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文檔簡介
1、中藥指紋圖譜研究 指紋圖譜(fingerprint)系指某種中藥材或中藥制劑,經(jīng)適當(dāng)處理后采用一定的分析手段得到的、能表示該樣品特征的色譜、光譜或其它圖譜。一、為什么要研究中藥指紋圖譜(一)中藥質(zhì)量分析的現(xiàn)狀質(zhì)量穩(wěn)定的原料是生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品的先決條件。中藥材絕大部分來源于生物,包括植物藥和動物藥。中藥活性成分大部分為生物體內(nèi)次生代謝產(chǎn)物,少數(shù)為初生代謝產(chǎn)物。 產(chǎn)地、氣候、生態(tài)環(huán)境、栽培或養(yǎng)殖技術(shù)、產(chǎn)地加工、炮制方法等對中藥材的化學(xué)成分影響很大。 目前大部分中藥的有效成分未被闡明或僅部分闡明。 隨著現(xiàn)代科學(xué)手段引入到中藥的品質(zhì)研究中,通過利用植物學(xué),植物化學(xué),分析化學(xué)以及藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究
2、方法,開辟了中藥品質(zhì)評價的新天地。 中藥的質(zhì)量研究發(fā)展到普遍采用色譜學(xué)手段,分析中藥材或中藥制劑中的化學(xué)成分,并針對其中的一個或兩個成分進(jìn)行定性或定量分析,無論在藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn),還是現(xiàn)在申報的新藥研究資料中,采用這種方式進(jìn)行質(zhì)量的評價已成為主流。(二)國外植物藥的質(zhì)量分析概況 國外對植物類中藥,所含有的植物化學(xué)成分是質(zhì)量控制的依據(jù),對該類植物藥極其制劑的質(zhì)量評價方法的建立,則是建立于全面的化學(xué)及藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)之上, 如著名的銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)制劑EGB761的標(biāo)準(zhǔn),不僅僅控制總黃酮和總內(nèi)脂的含量,而且對黃酮中槲皮素、山柰酚和異鼠李素的比例,總內(nèi)脂中銀杏內(nèi)脂A,B,C,J和白果內(nèi)脂的比例,規(guī)
3、定了較為明確的范圍。從而全面的反映出制劑的質(zhì)量內(nèi)涵。 國際植物藥市場中出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)植物藥制劑的概念,就是基于制劑中可控成分的分析結(jié)果來體現(xiàn)的。目前國際植物藥市場發(fā)展迅速, 我國雖擁有傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢,但在這個大市場中只是以原料或半成品的出口國的身份參與其中,所占市場份額與收益均不理想,其中重要的原因之一是產(chǎn)品質(zhì)控技術(shù)含量低,不能有效地說明和保證產(chǎn)品質(zhì)量。 1中藥指紋圖譜的定義與特點1)中藥指紋圖譜的定義: 中藥指紋圖譜是指某種(或某產(chǎn)地)中藥材或中成藥中所共有的、具有特征性的某類或數(shù)類成分的色譜或光譜的圖譜。(2)中藥指紋圖譜的特點: 中藥指紋圖譜的特點:突破了傳統(tǒng)的線性思維,采用多學(xué)科、多領(lǐng)域
4、的先進(jìn)分析技術(shù),著眼于宏觀規(guī)律性研究,建立客觀、整體和多指標(biāo)的綜合評價體系,在闡述中藥的活性成分的同時,闡明其中的其它成分,能夠展示各類成分的全貌,是當(dāng)前國際公認(rèn)的有效的質(zhì)量控制技術(shù)、能夠?qū)χ兴幉?、中藥制劑(包括半成品和成品)質(zhì)量的真?zhèn)蝺?yōu)劣與穩(wěn)定性作出較全面的評價。1)通過指紋圖譜的特征性,能有效鑒別樣品的真?zhèn)位虍a(chǎn)地; 2)通過指紋圖譜主要特征峰的面積 或比例的制定,能有效控制樣品的質(zhì)量,確保樣品質(zhì)量的相對穩(wěn)定。3中藥指紋圖譜的建立:應(yīng)以系統(tǒng)的化學(xué)成分研究和藥理學(xué)研究為依托;應(yīng)體現(xiàn)系統(tǒng)性、特征性、穩(wěn)定性三個基本原則。(1)系統(tǒng)性: 指的是指紋圖譜所反映的化學(xué)成分,應(yīng)包括中藥有效部位所含大部分的
5、種類,或指標(biāo)成分的全部。如中藥人參中所含的有效成分多為皂苷類化合物,則其指紋譜應(yīng)盡可能多的反映其中的皂苷成分;銀杏葉的有效成分是黃酮和銀杏內(nèi)酯類,則其指紋譜可采用兩種方法針對這兩類成分,分別分析,以達(dá)到系統(tǒng)全面的目的。(3)穩(wěn)定性: 指的是所建立的指紋圖譜,在規(guī)定的方法與條件下,不同的操作者和不同的實驗室應(yīng)能作出相同的指紋圖譜,其誤差應(yīng)在允許的范圍內(nèi),這樣才可以保證指紋圖譜的使用具有通用性和時間性,也是作為標(biāo)準(zhǔn)方法所必備的特征之一。二中藥材指紋圖譜研究的一般方法主要介紹與中藥(新藥)注射劑指紋圖譜技術(shù)申報要求有關(guān)的研究內(nèi)容樣品收集為了確保指紋譜的系統(tǒng)性,必須進(jìn)行具有廣泛代表性的樣品收集,尤其是
6、不同產(chǎn)地、不同采收期及加工方式的樣品的收集,只有保證了樣品的代表性,才能保證建立的指紋譜的有效性。(一)指紋圖譜的檢測標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容: 名稱、漢語拼音、拉丁名、來源、供試品和參照物的制備、檢測方法、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)。1、名稱、漢語拼音按中藥命名原則制定如:黃芪【名稱】黃芪【漢語拼音】Huangqi2、來源原植、動物:科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、產(chǎn)地、 采收季節(jié)、產(chǎn)地加工、炮制方法等。礦物藥:礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分、產(chǎn)地、產(chǎn)地加工、炮制方法等。如:黃芪【基源】本品為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongho
7、licus (Bge.) Hsiao的干燥根?!井a(chǎn)地】內(nèi)蒙古自治區(qū)固陽縣?!静墒掌凇?0月中旬至11月中旬?!井a(chǎn)地加工】除去須根及根頭,曬干?!九谥品椒ā砍ルs質(zhì),大小分開,洗凈,潤透,切厚片,干燥。 其性狀、鑒別、檢查、含量測定、浸出物等項應(yīng)符合中華人民共和國藥典2000年版一部249頁黃芪項下的各項規(guī)定。3、供試品的制備應(yīng)根據(jù)中藥材中所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測方法的需要,選擇適宜的方法進(jìn)行制備。制備方法必須確保該中藥材的主要化學(xué)成分在指紋圖譜中的體現(xiàn)。對于僅提取其中某類或數(shù)類成分的中藥材,除按化學(xué)成分的性質(zhì)提取各類成分制定指紋圖譜外,還需按注射劑制備工藝制備供試品,制定指紋圖譜,用以分析
8、中藥材與注射劑指紋圖譜的相關(guān)性。4、參照物的制備制定指紋圖譜必須設(shè)立參照物。應(yīng)根據(jù)供試品中所含成分的性質(zhì),選擇適宜的對照品作為參照物,如果沒有適宜的對照品,可選擇適宜的內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測方法的需要,選擇適宜的方法進(jìn)行制備。例:黃芪1)黃芪甲苷對照品溶液的制備:取黃芪甲苷對照品,加流動相制成每1ml含1mg的溶液作為皂苷類成分檢測的對照品溶液。2)毛蕊異黃酮-7-O-D-吡喃葡萄糖苷對照品溶液的制備:取毛蕊異黃酮-7-O-D-吡喃葡萄糖苷對照品,加流動相制成每1ml含1mg的溶液作為黃酮及其苷類成分檢測的對照品溶液。5、測定方法包括測定方法、儀器、試劑、測定條件等。應(yīng)根據(jù)中
9、藥材所含化學(xué)成分的理化性質(zhì),選擇適宜的測定方法,建議優(yōu)先考慮色譜方法。對于成分復(fù)雜的中藥材,必要時可以考慮采用多種測定方法,建立多張對照指紋圖譜。以色譜方法制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板、試劑、測定條件等必須固定;以光譜方法制定指紋圖譜,相應(yīng)條件也必須固定。例:黃芪黃酮及其苷類成分的測定方法 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄D)測定。 色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗 色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,型號為Polaris 5 C-18-A,2504.6mm(MetaChem公司產(chǎn)品);流動相為乙氰水(含0.042磷酸)(1:4),流速0.8ml/分鐘,檢測波長225nm;理論塔
10、板數(shù)按毛蕊異黃酮-7-O-D-吡喃葡萄糖苷計,應(yīng)不低于3000。 測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10l,注入液相色譜儀中,記錄60分鐘的色譜圖,即得。以毛蕊異黃酮-7-O-D-吡喃葡萄糖苷的色譜峰(S峰)的相對保留時間和峰面積為1計算相對保留時間和峰面積比值。6、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)(1)指紋圖譜根據(jù)供試品的檢測結(jié)果,建立指紋圖譜。采用HPLC和GC制定指紋圖譜,其記錄時間一般為1小時;采用TLCS制定指紋圖譜,必須提供從原點至溶劑前沿的圖譜;采用光譜法制定指紋圖譜,必須按各種光譜的相應(yīng)規(guī)定提供全譜?;瘜W(xué)成分類型復(fù)雜的品種,必要時可建立多張對照指紋圖譜。 指紋圖譜的建立:根據(jù)10批
11、次以上供試品的檢 測結(jié)果所給出的相關(guān)參數(shù),制定指紋圖譜。(2)共有指紋峰的標(biāo)定采用色譜方法制定指紋圖譜,必須根據(jù)參照物的保留時間,計算指紋峰的相對保留時間。根據(jù)10批次以上供試品的檢測結(jié)果,標(biāo)定中藥材的共有指紋峰。色譜法采用相對保留時間標(biāo)定指紋峰,光譜法采用波長或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。(3)共有指紋峰面積的比值以對照品作為參照物的指紋圖譜,以參照物峰面積作為1,計算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值;以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜,則以共有指紋峰中其中一個峰(要求峰面積相對較大、較穩(wěn)定的共有峰)的峰面積作為1,計算其他各共有指紋峰面積的比值。各共有指紋峰面積比值必須相對固定。峰面積比值的要求:Ai2
12、0At: SD2010%At AiAi 10At:SD25; 10 AtAi 5At:SD30; Ai5At:峰面積比值不作要求,但必須標(biāo)定相對保留時間。保留時間超過30分鐘的共有峰: Ai 10At:按上述規(guī)定執(zhí)行; Ai 10At:峰面積比值不作要求,但必須標(biāo)定相對保留時間。(4)非共有峰面積 供試品圖譜與指紋圖譜比較,非共有峰總面積不得大于總峰面積的5。(5)中藥材、有效部位、中間體和注射劑指紋圖譜之間的相關(guān)性可采用加入某一中藥材、有效部位或中間體的供試品或制備某一中藥材、有效部位或中間體陰性供試品的方法標(biāo)定各指紋圖譜之間的相關(guān)性。提供相關(guān)性研究的指紋圖譜。(6)中試產(chǎn)品的指紋圖譜申報臨
13、床的中藥注射劑必須提供三批以上中試產(chǎn)品的指紋圖譜。申報生產(chǎn)的中藥注射劑必須提供十批以上中試產(chǎn)品的指紋圖譜。5、中藥注射劑指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)(草案)書寫格式(1)供試品的制備(2)對照品溶液或內(nèi)標(biāo)物溶液的制備(3)測定方法(包括儀器、試劑、測定條件和測定方法)(4)指紋圖譜及各項技術(shù)參數(shù)(5)起草說明(6)有效部位或中間體的指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)及起草說明(二)指紋圖譜的評價1. 指紋圖譜的評價標(biāo)準(zhǔn) 供試品指紋圖譜與該品種對照用指紋圖譜(共有模式)之間的相似性。(1)指紋圖譜的相似性應(yīng)從兩個方面考慮: A. 色譜的整體“面貌”,即有指紋意義的峰的數(shù)目、峰的位置和順序、各峰之間的大致比例(TLC還有斑點顏
14、色)等是否相似,以判斷樣品的真實性。B. 供試品與對照樣品或“對照用指紋圖譜”之間及不同批次樣品指紋圖譜之間總積分值作量化比較 如總積分面積相差較大(如20%),則說明同樣量的樣品含有的內(nèi)在物質(zhì)有較明顯的“量”的差異。 這種差異是否允許,應(yīng)視具體品種、具體工藝的實際情況,并結(jié)合含量測定項目綜合判斷。(2)相似性比較 一般用“相似度”表達(dá) 藥典會推薦的“中藥指紋圖譜計算機(jī)輔助相似度評價軟件” 一般成品指紋圖譜相似度計算結(jié)果在0.9 1.0(或以90 100表示)之間作為符合要求2.中藥指紋圖譜的計算機(jī)處理 中藥的指紋圖譜大都比較復(fù)雜,尤其是復(fù)方中藥。如果用人工對其進(jìn)行分析,找出其圖譜特征并分析藥
15、品質(zhì)量,容易由于人的主觀因素,造成結(jié)果的誤差。中藥的質(zhì)量具有模糊性,圖譜的相似性只有相對的意義。對于這種具有模糊性的問題,使用模糊分析顯然比較合適。當(dāng)前在指紋圖譜分析方面,使用較多的為模糊聚類分析。主要分析計算方法有:A. 主成分分析(principle component analysis,PCA)B. 簡單分類法(simple classification algorithm,SIMCA)C.非線性映照(nonlinear mapping,NLM)D.星座圖技術(shù)(constellation-graphing technique)E.系統(tǒng)聚類分析(hierarchical clustering analysis)F.模糊聚類分析(fuzzy clustering analysis)G.向量夾角法H.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別(artificial neural net ,ANN)比較有發(fā)展前途的還有人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識別技術(shù)。與其他模式識別技術(shù)相比,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識別具有下述4方面的優(yōu)勢:(1)較高的容錯性能,能夠識別帶有噪聲或變形的輸入;(2)更強(qiáng)的自適應(yīng)學(xué)習(xí)能力;(3)采用并
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