黏膜 1. 物理屏障 2. 化學(xué)屏障 3. 微生物屏障 （二）血-腦屏障 （三）血-胎屏障 （四）血-胸腺屏障 參與固有免疫的組分病原體 物理屏障 化學(xué)屏障 微生物屏障 皮膚黏膜 皮膚黏膜 皮膚黏膜 分泌物 抑菌殺菌非致病菌 致病菌 2021/8/178一、屏障結(jié)構(gòu) （一）皮膚黏膜參與固有免疫的組分病原體 物理屏二、固有免疫的效應(yīng)細胞 固有免疫細胞主要包括單核巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、T細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。 2021/8/1

6、79二、固有免疫的效應(yīng)細胞 固有免疫細胞主要包括三、固有免疫的效應(yīng)分子 （一）補體 （二）細胞因子 （三）溶菌酶 （四）抗菌肽（五）其它效應(yīng)分子： 參與固有免疫的其他效應(yīng)分子還有乙型溶素、吞噬細胞殺菌素、NO、活性氧（ROI）、C反應(yīng)蛋白和組蛋白等。 2021/8/1710三、固有免疫的效應(yīng)分子 （一）補體 2021/8/1710天然免疫是由能夠識別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)的受體介導(dǎo)的，這些受體統(tǒng)稱為模式識別受體(Pattern recognition receptor, PRR)。PRR包括TLR受體及識別

7、胞內(nèi)危險信號的NLR (NOD-like receptor)。模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）是指存在于細胞表面或細胞內(nèi)以及血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主死亡細胞及衰老損傷細胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。固有免疫細胞的模式識別受體 2021/8/1711天然免疫是由能夠識別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-as PRR所識別的分子是病原體賴以生存且變化較少的保守結(jié)構(gòu)即病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）及損傷相關(guān)分子模式（danger associated

8、 molecular pattern，DAMP），如細菌的脂多糖和病毒的雙鏈RNA。PRR識別的分子 2021/8/1712 PRR所識別的分子是病原體賴以生存且變化較少1. 病原體相關(guān)分子模式PAMP 1）病原微生物所特有：宿主不產(chǎn)生，固有免疫細胞可通過PRR對PAMP識別，是區(qū)別“自身”與“非己”的物質(zhì)基礎(chǔ)； 2）同一種類微生物表達相同的PAMP：該分子高度保守，即多種微生物可具有相似的PAMP； 3）微生物生存或致病所必須。2021/8/17131. 病原體相關(guān)分子模式PAMP2021/8/17132. 損傷相關(guān)分子模式DAMP DAMP是指組織或細胞損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。感染、缺

9、氧、應(yīng)激、無菌性炎癥、壞死或凋亡均可導(dǎo)致組織損傷，細胞死亡或損傷細胞的胞內(nèi)成分一旦釋放到胞外或細胞外基質(zhì)降解，即可形成DAMP。如熱休克蛋白（HSP）、尿酸、肝癌來源生長因子（HDGF）等。2021/8/17142. 損傷相關(guān)分子模式DAMP2021/8/1714炎性復(fù)合體（Inflammasome ）近年研究發(fā)現(xiàn)多種PAMPs、DAMPs (Danger-associated molecular patterns) 等都可以活化炎性復(fù)合體。 NLRPs（NLR proteins）也稱作NALPs，是NLRs中最大的亞家族，由14個成員組成。NLRPs活化后與Caspases-1及接頭蛋白組成

10、多分子復(fù)合物，稱炎性復(fù)合體（inflammasome）。炎性復(fù)合體活化的caspase-1通過對IL-1和IL-18前體進行剪切，進而釋放大量成熟的IL-1和IL-18參與炎癥應(yīng)答，炎性復(fù)合體對促炎性細胞因子的產(chǎn)生具有重要調(diào)節(jié)作用。LPS、Bacterial RNA、Poly I:C等PAMPs、以及ATP、MSU、ROS等DAMPs均能活化NALP3 炎性復(fù)合體。2021/8/1715炎性復(fù)合體（Inflammasome ）近年研究發(fā)現(xiàn)多種PA炎性復(fù)合體的形成及其作用 2021/8/1716炎性復(fù)合體的形成及其作用 2021/8/1716固有免疫應(yīng)答的主要特點 1. 泛特異性2. 反應(yīng)迅速3

11、. 無免疫記憶4. 參與并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 2021/8/1717固有免疫應(yīng)答的主要特點 1. 泛特異性2021/8/1717活化吞噬細胞作用活化固有殺傷細胞作用病毒滴度活化T殺傷細胞作用病毒感染后天數(shù)2021/8/1718活化吞噬活化固有殺病毒滴度活化T殺傷病毒感染后天數(shù)2021/2021/8/17192021/8/1719免疫細胞新型亞群的研究淋巴細胞分化發(fā)育與成熟機制不僅是基礎(chǔ)免疫學(xué)的重要研究內(nèi)容，也是闡述免疫性疾病發(fā)生發(fā)展機制所必需的研究內(nèi)容，包括T細胞的發(fā)育、B 細胞的形成過程與抗體產(chǎn)生及類別轉(zhuǎn)換等。調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell, Treg）， 在人體正常免疫系

12、統(tǒng)中天然存在的一群免疫抑制性T 細胞亞群。如同其他T 細胞，由胸腺發(fā)育為成熟的天然調(diào)節(jié)性T 細胞（natural Treg, nTreg），并移至外周免疫器官，nTreg 占胸腺T 細胞的5%。外周成熟的初始CD4+Th0 細胞，在抗原刺激下，可分化為誘導(dǎo)性Treg（inducible Treg, iTreg ）。2021/8/1720免疫細胞新型亞群的研究淋巴細胞分化發(fā)育與成熟機制不僅是基礎(chǔ)nTreg ，高表達FoxP3，主要通過分泌TGF和表面CTLA-4 發(fā)揮抑制功能。iTreg 又分為Tr1 和Th3，Tr1 不表達FoxP3，高分泌IL-10，在腸道黏膜免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Th3

13、 分泌TGF 和IL-10，在口服耐受中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。除此還發(fā)現(xiàn)更多精細的諸如CCR6+Treg 等。2021/8/1721nTreg ，高表達FoxP3，主要通過分泌TGF和表面C調(diào)節(jié)性T細胞2021/8/1722調(diào)節(jié)性T細胞2021/8/1722Th17是最近研究發(fā)現(xiàn)的一類不同于Th1、Th2 和Treg的CD4+ T細胞亞群，在自身免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。T17 細胞亞群的發(fā)現(xiàn)，豐富了T細胞亞群的種類以及對T細胞分化的認識，增進了人們對T 細胞與疾病關(guān)系的了解。越來越多的研究證明IL-17 / IL-23途徑在炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease

14、, IBD) 、類風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)、過敏性疾?。ㄈ缦┮约安≡w感染等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。2021/8/1723Th17是最近研究發(fā)現(xiàn)的一類不同于Th1、Th2 和Treg濾泡性輔助T細胞(T follicular helper cells, Tfh)是一群區(qū)別于Th1及Th2的新型T 細胞亞群，可表達趨化因子受體CXCR5，定位于淋巴組織的B淋巴細胞濾泡，并通過分泌IL-21 促進體液免疫應(yīng)答。B 細胞作為產(chǎn)生保護性抗體參與體液免疫的細胞，亦可分化為不同亞群參與到機體的免疫調(diào)控過程。對于具有不同表型、功能特點的B 細胞亞群，特別是具有免

15、疫抑制功能的調(diào)節(jié)性B 細胞的研究正得到越來越多的關(guān)注。最近證實存在一組能分泌IL-10 的B細胞(B10 cells) ，其在體內(nèi)的發(fā)育及功能成熟需要抗原受體的多樣性以及TLR活化信號，研究發(fā)現(xiàn)B10 cells能抑制T 細胞介導(dǎo)的過敏性應(yīng)答反應(yīng)。2021/8/1724濾泡性輔助T細胞(T follicular helper c2021/8/17252021/8/1725NK/NKT細胞在天然免疫中起重要作用，最近的研究顯示其參與了皮膚與粘膜免疫應(yīng)答，NKT細胞亞群的深入認識，為我們進行細胞表面標志及其與細胞功能關(guān)系的研究提供了全新的思路與視角。腸道粘膜作為機體接觸外界抗原種類最多也最為頻繁的

16、環(huán)境，孕育了一道堅固而靈活的粘膜免疫防線。 NK/NKT細胞通過分泌促炎癥因子和介導(dǎo)細胞殺傷執(zhí)行著固有免疫細胞的使命。2021/8/1726NK/NKT細胞在天然免疫中起重要作用，最近的研究顯示其參與NK細胞與腫瘤細胞2021/8/1727NK細胞與腫瘤細胞2021/8/1727M1及M2巨噬細胞巨噬細胞（Macrophages, M）是由血液中單核細胞遷入組織后分化而成的成熟細胞。巨噬細胞在不同微環(huán)境中可以發(fā)生不同性質(zhì)的活化，成為具有不同表面標志和功能特征的亞群：經(jīng)典活化的巨噬細胞 （classically activated macrophage），又稱M1型；替代活化的巨噬細胞 （alt

17、ernatively activated macrophage），又稱M2型。M1型巨噬細胞具有殺滅微生物、參與炎癥及抗腫瘤作用。M2型巨噬細胞具有很強的免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)及抗炎能力。2021/8/1728M1及M2巨噬細胞巨噬細胞（Macrophages, M）2021/8/17292021/8/1729M1及M2巨噬細胞2021/8/1730M1及M2巨噬細胞2021/8/1730腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）1863 年Rudolf Virchow 首次發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中有大量炎癥細胞浸潤，其中浸潤到腫瘤內(nèi)的巨噬細胞即為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumorassociated macrophages，T

18、AM）。以前多認為TAM 是一種重要的抗腫瘤效應(yīng)細胞。1992 年，Mantovani 等提出了著名的“巨噬細胞平衡假說”，指出TAM 具有殺傷腫瘤和促瘤生長的雙重作用。2021/8/1731腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）1863 年Rudolf Virc2021/8/17322021/8/1732免疫預(yù)防與治療(Immunotherapy)免疫學(xué)研究的根本目的是為人類健康服務(wù)，希望能夠研制出針對重大疾病例如惡性腫瘤、傳染性疾病等有效治療方法，也為自身免疫性疾病等難治性疾病的治療帶來曙光。通過增強或者抑制免疫功能的免疫治療方法主要是：疫苗、單抗、基因工程細胞因子等的臨床應(yīng)用已經(jīng)顯示出良好療效。腫瘤

19、疫苗的應(yīng)用理念也發(fā)生了改變，以2006年6月8日美國FDA正式批準美國默克公司(Merck) 生產(chǎn)HPV 疫苗作為宮頸癌疫苗(Gardasil) 預(yù)防為標志的預(yù)防疫苗應(yīng)用。2021/8/1733免疫預(yù)防與治療(Immunotherapy)免疫學(xué)研究的根本快速疫苗的制備，2009 年H1N1流感疫苗的上市有效控制全球范圍內(nèi)的甲流蔓延。治療性疫苗受到越來越多的重視：如腫瘤治療的樹突狀細胞疫苗已經(jīng)在臨床試用中顯示出良好療效，目前治療性疫苗的研制工作在慢性乙型肝炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等多個領(lǐng)域也廣泛開展。新一代高效抗體藥物不斷涌現(xiàn)，在器官移植、白血病、自身免疫病等多種疾病中發(fā)揮顯著療效，2009 年美國F

20、DA新批準上市的抗TNF2單克隆抗體Golimumab，已被用于臨床治療風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。2021/8/1734快速疫苗的制備，2009 年H1N1流感疫苗的上市有效控制全常用疫苗類型1滅活疫苗2減毒活疫苗 3類毒素 （toxiod）4亞單位疫苗 （subunit vaccine）5結(jié)合疫苗（conjugate vaccine）：使TI抗原 成為TD抗原。 6. 重組載體疫苗（recombinant vector vaccine） 或DNA疫苗(DNA vaccine)2021/8/1735常用疫苗類型1滅活疫苗2021/8/1735疫苗研究情況2021/8/1736疫苗研究情況2

21、021/8/1736人腫瘤特異性抗原的篩查2021/8/1737人腫瘤特異性抗原的篩查2021/8/1737人腫瘤特異性抗原表位發(fā)現(xiàn)2021/8/1738人腫瘤特異性抗原表位發(fā)現(xiàn)2021/8/1738免疫治療研究的現(xiàn)狀 治療性疫苗基因疫苗： 2010年，美國FDA批準了首個用于治療人類黑色素瘤的DNA 疫苗。細胞疫苗： 2010 年4 月， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 正式批準Dendreon 制藥公司開發(fā)的前列腺癌疫苗Provenge (Sipuleucel-T) 的上市申請。該疫苗以患者的自體樹突狀細胞荷載前列腺相關(guān)抗原，致敏后轉(zhuǎn)輸回機體，用于誘導(dǎo)增強的細胞免疫應(yīng)答，攻擊體內(nèi)腫瘤。

22、2021/8/1739免疫治療研究的現(xiàn)狀 治療性疫苗2021/8/1739免疫細胞治療淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine activated killer cell, LAK） 腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes, TIL） 細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（Cytokine induced killer cell, CIK） 細胞毒性T細胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTL） 2021/8/1740免疫細胞治療淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine a針對TAM建立的腫瘤的治療2021/8/1741針對TAM建立的腫瘤的治療2021/8/1741針對CTLA-4免疫抑制分子建立的CTL細胞治療腫瘤方案2021/8/1742針對CTLA-4免疫抑制分子建立的CTL細胞治療腫瘤方案20用于腫瘤治療的基因工程抗體 FDA批準的用于治療惡性腫瘤的抗體Rituximab（Rituxan）：