產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗管理制度

1、產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗管理制度.目的穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件 的 影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的 確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥的的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察 可以監(jiān)測在有效 期內(nèi)藥品的質(zhì)量,并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)識的貯存條 件下,符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。.適用范圍從上市前的貯存期限、包裝形式、儲運條件等的研究至上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察。.職責(zé)質(zhì)量檢測中心專職管理員負(fù)責(zé)穩(wěn)定性試驗樣品的管理和設(shè)備的維護(hù)，質(zhì)量檢測中 心和QA管理人員負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查。.內(nèi)容.穩(wěn)定性分類按照中國藥典2015年版四部（9001原料藥物與制劑

2、穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則）及 法規(guī)的要求,穩(wěn)定性研究可以分為以下幾類：上市前階段A、影響因素試驗B、加速試驗C、長期試驗上市后階段A、上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察（條件等同于長期穩(wěn)定性試驗）B、承諾穩(wěn)定性試驗（條件為加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗）根據(jù)需求和法規(guī)規(guī)定，還可以進(jìn)行中間產(chǎn)品放置時間的穩(wěn)定性試驗，批量 放大及上市后變更（如生產(chǎn)設(shè)備變更、原輔料變更、工藝調(diào)整等）穩(wěn)定性試驗以及 特殊目的的穩(wěn)定性試驗，例如對偏差調(diào)查的支持性試驗,運輸驗證的試驗等。此類 穩(wěn)定性試驗的條件均可參考上市前試驗的條件，根據(jù)不同產(chǎn)品特性和穩(wěn)定性試驗 的目的選擇。穩(wěn)定性試驗的基本要求影響因素試驗用1批原料藥進(jìn)行。加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗

3、用3批供試 品進(jìn)行。在申報時,長期試驗的穩(wěn)定性資料應(yīng)至少提供3批樣品不少于12個月的 試驗數(shù)據(jù)。原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗 所要求的批量,原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供 試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與 有 關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗證， 以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，在申報

4、獲得批準(zhǔn)后，從放大試 驗 轉(zhuǎn)為規(guī)模生產(chǎn)時,對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品也需進(jìn)行加速 試驗和長期試驗。當(dāng)主要工藝參數(shù)、工藝設(shè)備、包裝材料、原輔材料等發(fā)生重大變更時，其 生產(chǎn)的前三批樣品應(yīng)進(jìn)行加速試驗和長期試驗。在正常生產(chǎn)條件下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品每年應(yīng)取一批產(chǎn)品 進(jìn)行 長期試驗。如不是常年生產(chǎn)的品種，一般選擇每年生產(chǎn)的第一批產(chǎn)品進(jìn)行 長期穩(wěn)定性 考察。如當(dāng)年未生產(chǎn)該品種，則取消該品種當(dāng)年的長期穩(wěn)定性考察 留樣計劃。重新加工、返工和回收的批次,也需進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察。原料藥穩(wěn)定性試驗影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性, 了解影響

5、其穩(wěn)定性的因素，及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包 裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。將供試品置適宜的開口 容器中（如 稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成W5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成W10mm厚 的薄層,進(jìn) 行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在 的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。（1）高溫試驗:供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天 和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則 在40條件下同法進(jìn)行試驗。若60無明顯變化,不再進(jìn)行40試驗。 高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25。

6、分別于相對濕度 90%5%條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn) 行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若 吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗;若吸濕增重5%以 下,其他考察項目符合要求,則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥 器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度要求，可以選擇Nacl飽和溶液（相對 濕度 75%1%,15.5-60）,KNO3 飽和溶液（相對濕度 92.5%,25%）強(qiáng)光照射試驗:供試品開口放在安裝有符合D65/ID65標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可 見紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化

7、物燈的光照箱或其他適宜的光照 裝置內(nèi)。若光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)濾光除去。另外，樣品可暴露于冷白色熒光 燈和光譜范圍為320400nm近紫外熒光燈。試驗進(jìn)行時,溫度必須加以控制，使得 光線的影響可以獨立進(jìn)行評估。樣品應(yīng)暴露在總照度不低于1.2X10Lux-h,近 紫外能量不低于200whr。此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH值、氧、低溫、凍融等因素對 藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法，創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì) 進(jìn)行必要的分析。加速試驗此項試驗是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探 討 藥物的穩(wěn)定性,為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供

8、試品要 求3批,按市售包裝,在溫度402、相對濕度75%5%的條件下放置6個月。 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2、相對濕度5%,并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。 在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點考 察項目檢測。在上述條件下,如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 則應(yīng)在中間條件下即在溫度302、相對濕度65%5%的情況下（可用N2CrO4 飽和溶液,30,相對濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗,時間仍為6個月。加速試驗, 可采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度的飽和鹽 溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長

9、 期使用。也可采用恒溫恒濕箱或其他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（28）保存，此種藥物的加速試驗， 可在溫度252、相對濕度60%5%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提 供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度252,相對濕度60%5%的條件 下 放置,試驗第一年每3個月檢測一次,第二年每6個月檢測一次，以后每年檢 測一次。將結(jié)果與0個月比較，以確定藥物的有效期。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性, 一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差 別較小,則取其平均值為有效期,若差別較大則取其最短

10、的為有效期。如果數(shù)據(jù)表 明,測定結(jié)果變化很小,說明藥物是很穩(wěn)定的,則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物,預(yù)計只能在冰箱中（28）保存，此種藥物的長期試驗可 在溫度53的條件下放置,按上述時間要求進(jìn)行檢測。擬冷凍貯存的藥物,不需進(jìn)行加速試驗研究。但應(yīng)對一批樣品在略高的溫度下（如 53或252）放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行測試，以了解可允許的短期偏離標(biāo) 識貯存條件的溫度波動（如短途運輸）范圍。長期試驗可在溫度-205的條件 下放置,按上述時間要求進(jìn)行檢測。原料藥進(jìn)行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條 件應(yīng)與大桶一致。穩(wěn)定性重點考察項目原料藥的重點考察項目：性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)

11、、吸濕性以及根據(jù)品種性 質(zhì) 選定的考察項目。注:有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及 量的變化,如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物, 穩(wěn)定性試驗重點考察降解產(chǎn)物。樣品的規(guī)定影響因素試驗應(yīng)根據(jù)各品種穩(wěn)定性測試項目的要求，貯存足夠量的樣品， 保證涵蓋所有穩(wěn)定性測試項目與測試點。加速試驗:原料藥每批留樣至少6袋（具體取樣袋數(shù)見產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察方 案），每袋為檢驗用量的3倍。長期試驗:原料藥每批留樣至少9袋（具體取樣袋數(shù)見產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察方 案）每袋為檢驗用量的3倍，放入市售或模擬市售包裝內(nèi)。貯存于每個條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)識，反映出產(chǎn)品的名稱

12、、批號、包裝 形式、貯存條件、放入時間等信息。每一袋樣品包裝上貼上穩(wěn)定性試驗樣品標(biāo)簽, 標(biāo)簽內(nèi)容有穩(wěn)定性試驗（長期/加速）、產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、放入時間、結(jié)束時間、數(shù)量。穩(wěn)定性試驗樣品標(biāo)簽穩(wěn)定性試驗產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品批號：放入時間：結(jié)束時間：數(shù)量：穩(wěn)定性留樣計劃的下達(dá)每年年初應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)安排制定穩(wěn)定考察計劃，規(guī)定留樣品種、規(guī)格、批號及數(shù)量, 并將留樣計劃通知生產(chǎn)車間、留樣管理員以及相關(guān)的取樣人員。穩(wěn)定性方案及報告的編寫當(dāng)準(zhǔn)備開始對一批產(chǎn)品進(jìn)行加速和/或長期穩(wěn)定性考察時，由質(zhì)量檢測中心制定 穩(wěn)定性考察方案,并由質(zhì)量保證部進(jìn)行審核,質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)執(zhí)行。當(dāng)加速和/或長 期穩(wěn)定性考察結(jié)束時，由質(zhì)量檢測中心統(tǒng)計

13、所有考察數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，編寫穩(wěn)定性 研究報告,并由質(zhì)量保證部進(jìn)行審核,質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)，由質(zhì)量保證部歸檔保存。穩(wěn)定性方案及報告版本號的規(guī)定穩(wěn)定性方案版本號:QC(wd.xx)-001-17.0wd表示穩(wěn)定性考察；XX表示該批產(chǎn)品的產(chǎn)品代碼;如92代表該品產(chǎn)品是酶酚酸；001表示系列號17表示年號；0表示修訂號。穩(wěn)定性報告版本號:QC(wd.xx)-001-170-Rwd表示穩(wěn)定性考察；XX表示該批產(chǎn)品的產(chǎn)品代碼;如92代表該品產(chǎn)品是酶酚酸；001表示系列號17表示年號.0表示修訂號；R是報告Report的縮寫；穩(wěn)定性留樣起始時間的規(guī)定成品分析人員根據(jù)穩(wěn)定性留樣計劃，在進(jìn)行常規(guī)取樣時同時取穩(wěn)定性留樣的

14、樣品, 取回后放入適當(dāng)?shù)娜萜髦?，按?guī)定的貯存要求存放，待該批產(chǎn)品全檢合格,開具合 格報告單之后，將該批產(chǎn)品放入穩(wěn)定性實驗箱中，并將放入日期作為穩(wěn)定性考察 的起始時間。穩(wěn)定性試驗時間的規(guī)定加速時間為6個月，在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月取樣一次，按 穩(wěn)定性重點考察項目檢測。長期試驗時間應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品有效期制訂，若為持續(xù)穩(wěn)定性考察批次，在穩(wěn)定性試驗 期間第一年每三個月檢測一次，每二年每六個月檢測一次，第三年起每年檢測一 次直至產(chǎn)品有效期；若為驗證批產(chǎn)品，在穩(wěn)定性試驗期間第一年每三個月檢測一 次,每二年每六個月檢測一次,第三年起每年檢測一次直至產(chǎn)品有效期后一年。穩(wěn)定性試驗樣品取出時間不能提前

15、，加速試驗取樣時間為規(guī)定時間的3天內(nèi)，長 期試驗取樣時間為規(guī)定時間的7天內(nèi)，取出的樣品應(yīng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件儲 存，在4天內(nèi)必須全面啟動各項檢測工作，并在檢驗周期（各品種的檢驗周期參 見成品取樣規(guī)則及檢驗程序）內(nèi)完成各項檢驗。穩(wěn)定性考察檢測項目穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期內(nèi)易于變化，并可能影響到藥品的質(zhì) 量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反應(yīng)藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特 點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反應(yīng)藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。具體考察項目 可參考中國藥典穩(wěn)定性重點考察項目。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的規(guī)定穩(wěn)定性起始數(shù)據(jù)直接采用產(chǎn)品全檢結(jié)果，其記錄可直接采用該批的批分析記 錄。以后每檢測一次，由留樣管理員對數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總,并由質(zhì)量檢測中心負(fù)責(zé)人 對數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核。穩(wěn)定性考察完后，留樣管理員應(yīng)將所有原始記錄匯總,及時歸檔。 產(chǎn)品在穩(wěn)定性考察期間如果出現(xiàn)OOS結(jié)果，應(yīng)按異常分析結(jié)果調(diào)查處理程 序 規(guī)定進(jìn)行調(diào)查,如調(diào)查確認(rèn)不是由于實驗室的原因造成的OOS,則應(yīng)終止試 驗,并將OOS報告給QA,由QA組織相關(guān)部門對該產(chǎn)品的不合格原因