STP-VP-203 CH-150槽型混合機清潔驗證方案

1、1. 概述CH-150 槽型混合機是口服固體制劑車間混合用設(shè)備于 CH-150 槽型混合機要經(jīng)常更換 品種生產(chǎn)，為防止污染和交叉污染，需通過有效的清洗將上批藥品殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì) 減少到不會影響下批藥品療效、質(zhì)量和安全性的程度。因此建立規(guī)范的清潔程序必須能夠保 證按程序清潔后設(shè)備表面殘余物不超過預(yù)先確定的殘余物限量。2. 驗證目的為確認(rèn) CH-150 槽型混合機的清潔程序能夠使設(shè)備清潔后表面殘余物不超過規(guī)定的殘物 限量，防止發(fā)生污染和交叉污染，特制定本驗證方案，進(jìn)行驗證。3. 職責(zé) 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組 負(fù)責(zé)驗證方案的審批。 負(fù)責(zé)果驗證數(shù)據(jù)及結(jié)的審核。 負(fù)責(zé)驗證報告的審批。 負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。 負(fù)

2、責(zé)再驗證周期的確認(rèn)。 驗證小組 負(fù)責(zé)起草驗證方案。 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。 負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作。 負(fù)責(zé)按驗證方案規(guī)定項目實施驗證。 負(fù)責(zé)收集各項驗證、試驗記錄。 負(fù)責(zé)起草驗證報告。 動力設(shè)備部 負(fù)責(zé)起草設(shè)備清潔規(guī)程 負(fù)責(zé)組織試驗所需設(shè)備的驗證。 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。 負(fù)責(zé)根據(jù)驗證結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。 質(zhì)量部 負(fù)責(zé)組織試驗所需儀器的驗證。 負(fù)責(zé)驗證所需標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。 負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗。4. 驗證小組成員及分工小組成員組長分工負(fù)責(zé)制定驗證方案，驗證工作協(xié)調(diào)，驗證資料、數(shù)據(jù)收集，驗證報告組員5. 驗證時間安排負(fù)責(zé) 槽型混合機生產(chǎn)后的清潔 負(fù)責(zé)清潔取樣、檢驗負(fù)責(zé)微生物

3、檢驗驗證在每批生產(chǎn)后進(jìn)行，共進(jìn)行三批。6. 原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對設(shè)備清潔程序進(jìn)行驗證。首先，根據(jù)活性成份的最 低日治療劑 (MTDD)的千分之一等參數(shù)，經(jīng)科學(xué)計算確定各種取樣條件下的殘余物限，然 后，用棉簽擦拭取樣、沖洗溶劑取樣，對取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗和微生物檢驗，將所得的 結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比效。若檢測結(jié)果均低于可接受限量，則可證實設(shè)備清潔程序的有效 性及穩(wěn)定性。7. 驗證所需文件資料進(jìn)行設(shè)備清潔驗證前，所有與驗證有關(guān)的設(shè)備、儀器已驗證，儀表、計量器具等已校驗 合格，檢驗方法已證明符合清潔驗證對準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要求，設(shè)備、儀器已建立 相應(yīng)的操作、清潔程序。表 1.

4、證所需的文件資料資料名稱CH-150 槽型混合機驗證合格證 電位滴定儀驗證合格證 CH-150 槽型混合機使用操作規(guī)程 CH-150 槽型混合機標(biāo)準(zhǔn)清潔規(guī)程 電位滴定儀操作規(guī)程微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 8. 驗證所需試驗條件編號存放處質(zhì)量部質(zhì)量部生產(chǎn)部生產(chǎn)部質(zhì)量部質(zhì)量部列出試驗所需的清潔劑、試劑、試液、對照品、取樣工具。 表 2.證所需試驗條件名稱規(guī)格準(zhǔn)備數(shù)量備注白貓洗潔精500ml1 瓶每次冰醋酸溶液 生理鹽水乙醇無菌棉簽 普通取樣瓶 無菌取樣瓶 培養(yǎng)基表面皿0.9%95%15cm500ml500ml瓊脂90mm5ml500ml20L20 支2 個2 個1000ml70 個每次每次每次每次

5、每次每次每次每次9. 選擇參照產(chǎn)品選擇難溶性產(chǎn)品作為參照產(chǎn)品，即格列齊特片。10. 化學(xué)驗證及可接受標(biāo)準(zhǔn) 參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對設(shè)備表面進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)無可 見殘留物或殘留氣味。 有機溶劑沖洗取樣 目的：評價活性成份的殘留物限度。 可接受標(biāo)準(zhǔn)：殘留物濃度限度 計算過程： 取格列齊特片 MTDD(40mg)為計算參數(shù) 取格列齊特片最小理論批量值 U(107mg)為計算參數(shù) 取格列齊特片日最多使用制劑數(shù) Dd(3)為計算參數(shù) 取沖洗溶劑的體積 V(2.00104ml)為計算參數(shù) 取安全因 F=10 為計算參數(shù) 計算公式：殘留物濃度限度 C=允許殘留物總量/沖洗溶劑體積7

6、1/31/(2.00104)1/10g/ml 驗方法：CH-150 槽型混合機工作結(jié)束按清潔規(guī)程清潔后，用 95%乙醇溶液 3 次 清洗混合器內(nèi)壁與攪拌槳，混合 3 次清洗溶液，取清洗溶液 500ml 為試驗用樣品，精確 量取 干后用冰醋酸溶液 5ml 溶解后根據(jù)格列齊特片的含量測定法進(jìn)行樣品殘留物 濃度限度測定。11. 微生物驗證及可接受標(biāo)準(zhǔn) 最終沖洗水取樣 可接受標(biāo)準(zhǔn)：50CFU/ml 檢驗方法：菌落計數(shù)法。 取樣位置：混合器內(nèi)。 表面擦拭取樣 可接受標(biāo)準(zhǔn)：50CFU/簽。 檢驗方法：菌落計數(shù)法。 取樣位置：混合器內(nèi)壁、攪拌槳 樣操作：將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，每個取樣點擦拭 4 棉簽

7、，每棉簽擦拭取樣 25cm2面積。12.測方法 化學(xué)取樣檢測方法g/ml，用格列齊特片含量測定法進(jìn)行殘留物濃度的測定。 微生物取樣檢測采用菌落計數(shù)法測定。13.樣計劃 在生產(chǎn)完參照產(chǎn)品后按清潔規(guī)程實施清潔，清潔完成后進(jìn)行取樣 取樣 清洗進(jìn)行到最終淋洗將結(jié)束時，按取樣位置的指示用無菌取樣瓶取兩瓶各 500ml 洗 水，取樣過程中應(yīng)注意避免取樣造成的污染。 在清洗結(jié)束時按擦拭取樣位置的指示取表面微生物樣。 清洗溶液。 樣品應(yīng)及時貼上標(biāo)簽，表明取樣日期、取樣位置號、產(chǎn)品名稱與批號及取樣目的。 填寫取樣記錄（附件 1 驗證次數(shù)：參照產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn) 3 ，每批清潔后，均應(yīng)按本驗證方案進(jìn)行驗證。14.證實施

8、經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按 CH-150 型混合機清潔程序進(jìn)行清潔，記錄清潔 過程。清潔結(jié)束后，按取樣計劃進(jìn)行取樣、檢測，填寫檢測結(jié)果記錄（附件 三次試驗的結(jié)果均應(yīng)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。如果個別檢驗結(jié)果超標(biāo)的情況，必須詳細(xì)調(diào)查原因。 如果有證據(jù)表明結(jié)果超標(biāo)是因為取樣、檢驗失誤造成，可將此數(shù)據(jù)從統(tǒng)計中刪除。否則應(yīng)判驗 證失敗，不得采用重新取樣再檢驗直至合格的做法。這說明清潔規(guī)程存在缺陷，應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢驗 結(jié)果提供的線索修改清潔規(guī)程再進(jìn)行驗證。15. 擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序驗證小組負(fù)責(zé)根據(jù)驗證結(jié)果擬訂驗證周期（附件 3力設(shè)備部根據(jù)驗證結(jié)果修改設(shè)備清 潔程序。16. 驗證結(jié)果評定與結(jié)論驗證小組

9、負(fù)責(zé)收集各項驗證試驗結(jié)果及評價記錄修改后的設(shè)備清潔程序起草驗證報告， 報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書，確認(rèn)設(shè)備清 潔程序的驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括 驗證試驗是否有遺漏？ 驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？ 驗證記錄是否完整？ 驗證試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補充試 驗？附件：1.備清潔程序驗證取樣記錄2.備清潔程序驗證檢測結(jié)果記錄3.備清潔程序驗證周期附件 1STP-VP-203-R-01廈門天制藥有限公 設(shè)備清潔序驗證取樣錄設(shè)備名稱CH-150 槽型混合機設(shè)備編號取樣點編號取樣點位置取樣方法取樣目的取樣日期確認(rèn)取樣人：驗證小組：年月日年月日附件 2STP-VP-203-R-02廈門天制藥有限公 設(shè)備清潔序驗證檢測果記錄設(shè)備名稱 CH-150 槽型混合機化學(xué)檢測結(jié)果檢測項目設(shè)備編號微生物檢測結(jié)果可接受標(biāo)準(zhǔn)外觀檢查無可見殘留物或 殘留氣味沖洗溶劑取樣0mg/ml棉簽擦拭取樣50CFU/棉簽最終沖洗水取樣50CFU/ml取樣點編號確檢測人：驗證小組：認(rèn)年月日年月日附件 3STP-VP-203-R-03廈門天制藥有限公 設(shè)備清潔序驗證周期設(shè)備名稱 CH-150 槽型混合機設(shè)備編號清潔文