局部麻醉藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座課件

1、局部麻醉藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座局部麻醉藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics麻醉藥的分類全身麻醉藥吸入麻醉藥?kù)o脈麻醉藥局部麻醉藥麻醉藥的分類全身麻醉藥麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù)場(chǎng)景麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù)場(chǎng)景麻醉藥的發(fā)明人：莫爾頓第一次使用麻醉藥進(jìn)行外科手術(shù)的場(chǎng)景麻醉藥的發(fā)明人：莫爾頓第一次使用麻醉藥進(jìn)行外科手術(shù)的場(chǎng)景局部麻醉藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座課件Morton的墓志銘在他之前， 手術(shù)始終是死亡的痛苦；在他之時(shí)， 痛苦得到了防止和避免；在他之后 科學(xué)制服了疼痛。 Henry Jacob BigelowMorton的墓志銘在他之

2、前，一、概述局部麻醉藥：局部使用時(shí)能夠可逆性阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物；使用后，痛覺(jué)、溫覺(jué)、觸覺(jué)、深部感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能依次消失。一、概述局部麻醉藥：局部使用時(shí)能夠可逆性阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向（一）分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：芳酸酯類酰胺類氨基醚類氨基酮類氨基甲酸酯類脒類及其它類（一）分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：（二）作用機(jī)制局麻藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，但不影響靜息電位。通過(guò)直接作用于Na+通道，阻斷Na+內(nèi)流，降低神經(jīng)細(xì)胞膜去極化，使膜穩(wěn)定。（二）作用機(jī)制局麻藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，但不影響靜息電位。（三）局麻藥的發(fā)展與基本結(jié)構(gòu)確認(rèn)1、發(fā)展：1532年，秘魯人咀嚼古柯樹(shù)葉止痛；（三）局麻藥的發(fā)展與基本結(jié)構(gòu)

3、確認(rèn)1、發(fā)展：1860年，從古柯樹(shù)葉中提取出可卡因；1884年，可卡因用于臨床。1860年，從古柯樹(shù)葉中提取出可卡因；2、結(jié)構(gòu)改造尋找新藥可卡因具有成癮性及一些毒副作用；對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，尋找更好的局麻藥成為人們的研究目標(biāo)。2、結(jié)構(gòu)改造尋找新藥可卡因具有成癮性及一些毒副作用；（1）降解天然產(chǎn)物，尋找藥效基團(tuán) 可卡因 愛(ài)康寧 苯甲酸 甲醇（1）降解天然產(chǎn)物，尋找藥效基團(tuán) 可卡因 各部位在局麻藥中作用用其它羧酸代替苯甲酸與愛(ài)康寧成酯，麻醉作用消失，表明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中是必需的。各部位在局麻藥中作用用其它羧酸代替苯甲酸與愛(ài)康寧成酯，麻醉作由莨菪酮還原再酯化生成的托哌可卡因具有局麻活性，表

4、明可卡因的甲氧羰基并非活性所必需的基團(tuán)。由莨菪酮還原再酯化生成的托哌可卡因具有局麻活性，表明可卡因的（2）簡(jiǎn)化愛(ài)康寧結(jié)構(gòu)優(yōu)卡因和優(yōu)卡因，都具有局麻作用，說(shuō)明莨菪烷雙環(huán)不是必需的 優(yōu)卡因 優(yōu)卡因（2）簡(jiǎn)化愛(ài)康寧結(jié)構(gòu)優(yōu)卡因和優(yōu)卡因，都具有局麻作用，說(shuō)明（3）結(jié)構(gòu)確認(rèn)甲氧羰基和莨菪烷并非活性的必需集團(tuán)，苯甲酸酯對(duì)局麻作用很重要。1890年證實(shí)苯佐卡因具有局麻作用。（3）結(jié)構(gòu)確認(rèn)甲氧羰基和莨菪烷并非活性的必需集團(tuán)，苯甲酸酯對(duì)奧索卡因 新奧索仿后發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯類具有局麻作用，但溶解度小，成鹽酸性太強(qiáng)。奧索卡因 1904年合成普魯卡因。使氨代烷基側(cè)鏈的重要性得到證實(shí)?？煽ㄒ蚍肿又袕?fù)雜的愛(ài)康寧結(jié)構(gòu)不過(guò)

5、相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈。1904年合成普魯卡因。使氨代烷基側(cè)鏈的重要性得到證實(shí)。Procaine發(fā)現(xiàn)的意義從Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性提供了從剖析天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。Procaine發(fā)現(xiàn)的意義從Cocaine到Procaine鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因。（一）結(jié)構(gòu)與命名二、苯甲酸酯類10/6/202222鹽酸普魯卡因 Procaine Hydro

6、chlorid（二）用途毒性低，臨床主要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法等。（二）用途毒性低，臨床主要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法等（三）化學(xué)性質(zhì)1、重氮偶合反應(yīng)（芳伯胺）稀鹽酸NaNO2重氮鹽堿性萘酚猩紅色(偶氮染料)O變色（制劑時(shí)要加穩(wěn)定劑）2、氧化反應(yīng)（芳伯胺）（三）化學(xué)性質(zhì)1、重氮偶合反應(yīng)（芳伯胺）稀鹽酸NaNO2重氮油狀二乙氨基乙醇3、酯基水解：PH3-3.5最穩(wěn)定。加堿析出Procaine，繼續(xù)加熱，生成二乙氨基乙醇和對(duì)氨基苯甲酸。油狀二乙氨基乙醇3、酯基水解：PH3-3.5最穩(wěn)定。（四）體內(nèi)代謝 水解生成二乙氨基乙醇和對(duì)氨基苯甲酸。前者80%可隨尿排出，后者30%隨尿排出，其

7、余可繼續(xù)脫氨、脫羥基和氧化后排出。（四）體內(nèi)代謝 水解生成二乙氨基乙醇和對(duì)氨基苯甲酸。前者（五）結(jié)構(gòu)改造普魯卡因易水解失效，為提高酯基的穩(wěn)定性，對(duì)苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈進(jìn)行改造獲得一系列酯類局麻藥。234（五）結(jié)構(gòu)改造普魯卡因易水解失效，為提高酯基的穩(wěn)定性，對(duì)苯環(huán)氯普魯卡因空間位阻使酯水解減慢、局麻作用增強(qiáng)，比Procaine強(qiáng)2倍，毒性小約1/3。氯普魯卡因空間位阻使酯水解減慢、局麻作用增強(qiáng)，比Procai丁卡因引入烷基，可增強(qiáng)局麻作用，比普魯卡因強(qiáng)10倍，可用于表面麻醉（眼科）。丁卡因引入烷基，可增強(qiáng)局麻作用，比普魯卡因強(qiáng)10倍，可用于表側(cè)鏈引入甲基，因空間位阻酯鍵不易水解，麻醉作用延長(zhǎng)。 海克

8、卡因 美普卡因側(cè)鏈引入甲基，因空間位阻酯鍵不易水解，麻醉作用延長(zhǎng)。 海將乙醇胺側(cè)鏈延長(zhǎng)，活性不降低。布他卡因?qū)⒁掖及穫?cè)鏈延長(zhǎng)，活性不降低。布他卡因側(cè)鏈氮原子成雜環(huán)，活性保持不變。匹多卡因 哌羅卡因環(huán)美卡因側(cè)鏈氮原子成雜環(huán)，活性保持不變。匹多卡因 （六）合成以對(duì)硝基甲苯為原料，氧化，再與-二乙氨基乙醇酯化，還原，最后與鹽酸成鹽即得。（六）合成以對(duì)硝基甲苯為原料，氧化，再與-二乙氨基乙醇酯思考：苯佐卡因的合成1、氧化2、酯化3、還原思考：苯佐卡因的合成1、氧化三、酰胺類化學(xué)名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽-水合物 鹽酸利多卡因 Lidocaine Hydrochlorid

9、e（一）結(jié)構(gòu)與命名三、酰胺類化學(xué)名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）（二）發(fā)現(xiàn) 蘆竹堿 異蘆竹堿異蘆竹堿有局部麻醉作用，開(kāi)環(huán)的前體也在局麻作用，合成了57個(gè)類似物，從中發(fā)現(xiàn)了利多卡因，1948年用于臨床。（二）發(fā)現(xiàn) 蘆竹堿 （三）結(jié)構(gòu)特征酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定；鄰位兩個(gè)甲基空間位阻使酰胺更穩(wěn)定。在酸、堿溶液中均不易水解，體內(nèi)酶解的速度也比較慢；利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，毒性大。（三）結(jié)構(gòu)特征酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定；（四）藥理作用局部麻醉作用：1943年首次合成，1948用作局部麻醉藥?？剐穆墒СＷ饔茫?960年以后，發(fā)現(xiàn)具有抗心律失常作用（口服），尤其對(duì)室性心律失常效果較好；還可用于

10、治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早博（靜注）。（四）藥理作用局部麻醉作用：1943年首次合成，1948用作（五）環(huán)叔胺衍生物與利多卡因作用相似，穿透力差，不作表面麻醉；起效快，用于浸潤(rùn)、神阻滯和硬膜外麻醉。 甲哌卡因 吡咯卡因（五）環(huán)叔胺衍生物與利多卡因作用相似，穿透力差，不作表面麻醉手性藥物布比卡因2000年左布比卡因 在美國(guó)上市，中樞及心臟毒性小。羅哌卡因手性藥物布比卡因2000年左布比卡因 在美國(guó)上市，中樞及心臟（六）合成用間二甲苯為原料，經(jīng)硝化、還原、?；?、縮合、成鹽制得。（六）合成用間二甲苯為原料，經(jīng)硝化、還原、?；⒖s合、成鹽制四、氨基酮類 化學(xué)名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基

11、）-1-丙酮鹽酸鹽鹽酸達(dá)克羅寧 Dyclonine Hydrochloride（一）結(jié)構(gòu)與命名四、氨基酮類 化學(xué)名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶結(jié)構(gòu)中含有羰基比普魯卡因結(jié)構(gòu)中的酯基和利多卡因結(jié)構(gòu)中的酰胺基都穩(wěn)定麻醉作用更持久。（二）結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)中含有羰基（二）結(jié)構(gòu)特征（三）藥理作用很強(qiáng)的表面麻醉作用，粘膜穿透力強(qiáng)，見(jiàn)效快，作用較持久，毒性較Procaine低。刺激性較大，不宜作靜注和肌注，只作表面麻醉藥。制成軟膏、乳膏、0.5%溶液，用于火傷、擦傷、癢癥、蟲咬傷、內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備。（三）藥理作用很強(qiáng)的表面麻醉作用，粘膜穿透力強(qiáng)，見(jiàn)效快，作用（四）合成傅克?；磻?yīng)曼尼希反應(yīng)（四）合成傅克酰

12、化反應(yīng)曼尼希反應(yīng)五、氨基醚類莫普卡因 奎尼卡因表面麻醉作用比利多卡因強(qiáng)1000倍，毒性僅強(qiáng)2倍。五、氨基醚類莫普卡因 六、氨基甲酸酯類表面麻醉作用比Cocaine強(qiáng)251倍，浸潤(rùn)麻醉作用比Procaine強(qiáng)416倍。與傳統(tǒng)麻醉藥不同的是，當(dāng)pH由7.2降至6時(shí)，其麻醉作用可增強(qiáng)5.8倍，故可用于炎癥組織的麻醉。卡比佐卡因 Carbizocaine六、氨基甲酸酯類表面麻醉作用比Cocaine強(qiáng)251倍，浸潤(rùn)七、脒類非那卡因 Phenacaine眼科用于表面麻醉，起效快，作用持久。七、脒類非那卡因 Phenacaine眼科用于表面麻醉八、其它藥物硫卡因： 普魯卡因胺：普魯卡因的2倍 普魯卡因的1%

13、（心律不齊）八、其它藥物硫卡因： 七、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系親酯部分中間部分親水部分大多數(shù)局麻藥的結(jié)構(gòu)骨架，其中親水性和親脂性部分應(yīng)當(dāng)保持一定的平衡。七、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系親酯部分中間部分親水部分大多數(shù)局麻藥親酯部分可為：芳烴、芳雜環(huán)，影響強(qiáng)度：苯吡咯噻吩呋喃R1：給電子基活性增加；吸電子基活性降低。親酯部分中間部分n為2、3個(gè)碳原子為最好。Y為-CH2-、-O-，活性下降；為共軛結(jié)構(gòu)：-CH=CH-，活性保持。Z決定藥物的穩(wěn)定性：作用時(shí)間：COO COS CONH COO COCH2 CONH 中間部分n為2、3個(gè)碳原子為最好。親水部分：仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、嗎啉等，叔胺常見(jiàn) 。 PKa

14、一般為7.5-7.9，生理?xiàng)l件下為離子型。親水部分：局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 小 結(jié)局麻藥的構(gòu)效關(guān)系，從天然產(chǎn)物剖析基本藥效基團(tuán)的方法；鹽酸普魯卡因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成、結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物；鹽酸利多卡因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成；鹽酸達(dá)克羅寧的結(jié)構(gòu)。小 結(jié)局麻藥的構(gòu)效關(guān)系，從天然產(chǎn)物剖析基本藥效基團(tuán)的方法；練習(xí)題1、下列哪些藥物含有兒茶酚的結(jié)構(gòu)（）A.鹽酸甲氧明B.鹽酸克侖特羅C.異丙腎上腺素D.去甲腎上腺素E.鹽酸麻黃堿 答案：CD練習(xí)題1、下列哪些藥物含有兒茶酚的結(jié)構(gòu)（）答案：CD2、鹽酸普魯卡因是通過(guò)對(duì)（ ）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化而得到的。A、奎寧 B、阿托品 C、可卡因 D、嗎啡3、鹽酸普魯卡因可與NaNO2液反應(yīng)后，再與堿性-萘酚偶合成猩紅染料，其依據(jù)為_(kāi)A因?yàn)樯蒒aCl B苯環(huán)上的亞硝化C酯基水解 D因有芳伯胺基答案：2C 3D2、鹽酸普魯卡因是通過(guò)對(duì)（ ）的結(jié)構(gòu)進(jìn)4、苯海拉明的化學(xué)名為A 二甲氨基乙醇二苯甲醚 B 2-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺C 2-二甲氨基乙醇二苯甲醚 D 1-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺E 1- 二甲氨基乙醇二苯甲醚答案：4C4、苯海拉明的化學(xué)名為答案：4C5、富馬酸酮替芬屬于A 乙二胺類 B 哌嗪類 C 三環(huán)類 D 哌啶類6、氯苯那敏