2022年醫(yī)學(xué)專題-NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的防治

1、NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的防治抑酸還是(hi shi)胃粘膜保護(hù)？吳斌中山大學(xué)(zhn shn d xu)附屬第三醫(yī)院消化科Division of GI, Department of MedicineBrigham and Womens HospitalHarvard Medical School第一頁，共六十一頁。NSAIDs的臨床使用情況。NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜(zhn m)損傷。NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治抑酸還是胃粘膜保護(hù)？第二頁，共六十一頁。阿司匹林( s p ln)與胃粘膜糜爛急性(1-2周)/慢性 (4-6周)黏膜(ninm)損傷：胃竇和胃體部黏膜(ninm)瘀點

2、、紅斑、黏膜(ninm)下出血、糜爛阿司匹林服用后15-30min內(nèi)可出現(xiàn)急性胃粘膜損傷Aalykke C, Lauritsen K. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2001;15(5):705-22.第三頁，共六十一頁。44NSAIDs -Induce GI injuriesNSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries臨床(ln chun)疾病譜胃、十二指腸粘膜損傷（UGIE ）腸粘膜損傷小腸大腸胃腸道安全性是NSAID的百年

3、(binin)難題 第四頁，共六十一頁。55NSAIDs相關(guān)(xinggun)UGIE臨床特點內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛 1536%多無預(yù)警癥狀，以并發(fā)癥起病 58%低劑量ASA無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)(fxin)糜爛或潰瘍病變占48%第五頁，共六十一頁。6677%9%14%235 例活動期 PU心血管疾病(jbng)52.4%腦血管疾病42.6%Japan Mizogami.H 2004Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%第六頁，共六十一頁。非甾體類抗炎藥（Non-Steroid

4、Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)應(yīng)用(yngyng)廣泛。用量僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第七頁，共六十一頁。NSAIDs的作用(zuyng)NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程(guchng)中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第八頁，共六十一頁。 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，使用NSAIDs的人群，25%出現(xiàn)胃腸道副作用，15%20%長期服用者可出現(xiàn)潰瘍，每年約2%4%服用NSAIDs者甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥(包括潰瘍出血、

5、穿孔、梗阻)。美國每年因NSAIDs誘發(fā)胃腸損傷而死亡的人數(shù)高達(dá)16500。NSAIDs胃腸道副作用不僅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了醫(yī)療費用。比如(br)關(guān)節(jié)炎病人用于治療胃腸癥狀及并發(fā)癥的費用占總費用的30%40%。在美國，每年用于治療NSAIDs胃腸副作用的費用就高達(dá)40億美元。因此提高NSAIDs胃腸道安全性一直是人們研究的熱點。 第九頁，共六十一頁。NSAIDs的用處防治(fngzh)心腦血管疾病防治風(fēng)濕性疾病防治腫瘤感冒、頭痛第十頁，共六十一頁。NSAIDs分類(fn li)美國FDA確認(rèn)的NSAIDs分成三類：(1)乙酰水楊酸鹽類，包括(boku)阿司匹林(2)非乙酰基水

6、楊酸鹽類，包括水楊酸鎂等(3)非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛等第十一頁，共六十一頁。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同(b tn)，可分為： (1)水楊酸類：如阿司匹林和水楊酸鈉 (2)吲哚類：如消炎痛（吲哚美辛）、奇諾力 (3)吡唑酮類：如保泰松 (4)滅酸類：如氟滅酸、雙氯滅酸及扶他林 (5)丙酸衍生物：如布洛芬、優(yōu)布芬和萘普生 (6)其它：如炎痛喜康NSAIDs分類(fn li)第十二頁，共六十一頁。 消化性潰瘍并出血 血小板功能不良 急性腎功能衰竭(shuiji)（易感者） 水鈉潴留致水腫 藥物性腎病（止痛藥相關(guān)性） 過期妊娠和分娩抑制 過敏NSAIDs的主要(zhyo)副作用第十三頁，共六十一頁。

7、 服用NSAID人群中，15%-30%可患消化性潰瘍病其中胃潰瘍占12%30%，十二指腸潰瘍占2%-19% NSAID使?jié)兒喜⒊鲅?ch xi)，穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的危險性增加4-6倍 消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008，黃山） 中華消化雜志，2008，28（7）447450NSAIDs的主要(zhyo)消化道副作用第十四頁，共六十一頁。NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(snshng)的發(fā)病機(jī)制NSAIDs潰瘍(kuyng)內(nèi)源性PG缺乏(quf)胃高動力狀態(tài)中性粒細(xì)胞活化微循環(huán)紊亂直接粘膜毒性第十五頁，共六十一頁。內(nèi)源性PG缺乏(quf) PG缺乏是由于NSAID抑制環(huán)氧合酶引起。COX是

8、催化產(chǎn)生(chnshng)PG的酶，有COX-1、COX-2和COX-3三種形式 COX-1為組成性表達(dá)酶，可產(chǎn)生維持正常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(f bng)機(jī)制第十六頁，共六十一頁。內(nèi)源性PG缺乏(quf) COX-2為誘導(dǎo)性表達(dá)酶，在生長因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)，參與炎性反應(yīng)等病理過程 目前認(rèn)為NSAIDs的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用與抑制(yzh)COX-2有關(guān)，多種不良反應(yīng)與抑制(yzh)COX-1有關(guān)，選擇性抑制COX-2可減少胃腸道損害等不良反應(yīng)NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(f bng)機(jī)制第十七頁，共六十一頁。NSAID對黏膜的直

9、接(zhji)毒性作用 NSAID多呈弱酸性，在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài)可自由彌散出入黏膜上皮細(xì)胞（脂質(zhì)雙嵌模型），造成細(xì)胞滲透性增加 在細(xì)胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中，藥物離解度增加，形成大量的H+，可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用(zuyng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，破壞上皮細(xì)胞的完整性NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(f bng)機(jī)制第十八頁，共六十一頁。NSAID對黏膜(ninm)的直接毒性作用 NSAID也可以在胃腔內(nèi)形成大量的H+，與黏液層中的HCO3-作用產(chǎn)生CO2,削弱黏液對胃黏膜HCO3-的保護(hù)屏障，使胃黏膜易于(yy)被H+ 、幽門螺桿菌及胃蛋白酶等侵襲性因子破壞NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷

10、(snshng)的發(fā)病機(jī)制第十九頁，共六十一頁。胃的高動力(dngl)狀態(tài) 除阿司匹林外，所有的NSAID在引發(fā)潰瘍的劑量上都可增加胃的運動。胃的高動力狀態(tài)會引起微血管紊亂(wnlun)，尤其是在黏膜折疊部位，可引起中性粒細(xì)胞增加NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(snshng)的發(fā)病機(jī)制第二十頁，共六十一頁。胃的高動力(dngl)狀態(tài) NSAID引起(ynq)胃動力升高的機(jī)制還不清楚，已知吲哚美辛誘導(dǎo)的胃高動力狀態(tài)由迷走神經(jīng)-膽堿能機(jī)制介導(dǎo)NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(snshng)的發(fā)病機(jī)制第二十一頁，共六十一頁。中性(zhngxng)粒細(xì)胞的作用 NSAID黏膜損傷的局部有大量中性粒細(xì)胞聚集，

11、參與了炎性反應(yīng)的放大過程。雖然(surn)，中和中性粒細(xì)胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可從整體上降低損傷程度NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(f bng)機(jī)制第二十二頁，共六十一頁?，F(xiàn)有的NSAIDs：發(fā)炎、疼痛Pain, inflammation二十四碳烯酸Arachidonic Acid環(huán)氧化酶Cyclooxygenase（COX1、2）前列腺素Prostaglandins保護(hù)胃腸粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa維持腎臟、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎 antiinfl

12、ammatory鎮(zhèn)痛 analgesic破壞胃腸粘膜 Gl damage損壞腎臟 kidney damage第二十三頁，共六十一頁。NSAID損害的系統(tǒng)(xtng)作用NSAID微血管損害 ICAM-1 前列腺素合成 粘液、表面磷脂中性粒細(xì)胞粘附 成纖維細(xì)胞生長 HCO3-分泌微血管缺血 胃粘膜血流量 上皮修復(fù)(xif)自由基增加粘膜損害NOiNOSeNOSnNOS第二十四頁，共六十一頁。NSAIDs胃腸損害的局部(jb)作用 胃內(nèi)pH 70 YearsUse of steroids13.59.07.06.45.62.2An Evidence-Based Approach to Prescri

13、bing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143第二十九頁，共六十一頁。65歲患者(hunzh):風(fēng)險增加25,5390人使用(shyng)NSAIDs或小劑量ASA(75mg/d); PU并發(fā)癥發(fā)生率Annual incidence per100 000 populationpopulationAll patientsTaking aspirinTaking NSAIDSAll ages255 39010.62.54.0ages65216 2736.61.12.5

14、ages6539 11732.710.712.0OR（95%CI）5.010.14.7P-value0.0010.0010.001A.S Taha, et al. A.P.T. 2008;878-85第三十頁，共六十一頁。美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷(snshng)而死亡人數(shù)每年達(dá)16,500024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑色素瘤NSAID相關(guān)胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS資料庫最新統(tǒng)計顯示，因NSAID誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、

15、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率/10萬Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16第三十一頁，共六十一頁。 1.粘液 HCO3-屏障(pngzhng) 2.上皮層屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫細(xì)胞- 炎癥反應(yīng) 5.修復(fù)重建因子 胃粘膜防御(fngy)修復(fù)五個層次 第三十二頁，共六十一頁。胃上皮組織(shngpzzh)PH 7胃小凹粘液(zhn y)層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶(wi dn bi mi) 胃內(nèi)PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)

16、制第三十三頁，共六十一頁。厚度：平均180m,呈連續(xù)性分布主要成分:保護(hù)作用： 潤滑(rnhu)與機(jī)械保護(hù),阻止細(xì)菌,抗H+反彌散胃粘液(zhn y)-胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面(biomin)粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液防御修復(fù)第一層次:粘液-HCO3-屏障 H+HCO3-減慢H+擴(kuò)散, 形成pH階差表層:糖蛋白次層:磷脂第三十四頁，共六十一頁。防御(fngy)修復(fù)第二層次:上皮屏障 胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸（脂質(zhì)雙嵌模型） 胃上皮細(xì)胞之間緊密連接 胃上皮抗原遞呈,免疫探及并限制(xinzh)潛在有害物質(zhì) 持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬個， 2-4日完全更新一次正常(

17、zhngchng)胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀察正常胃粘膜上皮層 HE染色第三十五頁，共六十一頁。運輸氧、養(yǎng)分、胃腸 激素,維持胃粘膜的 結(jié)構(gòu)功能與更新(gngxn)促進(jìn)粘液生成和分泌防御(fngy)修復(fù)第三層次:胃粘膜血流 胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保護(hù)(boh)機(jī)制中處于基礎(chǔ)地位：第三十六頁，共六十一頁。防御修復(fù)第三(d sn)層次:胃粘膜血流胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)， 攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運輸至 上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜， 將引起(ynq)神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對 限制損傷促進(jìn)修復(fù)意義重要前列腺素(

18、PGs)、一氧化氮(NO)、 降鈣素基因相關(guān)肽CGRP能顯著增 加GMBFGMBF)在保護(hù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)(jch)地位：第三十七頁，共六十一頁。巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤,形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)(fnyng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的 “氧自由基”也有損傷作用 防御修復(fù)(xif)第四層次:免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng) Normal Mild Moderate Marked第三十八頁，共六十一頁。 EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生長因子)：單鏈多肽，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損

19、傷時潰瘍(kuyng)區(qū)附近細(xì)胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進(jìn)上皮修復(fù) 防御修復(fù)(xif)第五層次:修復(fù)(xif)重建因子第三十九頁，共六十一頁。防御修復(fù)第五層次(cngc):修復(fù)重建因子早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進(jìn)損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面晚期修復(fù):EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化；促進(jìn)某些低分化細(xì)胞進(jìn)入潰瘍(kuyng)底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體第四十頁，共六十一頁。 bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纖維生長因子）幾乎

20、機(jī)體所有細(xì)胞都有表達(dá)(biod)。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF ，促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建(zhn jin)因子第四十一頁，共六十一頁。 小分子多肽,帶有三對二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)； 非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種 類型,以部位特異性方式(fngsh)在胃腸上皮表面表達(dá)：其它防御修復(fù)(xif)因子:三葉肽TFF1遍布(bin b)胃上皮TFF2遠(yuǎn)端胃上皮和十二指腸腺TFF3全小腸和大腸上皮第四十二頁，共六十一頁。其它防御修復(fù)因子(ynz):三葉肽 保護(hù)作用：與粘液(zhn y)凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng) 粘液凝膠層是粘膜損

21、傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上 調(diào)表達(dá)：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉 肽,與EGF協(xié)同,促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)1. 國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(fnc)，2001，28（5）：257632. 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P353第四十三頁，共六十一頁。自由基清除(qngch)系統(tǒng)其他防御(fngy)修復(fù)因子：巰基-氧自由基清除系統(tǒng) 胃粘膜易受腔內(nèi)刺激(cj)激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶白細(xì)胞浸潤生成胃粘膜損傷+氧自由基第四十四頁，共六十一頁。生物界廣泛存在(cnzi)的

22、一類高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達(dá)，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡 其他防御修復(fù)(xif)因子:熱體克蛋白(HSP)*45HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜組織(zzh)的表達(dá)世界華人消化雜志，2002，10（8）：969-71第四十五頁，共六十一頁。PPI預(yù)防胃粘膜損傷奧美拉唑是1987年首次推出的質(zhì)子泵抑制劑，1992年，在法國首次上市了蘭索拉唑，接著，泮托拉唑和雷貝拉唑又被推入市場(shchng)。 但是PPI從1987年首次臨床應(yīng)用至今僅22年，一些副作用需要長期的研究才能明確；并且PPI

23、能否作為NSAIDs治療時的伴侶長期使用也是值得商榷的。我們也認(rèn)為，NSAIDs胃腸損害主要是粘膜屏障受損，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至無酸狀態(tài)，以抑酸為主是否合適？ 第四十六頁，共六十一頁。前列腺素預(yù)防胃粘膜損傷部分研究認(rèn)為此類藥物對胃粘膜的保護(hù)作用要優(yōu)于H2-RA，在非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)方面同PPI的效果相似。米索前列醇治療(zhlio)，因為其常引起消化道副作用如腹痛和腹瀉，水樣便的發(fā)生率為4%，爛便或水瀉發(fā)生率13%，并可增加子宮收縮頻度導(dǎo)致出血和流產(chǎn)，因此該藥孕婦忌用?；谏鲜鲈颍傲邢偎仡愃幬锊⒉槐蛔鳛橐痪€預(yù)防胃粘膜損傷藥物 。第四十七頁，共六十一頁

24、。胃粘膜保護(hù)劑（復(fù)方顛茄(din qi)膠囊）斯達(dá)舒抗膽堿能鉍劑膠體(jio t)枸櫞酸鉍（麗珠得樂）果膠鉍復(fù)方鋁酸鉍 鋁及鎂制劑(zhj)硫糖鋁 （迪先，舒可捷）鋁碳酸鎂(達(dá)喜，威地美) 磷酸鋁 （潔胃樂）水溶性奧(麥滋林-S) 瑞巴派特（膜固思達(dá)）吉法酯 (惠加強(qiáng)）甘草鋅依卡貝特納（蓋爽）防御因子增強(qiáng)劑替普瑞酮施 維 舒 其它：猴頭菌、云母等中藥第四十八頁，共六十一頁。鋁碳酸鎂預(yù)防胃粘膜損傷鋁碳酸鎂是近幾年研制的一種胃粘膜保護(hù)劑。其活性成份按層狀晶格結(jié)構(gòu)排列(pili)，具有特殊層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對胃粘膜屏障具有重要的細(xì)胞保護(hù)作用。 鋁碳酸鎂可導(dǎo)致大便軟糊狀和大便次數(shù)增多，長期服用可導(dǎo)致血清電

25、解質(zhì)變化，會干擾四環(huán)素類抗生素吸收。 第四十九頁，共六十一頁。鉍劑鉍劑類藥物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌(fnm)。而是在胃液 pH 條件下，于潰瘍外表或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅固的氧化鉍膠體沉淀，成為維護(hù)性薄膜，從而隔絕胃酸、酶及食物對潰瘍黏膜的侵蝕作用，促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合。鉍離子能促進(jìn)黏液的分泌(fnm)，對潰瘍愈合也有一定的作用，還有殺滅幽門螺旋桿菌的作用。 鉍劑類藥物形成的不溶性膠沉淀很難被消化道吸收，正常情況下。微量的鉍吸收后主要分布在肝、腎及其他組織中，以腎臟分布居多，主要通過腎臟排泄。但是臨時服用這類藥物，可能造成重金屬成分 鉍在體內(nèi)的累積，引起鉍中毒。鉍屬重金屬物質(zhì)，

26、如果鉍大量堆積于腦部和腎臟，會引起尿毒癥、記憶力變差等癥狀第五十頁，共六十一頁。1.粘液HCO3-屏障 2.上皮層屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫炎癥(ynzhng)反應(yīng) 5.修復(fù)重建因子 直接增加(zngji)粘液和磷脂合成分泌替普瑞酮七重增強(qiáng)防御修復(fù)功能(gngnng)更全面改善胃粘膜血流促進(jìn)上皮和腺體增生抑制粘膜炎癥和過氧化反應(yīng)促進(jìn)EGF、bFGF等生長因子表達(dá)誘導(dǎo)HSP生成維持細(xì)胞穩(wěn)定促進(jìn)PG合成第五十一頁，共六十一頁。替普瑞酮對NSAIDs引起胃粘膜損傷的多重保護(hù)(boh)機(jī)制胃粘液(zhn y)粘液(zhn y)合成 胃粘膜血流 內(nèi)源性前列腺素（） 胃粘膜直接損傷 熱休克蛋白（）NS

27、AIDs施維舒第五十二頁，共六十一頁。替普瑞酮直接增加粘液(zhn y)合成粘液(zhn y)凝膠層粘膜(zhn m)蛋白酶高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白蛋白酶胃腔可溶粘液層關(guān)鍵增加凝膠層厚度糖蛋白磷脂第五十三頁，共六十一頁。對照組阿司匹林( s p ln)組阿司匹林( s p ln)施維舒粘液量顯著(xinzh)減少粘液量接近正常水平替普瑞酮改善NSAIDs引起的胃粘液量減少Ishihara. K, et al.:Digestion 59.240(1998)第五十四頁，共六十一頁。替普瑞酮抑制(yzh)NSAIDs引起的PGE2的減少PGE28 0 0 ( n g /g /min.)Debas T. et al.: New Developments in Ulcer Therapy Agents. Medical Tribune, 117 (1986)( n = 6 ) p0.0 5 p0.0 1( t 檢驗(jinyn) )02 0 04 0 06 0 0胃竇胃體對照組替普瑞酮組(200 mg/kg)吲哚美辛組 (200 mg/kg)替普