病毒性肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展課件

1、抗病毒治療的目的抑制病毒復(fù)制，減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質(zhì)量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生?？共《局委煹哪康囊种撇《緩?fù)制，減少傳染性；抗病毒治療的時(shí)機(jī) ALT輕度異常( 正常上限2倍以下) ：可用抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)藥物、護(hù)肝藥物； ALT中度以上升高、肝臟儲(chǔ)備功能良好：是抗病毒治療的合適對(duì)象，應(yīng)積極給予抗病毒治療；ALT中度以上升高、肝臟儲(chǔ)備功能不佳：首先以護(hù)肝治療為主，同時(shí)或病情穩(wěn)定后可給予無明顯不良反應(yīng)的抗病毒藥物行抗病毒治療肝功能正常、肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)陰性者，無需進(jìn)行抗病毒治療?？共《局委煹臅r(shí)機(jī) ALT輕度異常( 正常上限2倍以下) ：抗病毒治療藥物種類

2、抗乙肝病毒藥物種類: 1 ,干擾素類 :干擾素 2.核苷類: 第一代:主要有:無環(huán)鳥苷Acyclovir,更昔洛韋 Ganciclovir,和利巴韋林R ibavirin,齊多夫定Zidovudine(AZT)等。毒性大，療效差，臨床已很少應(yīng)用。 第二代:主要有:法昔洛韋Famciclovir,拉米夫定Lamivudine(3TC),阿地福韋Adefovir,恩替卡韋Entecavir,等 3,其他：瞵甲酸鈉、苦參素等抗丙肝病毒藥物種類： 干擾素抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類: 慢性乙型肝炎的抗病毒治療 慢性乙型肝炎的抗病毒治療 部分雙鏈的 DNA胞漿膜抗病毒藥作用點(diǎn)細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉

3、米夫定一 (n)有感染性的HBV 毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV 毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg 的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定一 (n)有感染性的 乙肝抗 病 毒 藥 物(一) -干擾素的作用機(jī)制抗病毒作用：降解病毒 RNA ，抑制病毒顆粒成熟和分泌，抑制病毒蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)免疫調(diào)節(jié)活性：誘導(dǎo) T 細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，增強(qiáng) Th1 細(xì)胞功能，增強(qiáng)細(xì)胞表面 MHC 表達(dá)，激活 CTL,NK 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的時(shí)間效應(yīng)常在注射 IFN 后 5-8 周血清 HBV DNA 繼續(xù)下降，ALT迅速上升 乙肝抗 病 毒 藥 物(一) -

4、干擾素的適應(yīng)癥急性乙型肝炎3個(gè)月HBsAg不陰轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎處于乙肝病毒(HBV)復(fù)制期HBeAg(或)HBV- DNA陽性伴血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高 乙肝抗病毒藥物(一) -干擾素的禁忌癥血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值 失代償性肝硬化；患自身免疫性疾??；有重要臟器病變( 嚴(yán)重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)或低下) ；神經(jīng)精神異常。 乙肝抗病毒藥物(一) -干擾素的劑量及療程劑量 干擾素35Mu次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射； 干擾素35Mu次，每日1次，連續(xù)1個(gè)月后改為隔日1次。療程：應(yīng)根據(jù)療效而定 治療3個(gè)月后如病毒復(fù)制指標(biāo)(HBetg、HBV DNA

5、)朗轉(zhuǎn)或滴度明顯下降，ALT復(fù)常，可延長至612個(gè)月 如無效可改用其他抗病毒治療。 乙肝抗病毒藥物(一) -干擾素治療的效應(yīng)HBeAg ：是 IFN 的治療目標(biāo)，完全效應(yīng)為 HBeAg 消失（不要求抗- HBe 轉(zhuǎn)換）。HBsAg ： 10%-15% 病人 HBsAg 消除，消除后約 75%-90% 抗- HBs 轉(zhuǎn)換抗- HBe 出現(xiàn)：常有 0.5-2 年的轉(zhuǎn)換期HBV DNA ：可作為完全效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)， HBeAg 消失后 6-12 個(gè)月仍有約 85% 病人可檢出 HBV DNA （ PCR 法）完全效應(yīng)并不是病毒完全清除，約 10% 在一年內(nèi)感染再活動(dòng)，其中 80% 抗- HBe 逆轉(zhuǎn)為 H

6、BeAg ， 20% 前 C 區(qū)基因變異株出現(xiàn) 乙肝抗病毒藥物(一) 影響-干擾素療效的因素HBV-DNA含量：治療前血清HBV-DNA含量較低的患者治療效果較好；性別：女性患者的治療效果較好；病程：病程短者治療效果較好 乙肝抗病毒藥物(一) -干擾素的不良反應(yīng)類流感樣癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后24小時(shí)出現(xiàn)。一般在使用干擾素34次后緩解或消失。骨髓抑制脫發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，個(gè)別病例可出現(xiàn)焦慮、抑郁、興奮等癥狀誘發(fā)自身免疫性疾病、如甲狀腺炎、I型糖尿病、血小板減少性紫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等少見的不良反應(yīng)，如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎，心律失常等 乙肝抗病毒藥物(一)

7、 長效a-干擾素是a-干擾素經(jīng)化學(xué)修飾，即聚乙二酵(PGE)化后，改變了體內(nèi)代謝過程，延續(xù)了體內(nèi)排泄，延長了半衰期，同時(shí)縮小了a-干擾素體內(nèi)血藥峰谷濃度差，從而提高了臨床療效。2002年歐洲肝病年會(huì)報(bào)道了兩種長效干擾素：PGE(40Kda)a2aIFN和PGE(12Kda)a-2bIFN。 全球性的多中心長效干擾素治療慢性乙型肝炎的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 乙肝抗病毒藥物(一) -干擾素治療基本概況已應(yīng)用 20 余年，經(jīng)驗(yàn)成熟國內(nèi)通行方案： IFN- a500 萬單位 3/周 X24獲得完全治療效應(yīng)約 30-40%完全治療效應(yīng)界定為血清 HBV DNA 消失（治療后 5 個(gè)月內(nèi)）， HBe

8、Ag 清除（治療后 10 個(gè)月內(nèi)）或 90% 抗- HBe 轉(zhuǎn)陽,ALT降至正常或正常值上限 1.5 倍范圍內(nèi)（治療后 12 個(gè)月內(nèi)） 乙肝抗病毒藥物（二） 拉米夫定抗乙肝病毒概況拉米夫定： 2 3 - 二脫氧 3 - 硫代胞嘧啶的左旋異構(gòu)體，靶位在P基因。阻斷 HBV DNA 的合成，抑制 HBV 的復(fù)制攝取進(jìn)入細(xì)胞經(jīng)連續(xù)步驟形成三磷酸鹽，起抗病毒作用半衰期長（ 17-19 ）小時(shí)、安全性好，無細(xì)胞毒性，已獲得 50 個(gè)國家的批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝拉米夫定與脫氧胞嘧啶核苷（ d CTP)競爭性結(jié)合 DNAp ，由于其缺乏 DNA 延伸的 3 羧基端，故終止 DNA 鏈延長從而抑制乙肝病毒的復(fù)制

9、 部分雙鏈的DNA胞漿膜 乙肝抗病毒藥物（二）拉米夫定的作用機(jī)制細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜 乙肝抗病毒藥物（二） 拉米夫定治療的適應(yīng)癥12歲（35kg）以上的有HBV復(fù)制的慢乙肝病人，即HBV DNA10E5以上的大三陽或小三陽，同時(shí)有ALT升高的病人，是拉米夫定治療最佳的適應(yīng)癥。成人100mg，每日1次，口服1年以上。無肝功能異常者，一般不推薦使用。3-12歲病兒在其家屬要求下，也可應(yīng)用。劑量為每日3mg/kg計(jì)算。 乙肝抗病毒藥物

10、（二） 拉米夫定治療的適應(yīng)癥伴肝硬化（代償期）的乙肝病人，HBV復(fù)制明顯者也可考慮應(yīng)用。有乙肝感染的肝移植病人在術(shù)前4-8周即開始服用，直至移植后長期口服。最好術(shù)后加用HBIG。免疫抑制誘導(dǎo)性暴發(fā)性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的藥物。 乙肝抗病毒藥物（二） 拉米夫定治療的禁忌癥自身免疫性肝病。 遺傳性肝?。喝绺味?fàn)詈俗冃?、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏癥等。 骨髓抑制：血紅蛋白10g/L、白細(xì)胞4109/L、血小板6 log 應(yīng)用LdT 1200mg治療HBeAg(+)和HBeAg(-)CH-B的全球性3期試驗(yàn)于2003年1月開始與LAM之間存在交叉耐藥 乙肝抗病毒藥物（二） L-FMAU

11、(clevudine) - Triangle第一個(gè)有效抑制HBV的胸腺嘧啶類似物II期研究PK 主張每天一次用藥據(jù)報(bào)道在體外與 FTC、LAM、DAPD和ADV有協(xié)同作用體外試驗(yàn)和前期臨床研究顯示毒性較低據(jù)一線研究報(bào)道對(duì)LAM耐藥的HBV有效，但是尚缺乏其它資料 乙肝抗病毒藥物（二） FTC (emtricitabine) - Triangle與LAM非常相似處于II期研究商品名 - Coviracil口服劑量 III期研究選用每天200mg /次 與LAM的療效相似對(duì)HBV YMDD變異株無效目前有一項(xiàng)評(píng)估FTC 200mg口服48周和安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行在治療CH-B患者的I/

12、II期研究中，頭痛為最常見的不良反應(yīng)事件 乙肝抗病毒藥物（三） 胸腺肽 （日達(dá)仙）活性成分為thymalfasin（日達(dá)仙）是一種免疫增強(qiáng)劑，能夠提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)抗病毒能力。其中1胸腺肽效果較好，是具有抗HBV作用的重要藥物之一。治療慢性乙型肝炎，以1胸腺肽1.6mg，每周2次，皮下注射，4個(gè)月后，血清HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)40%左右，ALT亦相應(yīng)復(fù)常。 誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進(jìn)行全球性III期抗病毒聯(lián)合治療試驗(yàn) 乙肝抗病毒藥物（三） a- 胸腺素一種人工合成胸腺素a原制劑。胸腺素a能夠加強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)，摧毀癌變及受病毒感染的細(xì)胞。目前認(rèn)為其作

13、用機(jī)制可能和增強(qiáng)T細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞的應(yīng)答功能有關(guān)。 乙肝抗病毒藥物（四） 可耐（膦甲酸鈉）是焦磷酸鹽類似物，通過非競爭性結(jié)合而抑制聚合酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎0.6g,ivgtt,4周,能明顯降HBVDNA,但仃藥后和其它核苷類似藥相似,HBVDNA可能回升到原來水平 乙肝抗病毒藥物（四）百賽諾(bicyclol)體外實(shí)驗(yàn)也能抑制HepG2.2.15細(xì)胞分泌HbsAg,HbeAg,HBVDNA,保護(hù)細(xì)胞膜臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn),口服25mgt.i.d6個(gè)月和仃藥3個(gè)月隨訪,ALT復(fù)常分別為53.5%；43.1%,AST復(fù)常48.7%；48.7%,HBeAg陰轉(zhuǎn)2

14、0.8%；29%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換15.6%；20.1%,HBVDNA陰轉(zhuǎn)41.4%；49.4%,對(duì)治療前ALT200u/L者HBeAg血清轉(zhuǎn)換為25.4%；38.1%對(duì)抗乙肝療效,尚待進(jìn)一步臨試驗(yàn)證實(shí)。 乙肝抗病毒藥物（四） 氧化苦參堿(oxymatrine,OM)是從植物苦豆子中提取的生物堿，100mg/d-150mg/d，療程2個(gè)月,對(duì)HBeAg及 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰有一定作用。聯(lián)合治療體外試驗(yàn)有抗HBV作用,可抑制HBsAg,HBeAg的分泌,并與濃度/時(shí)間正相關(guān),在62.5-1000ng/ml有抑制HBVDNA分泌臨床治療研究顯示其ALT復(fù)常36.5%,HBeAg轉(zhuǎn)陰36.5%,H

15、BeAg血清轉(zhuǎn)換25%,HBVDNA轉(zhuǎn)陰42.3%,仃藥隨訪6個(gè)月,療效鞏固,HBeAg陰性40.8%,HBeAg血請(qǐng)轉(zhuǎn)換26.5%,HBVDNA陰性41.7%。 乙肝抗病毒治療方案的選擇-干擾素與拉米夫定的選用問題對(duì)于血清HBV-DNA陽性(HBeAg 陽性或陰性) ,ALT超過正常值上限5倍者，建議應(yīng)用拉米夫定，因其有效率高(約65% ) ，作用迅速，而干擾素有引起肝功能失代償?shù)目赡埽粚?duì)于血清HBV-DNA陽性(HBeAg 陽性)，ALT在正常值上限2 倍- 5倍之間者，干擾素或拉米夫定可任選其一，同時(shí)必須考慮每一藥物可能引起的不良反應(yīng)及療程差異.對(duì)于HBeAg 陽性、 ALT在正常值上限

16、1倍- 2 倍之間者，以及HBeAg陰性、, HBV-DNA 陽性者(前c區(qū)變異) ，在治療方面尚無統(tǒng)一的建議，此種情況干擾素療效較差，符合條件者可以長期服用拉米夫定，但必須注意病毒變異問題。乙肝抗病毒治療方案的選擇-干擾素與拉米夫定的選用問題乙肝抗病毒治療方案的選擇-聯(lián)合用藥同時(shí)聯(lián)用：拉米夫定加干擾素、加日達(dá)仙、加泛昔絡(luò)韋、加苦參素等序貫聯(lián)用：拉米夫定6個(gè)月，第6個(gè)月開始聯(lián)用干擾素500萬單位，每周3次，1個(gè)月后單用干擾素、共6個(gè)月。國外報(bào)告14例中，有8例HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)，ALT正常; 11例中5例HBeAg血清轉(zhuǎn)換; 14例中3例HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換。乙肝抗病毒治療方案的

17、選擇-聯(lián)合用藥同時(shí)聯(lián)用：拉慢性丙型肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎抗病毒治療概況干擾素是目前治療丙型肝炎病毒感染唯一有肯定療效的抗病毒藥物。目的：抑制病毒復(fù)制、減少肝臟炎癥;減輕肝纖維化;降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率;提高患者的生活質(zhì)量。 慢性丙型肝炎抗病毒治療概況干擾素是目前治療丙型肝炎病毒感染 慢性丙型肝炎抗病毒藥物干擾素的適應(yīng)癥急性丙型肝炎。慢性丙型肝炎血清陽性和(或)抗陽性伴血清升高者。 丙型肝炎代償期肝硬化在密切觀察下也可進(jìn)行抗病毒治療。 慢性丙型肝炎抗病毒藥物干擾素治療的劑量、療程、療效劑量：基本同乙型肝炎,療程：有效者應(yīng)達(dá)1年,也可根據(jù)病情延長至1824個(gè)月。：較好,

18、治療結(jié)束后可使80%左右的病人出現(xiàn)完全應(yīng)答(即復(fù)常及陰轉(zhuǎn))，復(fù)常率約為50%,陰轉(zhuǎn)率約為30%。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高約為50%與療效有關(guān)的因素:年齡40歲;血清水平高;亞型為1型;合并肝硬化者; 干擾素治療劑量3/次;療程3/次;療程12個(gè)月;無干擾素中和抗體產(chǎn)生;治療早期(24周)出現(xiàn)完全應(yīng)答者療效好。 影響療效的因素 基因型：基因型、療效差；基因型、 療效好。 血清 載量：血清 載量 拷貝，療效較差；血清 載量 拷貝，療效較好。并發(fā)重度肝纖維化 及肝硬化者療效較差。年齡：歲者療效較差；歲者療效較好。治療方法：首選干擾素聯(lián)合利巴韋林治療者，療效最好；其次，可選用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療；單用干擾素治療，療效差。 能堅(jiān)持全程、足量治療者，或堅(jiān)持三個(gè)，即干擾素劑量、利巴韋林劑量、療程均能達(dá)到全劑量和全療程的者療效較好；否則療效差。早期病毒應(yīng)答：有早期病毒應(yīng)答者，療效較好；無 早期病毒應(yīng)答者，療效較差。 病人的依從性：病人的依從性好，療效亦好；否則療效差。酗酒者療效差。吸毒者療效差。影響療效的因素 基因型：基因型