抗乙肝病毒核苷類藥物完美版課件

1、抗乙肝病毒核苷類藥物抗乙肝病毒核苷類藥物（優(yōu)選）抗乙肝病毒核苷類藥物（優(yōu)選）抗乙肝病毒核苷類藥物EASL 的意見EASL 的意見APASL與EASL的分歧In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relati

2、vely late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).無論是LAM/LdT治療24周時(shí)的部分應(yīng)答，還是ADV治療48周時(shí)的部分應(yīng)答，EASL 2012指南推薦的A1級(jí)方案均為換用更強(qiáng)效的無交叉耐藥位點(diǎn)的藥物（ETV或TDF）APASL: For primary treatment

3、 failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA) APASL與EASL的分歧In patients recei5初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中

4、國現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LAM或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV5初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個(gè)上市的抗乙肝治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-6476治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高Lampertico P. 24周HBV DNA3log，2年耐藥率依然較高治療24周時(shí)血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 14

5、6 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 724周HBV DNA3log，2年耐藥率依然較高治療24周繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換為ETV組為0加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展J Hepatology

6、 2010,53:449-454Antivir Ther 2004; 9:679693本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：2011;41:505-511應(yīng)答不佳(Inadequate)2009;44:861-870兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治et al: Liver Int.193(54-256)2010;25:892-8982011:667-675In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological res

7、ponse at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).Antivir Ther 2004

8、; 9:679693LAM 100mg/d很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 8繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換Yun Fan LiawReviewAntiviral Therapy.2009 “研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此。”應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-Fan Liao:Antiv

9、iral Therapy.2009;14:13-22 9Yun Fan Liaw “研究表明，核苷類藥物治療早耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1013%0 6 12 18 24 30 36月疾病進(jìn)展發(fā)生率(%) 安慰劑(n=215) YMDD變異 (n=209)49% 野生株(n=221)耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1013%0 6本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：發(fā)生耐藥的患者比例（%）2010;25:892-898ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異應(yīng)答不佳(Inadequate)繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換為ETV組為0推論：LAM治療后3年

10、，即使沒有發(fā)生耐藥突部分應(yīng)答的處理步驟APASL與EASL50例患者ETV 0.2011:667-6753年未耐藥繼續(xù)用藥至5年時(shí)的耐藥可能性：推論：LAM治療后3年，即使沒有發(fā)生耐藥突治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%5mg，33例，治療至少96周James Fungus,et al: Hepatology.Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Yun Fan Liaw繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案HBV DNA不可測, n/N(%)203

11、 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟(jì)成本以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)疾病進(jìn)展心理負(fù)擔(dān)48. 繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 11本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療相關(guān)12各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核

12、苷酸類互換？Or，隨意互換？12各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115313ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？James Fungus,et試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測HBV DNA和生化指標(biāo)參數(shù)ETV n=25LAM n=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(

13、64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBV DNA(cps/ml)606MALT正常&HBV DNA不可測1：1隨機(jī)繼續(xù)ETV 0.5mg/d治療(n=25)換為LAM 100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)14試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流

14、向James Fungus,et al: H結(jié)果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBV DNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為LAM并不 能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？15結(jié)果出乎意料James Fungus,et al: HepaLAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？Rif

15、eat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與16LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？Rifeat Safadi,Q研究背景LdT的期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強(qiáng)的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為b研究，觀察LAM治療后HBV DNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67517研究背景LdT的期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強(qiáng)的抗乙肝

16、研究設(shè)計(jì)Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM 100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM 100mg/d基線隨機(jī)（1：1）換LdT 600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12418研究設(shè)計(jì)Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya19研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（lo

17、g10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.3641

18、2/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00119研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,20研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0

19、.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)

20、26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00120研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,21研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DN

21、A不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)2

22、7/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00121研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.Nae-Yun Heoet al.48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療,Yagang Chen.各種核苷類藥物可以互換嗎？部分應(yīng)答的處理步驟APASL與EASLTenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO

23、HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20.耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定,Yagang Chen.耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升ETV 047/060 LAM-ETV本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBV DNA達(dá)到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組

24、相同變，轉(zhuǎn)換為ETV也是有必要的推論：LAM治療后3年，即使沒有發(fā)生耐藥突2011;53:1148-1153Tenney et al.Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBV DNA不可測率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)2

25、2Tatsuya Ide, et al: Hepatol In結(jié) 論Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇23結(jié) 論Rifeat Safadi,Qing Xie.,YaLAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(

26、1.0mg/d)：50例治療時(shí)間：12月HBV DNA檢測：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)24LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-YuHBV DNA Reduction (log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45425HBV DNA Reduction (log10 cp/mlLAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DN

27、A下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6時(shí)無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治26LAM+ADVETV P值HBV DNA下降M6-1.26

28、27不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略27不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥28耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200628耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43治治療失?。═reatment Failure）的三種類型2012EASL 定義治治療失敗（Treatment Failure）的三種類

29、型基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 評(píng)估原發(fā)性無應(yīng)答24周 評(píng)估早期療效預(yù)測因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測HBV DNA 陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL繼續(xù)原治療，每6個(gè)月監(jiān)測低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測高基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個(gè)月監(jiān)測一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不

30、完全應(yīng)答，加用更強(qiáng)效且無交叉耐藥的藥物30基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)Keeffe E, et al. Cli何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥31何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥31Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693病毒學(xué)突破血清HBV DNA載量比治療后最低值回升大于1 log10 確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素基因耐藥位點(diǎn)檢測HBV DNA log10最低值核苷類藥物治療1 log10時(shí)間病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確認(rèn)了

31、嗎？Adapted from: Locarnini S, et 何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥33何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥33初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物治療24周時(shí)血清 HBV DNA 水平轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)LAM+ADV:41例Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.各種核苷類藥物可以互換嗎？Snow-LVDpart A, et al.很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADVETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBV DNA

32、水平大于最低檢測限低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？2009;14:13-22J Hepatology 2010,53:449-454換LdT 600mg/d,Yagang Chen.發(fā)生耐藥的患者比例（%）HBVDNA 4.0logcps/mL,1例耐藥Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87035病毒學(xué)應(yīng)答不佳者發(fā)生1例耐ETV(a):7例轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV結(jié) 論慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對(duì)于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV

33、推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87036結(jié) 論慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個(gè)月羅氏Amplico HBV DNA最低檢測限：2.6lg cps/mL觀察療效與病毒變異37Fumitaka

34、 Susuki,et al: J Gastr38轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史3年15/16(94)14/15(93

35、)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)38轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)Fumitaka Sus39暴露于拉米夫定的時(shí)間越長，耐藥變異越高“基線”時(shí)病毒載量越高，耐藥變異越高Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治療時(shí)間，年11-33所有患者按基線分治療組5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為

36、ETV后的療效(耐藥變異)39暴露于拉米夫定的時(shí)間越長，耐藥變異越高Fumitaka 結(jié) 論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時(shí)間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時(shí)不存在LAM相關(guān)耐藥位點(diǎn)，是ETV治療有效（6個(gè)月內(nèi)HBV DNA降至不可測）的獨(dú)立預(yù)測因素之一Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-89840結(jié) 論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測6log10cps/

37、ml核苷類和核苷酸類互換？Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,Yagang Chen.Yun Fan Liaw能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高et al: Liver Int.耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益Rifeat Safadi,Qing Xie.部分應(yīng)答的處理步驟APASL與EASL部分核苷類藥物的耐藥發(fā)生率逐年上升Tenney et al.繼續(xù)LAM 100mg/dALT正常&HBV DNA不可測治療相關(guān)的交

38、通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用,Yagang Chen.治療24周時(shí)血清 HBV DNA 水平Locarnini S.設(shè)計(jì)（來自日本ETV 2期臨床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周 ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-60041加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測Tatsuya Ide,42患者基線特征Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600特征ETV 047/060 LAM-ETVN=33年齡42.7

39、男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時(shí)間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L), 均數(shù)(SD)184.8(132.9)42患者基線特征Tatsuya Ide, et al: HeHBV DNA400cps/mL的比例Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600HBVDNA400cps/mlETV 0.5mgLAM 100mg43HBV DNA3年HBV DNA 2.6logcps/ml(n=27)

40、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)LAM 100mg/d(n=15) ETV 0.5mg/d(n=12) 由于副作用退出(n=1) 終點(diǎn)病毒學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時(shí)間(243月)46Kentaro Matsuura, et al: Hepat轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學(xué)突破Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51147轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學(xué)突破Kentaro Matsuu481. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;

41、357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL

42、2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%

43、3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%部分核苷類藥物的耐藥發(fā)生率逐年上升481. Locarnini S. Hepatol Int.49數(shù)學(xué)推論使用LAM 3年后不發(fā)生耐藥的比例： 100%55%=45%3年未耐藥繼續(xù)用藥至5年時(shí)的耐藥可能性： 80%45%=35%本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例： 615=40%Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51149數(shù)學(xué)推論使用LAM 3年后不發(fā)生耐藥的比例：Kentar結(jié) 論盡管有耐藥突變，但是兩組均沒有發(fā)生肝炎突破（break-thr

44、ough hepatitis，BTH）繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換為ETV組為0病例數(shù)少,需要擴(kuò)大樣本量推論：LAM治療后3年，即使沒有發(fā)生耐藥突 變，轉(zhuǎn)換為ETV也是有必要的Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51150結(jié) 論盡管有耐藥突變，但是兩組均沒有發(fā)生肝炎突破（brea何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥51何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥5124周是預(yù)測和調(diào)整抗病毒治療方案的理想時(shí)間點(diǎn)Yun-Fan Liao:Antivira

45、l Therapy.2009;14:13-22 5224周是預(yù)測和調(diào)整抗病毒治療方案的理想時(shí)間點(diǎn)Yun-FanHepatol Int.Snow-LVDpart A, et al.換LdT 600mg/d轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)Rifeat Safadi,Qing Xie.32/32(100%)24周HBV DNA300cps/mL仍有較高耐藥Antivir Ther 2004; 9:679693已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略5mg，33例，治療至少96周2011;41:505-51148周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療對(duì)于LAM初治應(yīng)答不

46、佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV24周HBV DNA300cps/mL仍有較高耐藥中國現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國家有同亦有別：,Yagang Chen.男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA)100%55%=45%0log10cps/ml核苷類和核苷酸類互換？24周HBV DNA300cps/mL耐藥發(fā)生率低53Hepatol Int.24周HBV DNA300cps/24周HBV DNA300cps/mL仍有較高耐藥Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 5424周HBV