中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的機理研究

1、中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的機理研究【關(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎；機理研究；中醫(yī)療法；綜述潰瘍性結(jié)腸炎(ulerativelitis,u)由于治愈難度大,復(fù)發(fā)率較高,并與結(jié)腸癌存在一定的關(guān)系,已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一,受到醫(yī)學(xué)界的普遍重視。近年來,中醫(yī)藥治療本病獲得了一定的進展,對其療效機制也有大量的研究,現(xiàn)綜述如下。1自由基損傷研究說明,u與氧自由基(fr)損傷及免疫功能紊亂有親密的關(guān)系,腸黏膜去除fr才能低下,為fr堆積致腸黏膜損傷的重要機制之一。脂質(zhì)過氧化反響代謝產(chǎn)物丙二醛(da)是fr觸發(fā)細胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反響的產(chǎn)物,其含量反映了組織中過氧化損傷程度。季氏等1發(fā)現(xiàn),腸

2、安寧能顯著進步免疫法u大鼠的超氧化物歧化酶(sd)程度,減輕結(jié)腸組織損傷。楊氏等2在三硝基苯磺酸(tnbs)法大鼠u模型的根底上繼續(xù)建立相當(dāng)于u活動期的胃腸濕熱型模型,觀察熱瘀散的作用。結(jié)果說明,熱瘀散組及柳氮磺胺吡啶(sasp)組血清及腸組織sd活性升高,損傷指數(shù)、da含量及白細胞介素6(il-6)程度下降。2抗炎與免疫u發(fā)病的免疫學(xué)機制,以免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致組織損傷持續(xù)放大學(xué)說最受關(guān)注。本病的發(fā)生可能是由始發(fā)以及持續(xù)存在的抗原刺激因素引起腸道黏膜免疫活性細胞刺激(包括中性粒細胞、巨噬細胞、nk細胞、肥大細胞、t及b淋巴細胞等),促炎與抗炎因子平衡被破壞,引起和放大黏膜的炎癥,形成肉眼和鏡下u

3、病理變化。髓過氧化物酶(p)反映結(jié)腸炎癥組織的中性粒細胞浸潤程度,王氏等3發(fā)現(xiàn),云母可以顯著減少冰醋酸u大鼠結(jié)腸組織p的活性,減輕黏膜損害,降低炎癥指數(shù)。陳氏等4用健脾靈治療免疫法u大鼠,血清抗大腸抗體和igg的滴度均明顯降低,而胸腺、脾臟等免疫器官的重量增加。細胞因子在u發(fā)病中的作用已得到公認,腫瘤壞死因子(tnf-)是目前的與炎癥性腸病(ibd)發(fā)病關(guān)系最為親密的細胞因子。tnf-主要通過使中性粒細胞聚集、上調(diào)凝血酶原效應(yīng)等參與u的發(fā)病,在ibd患者的血、糞便和腸組織中程度均有所增加。細胞因子的調(diào)控與核因子-b(nf-b)的活化關(guān)系親密,nf-b廣泛存在于各種組織中,能與許多細胞基因的啟動

4、子和增強子中的b轉(zhuǎn)錄序列位發(fā)生特異性結(jié)合,參與包括ibd在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)病,有顯著的促炎活性。u患者核內(nèi)nf-bdna結(jié)合活性明顯升高,對ibd起主要致病作用的細胞因子,如tnf-、il-1、il-6、il-8等的轉(zhuǎn)錄程度由nf-b調(diào)控,u患者的nf-b已被活化并進入核內(nèi),具有很強的與基因b位點相結(jié)合的才能,是細胞因子轉(zhuǎn)錄及釋放的前提和關(guān)鍵,而且絕大多數(shù)細胞因子基因啟動子或增強子部位均有nf-b結(jié)合位點,因此,活化入核的nf-b即可與之結(jié)合并促進這些細胞因子的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致炎癥反響的持續(xù)化。陳氏等5發(fā)現(xiàn),丹參素可顯著降低tnbs法u大鼠tnf-和il-1的程度。丁氏6報道,黃芩湯可使tnb

5、s法u大鼠il-1含量降低,il-4含量升高,炎癥損傷程度明顯減輕。杜氏等7發(fā)現(xiàn),潰結(jié)靈有降低tnbs法u大鼠血清tnf-的含量和結(jié)腸組織中nf-bp65陽性細胞表達的作用。周氏等8發(fā)現(xiàn),雷公藤多甙栓可以降低2,4-二硝基氯苯(dnb)法u大鼠血清中tnf-和il-8的含量。中性粒細胞(pn)在u炎癥性損傷中起非常重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn),u患者pn凋亡延遲,活動期患者外周血pn凋亡率明顯低于安康人,病情越嚴重pn凋亡率越低；在體外,中度活動期u患者pn產(chǎn)生2-和n也高于安康人,提示u患者外周血pn不僅凋亡延遲,而且活性增高,因此,適度調(diào)節(jié)pn功能是治療u的有效途徑。丹參具有活血祛瘀、安神除煩、

6、涼血消癰成效。研究發(fā)現(xiàn),其能降低pn粘附分子d11a/d18、d11b/d18表達,抑制pn與內(nèi)皮細胞粘附,其有效成分丹參酮a直接作用于pn,能抑制pn呼吸爆發(fā),減少氧自由基的產(chǎn)生,并對人白細胞的游走趨化有明顯抑制作用,其抑制作用呈明顯的劑量依賴和直線相關(guān)性9。李氏等10發(fā)現(xiàn),體外實驗中,丹參可促進u患者外周血pn凋亡,呈劑量依賴性,并明顯抑制體外培養(yǎng)的pn釋放2-和合成n,提示對u患者pn凋亡及產(chǎn)生活性介質(zhì)有調(diào)節(jié)作用。王氏等11發(fā)現(xiàn),給予大黃多糖的tnbs法u小鼠結(jié)腸上皮細胞凋亡較低,而pn凋亡率明顯增高,小鼠結(jié)腸上皮天冬蛋白酶3(aspase3)、細胞膜受體蛋白(fas)、細胞膜受體蛋白配

7、體(fasl)蛋白表達量也顯著低于模型組。認為大黃多糖通過降低aspase3表達,抑制fas/fasl途徑引起的結(jié)腸上皮細胞的凋亡,同時增加pn凋亡率,減輕腸道部分免疫反響。舒氏等12研究發(fā)現(xiàn),黃連總堿能明顯抑制葡聚糖硫酸鈉(dss)致免疫損傷u小鼠的細胞間粘附分子-1(ia-1)表達和nf-bp65激活,對乙酸誘發(fā)的ibd小鼠給予抗ia-1抗體,顯示小鼠腸上皮細胞破壞程度減輕。明氏等13發(fā)現(xiàn),烏梅丸可升高免疫法u大鼠的淋巴細胞轉(zhuǎn)化率,降低結(jié)腸黏膜中n的程度,起到調(diào)節(jié)免疫功能和保護結(jié)腸黏膜的作用。3血液流變學(xué)u患者常伴有血液高凝狀態(tài),易合并血栓形成,黏膜活檢發(fā)現(xiàn)血栓栓塞的發(fā)生率高達39%,且隨

8、炎癥活動加重而增加,可能是血小板活化及其衍生的血栓素a(txa)使血小板聚集,促使血栓形成,阻塞腸黏膜微循環(huán),造成黏膜缺氧損傷,這為臨床活血化瘀治療提供了根據(jù)。黃氏等14發(fā)現(xiàn),丹參注射液可改善u患者高凝狀態(tài),明顯降低d-二聚體,阻斷腸黏膜微血栓形成,進步了臨床療效。宮氏等15自擬清熱祛瘀方治療u36例,臨床總有效率94.4%,治愈率為69.4%,治療后的血液流變學(xué)、甲皺微循環(huán)、血栓素b2(txb2)等較治療前明顯改善。賀氏等16發(fā)現(xiàn),丹參可預(yù)防dss結(jié)腸炎小鼠微血栓形成和抑制結(jié)腸炎癥。txb2和6-酮-前列腺素f1(6-ket-pgf1)分別為血栓素a2(txa2)和前列腺素pgi2的穩(wěn)定代謝

9、物,txa2由血小板釋放,是很強的縮血管物質(zhì),可促進血小板粘附、聚集,導(dǎo)致血栓的形成；pgi2由血管內(nèi)皮細胞分泌,有舒張血管、抑制血小板聚集功能,能抑制血栓的形成,正常情況下兩者處于動態(tài)平衡。周氏等17發(fā)現(xiàn),云南白藥治療的u患者血漿txb2明顯下降。郭氏等18發(fā)現(xiàn),tnbs/乙醇法外加束縛因素復(fù)制u肝郁模型的大鼠,血漿txb2升高、6-ket-pgf1降低、txb2/6-ket-pgf1比值升高,經(jīng)加味四逆散治療,txb2、6-ket-pgf1、txb2/6-ket-pgf1比值均向正常組不同程度回歸。4結(jié)腸上皮細胞凋亡u活動期腸腔上皮細胞凋亡加速,病變處及鄰近的非病變處隱窩上皮細胞凋亡也增加

10、,使上皮細胞構(gòu)成的黏膜屏障破壞,導(dǎo)致結(jié)腸黏膜的損傷和潰瘍。腸上皮細胞的凋亡加速和炎性細胞的凋亡減慢都是炎癥持續(xù)的主要原因。結(jié)腸上皮的細胞凋亡涉及到fas/fasl介導(dǎo)途徑和bl-2/bax及細胞因子介導(dǎo)途徑。fas和fasl分別為細胞膜型和型糖蛋白,fas的功能為受體功能,當(dāng)其與天然配體fasl結(jié)合后即發(fā)出凋亡信號,導(dǎo)致表達fas的細胞發(fā)生凋亡。正常情況下,結(jié)腸黏膜固有層淋巴細胞通過fas/fasl系統(tǒng)誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡,到達下調(diào)腸道免疫反響的作用。u患者淋巴細胞凋亡延遲,使得腸道炎癥反響持續(xù),加之腸黏膜通透性增加,腸腔內(nèi)大量抗原攝入并反復(fù)刺激,使得腸免疫系統(tǒng)過度反響和錯誤識別,最終激活巨噬細胞

11、和淋巴細胞,一系列的細胞因子和炎性介質(zhì)激活釋放,導(dǎo)致機體細胞和體液免疫反響,免疫反響級聯(lián)放大,造成組織損傷。實驗說明,三七、青黛能明顯抑制免疫致炎細胞的趨化和激活,與阻斷fas/fasl凋亡途徑相協(xié)同,發(fā)揮抗炎作用19。清腸栓也可能通過促使結(jié)腸黏膜固有層fasl與fas同步表達,到達誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜固有層淋巴細胞凋亡的目的,從而緩解病情20。bl-2蛋白是細胞凋亡抑制基因,bax是凋亡誘導(dǎo)基因,bl-2/bax的比率可以調(diào)節(jié)細胞凋亡的速率。大蒜素可減少bl-2蛋白的表達而加快腸黏膜固有層淋巴細胞的凋亡,有預(yù)防和治療u的作用21。5腸道菌群和病理改變李氏等22利用苦寒瀉下中藥番瀉葉灌服大鼠,使其產(chǎn)生

12、脾虛病癥,再用冰乙酸法復(fù)制u病理模型,在造模過程中,鼠的腸道菌群發(fā)生明顯改變,尤其是以致病性腸球菌與腸桿菌增加和益生菌雙歧桿菌減少為特征,經(jīng)健脾益腸湯治療,可扶植腸道優(yōu)勢菌群,緩解u的病癥。葛根芩連湯是治療急性腹瀉的經(jīng)典方劑,朱氏等23用乙酸致大鼠急性u模型和番瀉葉脾虛u模型,發(fā)現(xiàn)該方能降低乙酸引起小鼠毛細血管通透性的增高,抑制急性炎癥反響,減輕組織損傷,可抑制小鼠u并明顯改善乙酸u大鼠模型的體征及病理變化,灌腸給藥療效優(yōu)于灌胃給藥,灌腸使藥物直達病所,并使病變部分藥物濃度大大進步。6問題與展望中醫(yī)治療u療效肯定,不良反響少,充分表達了中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢。迄今,多方面的研究對中藥的療效機制有了一

13、定的認識。但仍存在很多問題,如機理研究大都是動物實驗,其病理模型與人體的實際情況有相當(dāng)差距；雖然已有學(xué)者探究脾虛、肝郁等動物模型,但尚不能反映出中醫(yī)證候規(guī)律特點。有待于從更深的層次來深化研究中藥的治療機制?！緟⒖嘉墨I】1季雁浩,邵榮世,顧慶華.腸安寧治療潰瘍性結(jié)腸炎的機理研究j.上海中醫(yī)藥雜志,2022,9(4)：5355.2楊輝,王翼洲.熱瘀散對潰瘍性結(jié)腸炎胃腸濕熱型大鼠模型da、sd、il-6的影響j.廣西中醫(yī)藥,2022,30(4)：5455.3王良靜,陳淑潔,姒健敏.云母對大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的腸黏膜保護作用j.中國中藥雜志,2022,30(23)：18401844.4陳治水,聶志偉,孫旗

14、立,等.健脾益氣方健脾靈治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎的療效藥理j.世界華人消化雜志,1999,7(11)：960963.5陳志偉,許惠玉,馮占春.丹參素對大鼠潰瘍性結(jié)腸炎影響的細胞因子實驗研究j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2022,23(2)：299,304.6丁曉剛.黃芩湯有效成分配方對大鼠實驗性潰瘍性結(jié)腸炎的免疫調(diào)節(jié)作用j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2022,21(1)：126127.7杜群,李紅,王建華,等.潰結(jié)靈對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜nf-bp65蛋白表達及血清tnf-含量的影響j.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2022,24(5)：396399.8周泠,劉卓志.雷公藤多甙栓對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠tnf-和il-8的影響j.遵義醫(yī)

15、學(xué)院學(xué)報,2022,29(1)：3133.9沙建平,祝彼得,徐艷,等.丹參對兔急性胰腺炎早期中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附抑制作用的實驗研究j.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2022,10(5)：279281.10李祥勇,徐軍發(fā),林觀平,等.丹參對潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血中性粒細胞的凋亡、2-和n產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用j.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2022,24(5)：443445.11王志鵬,張蓉,劉莉,等.大黃多糖對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸上皮細胞和外周血中性粒細胞凋亡的影響j.世界華人消化雜志,2022,14(1)：29.12舒德忠,萬先惠,劉華蓉,等.黃連總堿對實驗性潰瘍性結(jié)腸炎的作用研究j.兒科藥學(xué)雜志,2022,11

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