藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）特點(diǎn)：從濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)向濃度低的一側(cè)，順著濃度梯度差通過生物膜。轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量，不需要載體，各藥物之間沒有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，沒有飽和性。當(dāng)生物膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。簡(jiǎn)單擴(kuò)散：屬于脂溶性擴(kuò)散影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素非解離型、分子量小、極性小、脂溶性高的藥物易于通過生物膜。Handerson-hasselbalch公式：弱酸性藥物：HA=H+A-10PH-Pka = A-/HA = 解離型/非解離型弱堿性藥物：BH+=H+B1

2、0Pka-PH = BH+/B = 解離型/非解離型舉例：某藥pKa=3.4按 10PH-Pka = A-/HA = 解離型/非解離型胃液 血液堿性尿液pH1.4 7.4 8.4A-0.01 10000 100000HA1 1 1A- +HA 1.01 10001 100001結(jié)論：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在酸側(cè)。水溶擴(kuò)散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，需要載體，消耗能量，與膜兩側(cè)的濃度差無(wú)關(guān)。有飽和性，在兩個(gè)由相同載體進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物之間存在著競(jìng)爭(zhēng)性抑制。有特異的選擇性。易化擴(kuò)散特點(diǎn)：順

3、差需載體，耗能快速特殊轉(zhuǎn)運(yùn)吸收（absorption）藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。多數(shù)藥物的吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。影響藥物吸收的因素給藥途徑藥物性質(zhì)和機(jī)體狀態(tài)生物利用度(bioavailability)給藥途徑經(jīng)腸給藥：口服、舌下、直腸非經(jīng)腸給藥：肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射吸入、皮膚口服給藥吸收途徑：腸道內(nèi)吸收-通過毛細(xì)血管-肝門靜脈-體循環(huán)。影響因素：藥物性質(zhì)，胃內(nèi)容物，胃腸蠕動(dòng)速度，首關(guān)效應(yīng)等。首關(guān)效應(yīng)（first pass effect）：首過效應(yīng)，第一關(guān)卡效應(yīng)藥物在腸粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)、肝臟內(nèi)通過時(shí)，被某些酶滅活代謝，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥物量減少，這一過程稱為首關(guān)效應(yīng)或首過消除。舌下含

4、服或直腸給藥時(shí)，直接吸收入體循環(huán)，不經(jīng)過肝門靜脈，因此無(wú)首過消除效應(yīng)。其他注射給藥：吸收途徑：注射局部血管-體循環(huán)吸入給藥：吸收途徑：肺泡-肺部毛細(xì)血管-體循環(huán)皮膚給藥分布 (distribution)藥物隨血液循環(huán)進(jìn)入各器官、組織甚至細(xì)胞內(nèi)的過程。影響因素藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物理化性質(zhì)及體液pH值器官血流量與組織親和力體內(nèi)屏障藥物性質(zhì)和藥物的理化性質(zhì)機(jī)體狀態(tài)吸收環(huán)境pH值、血流量、胃內(nèi)容物、胃腸蠕動(dòng)速度等生物利用度(bioavailability)血管外給藥, 藥物被機(jī)體吸收利用的程度絕對(duì)生物利用度=吸收藥量 / 給藥量相對(duì)生物利用度=待檢樣品AUC / 標(biāo)準(zhǔn)品AUC藥物與血漿蛋白的結(jié)合結(jié)

5、合性藥物分子量變大不易透過生物膜可逆性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性器官血流量與組織親和力體內(nèi)屏障血腦屏障血液-腦脊液血液-腦組織腦脊液-腦組織特點(diǎn)：致密，通透性差胎盤屏障生物轉(zhuǎn)化（metabolism）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化分兩個(gè)步驟：第一步，在酶的催化下進(jìn)行氧化、還原或水解等。藥物經(jīng)過轉(zhuǎn)化后，藥理活性可能出現(xiàn)、增加、減弱或被滅活。失活占大部分。因此，藥物的生物轉(zhuǎn)化也是藥物自機(jī)體內(nèi)消除的方式這一。第二步，藥物或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)的某些物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，或發(fā)生甲基化或乙?；?。結(jié)合以上基團(tuán)后，藥物極性增加，水溶性增加，活性減弱或消失，同時(shí)也有利于排出體外。 催化轉(zhuǎn)化的酶專一性酶： 特點(diǎn)：具有專

6、一性（選擇性），如乙酰膽堿酶、單胺氧化酶等；非專一性酶，即肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)。 存在于肝臟的微粒內(nèi)，參與多種化合物的轉(zhuǎn)化，與藥物的代謝密切相關(guān)，因此又稱為肝藥酶。其中主要的酶為P450（細(xì)胞色素P450）。肝藥酶的特點(diǎn)個(gè)體差異大：先天，年齡，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，機(jī)體功能狀態(tài)，疾病等均可影響其含量及活性； 數(shù)量有限，對(duì)藥物的代謝轉(zhuǎn)化有飽和性。經(jīng)相同途徑代謝的藥物相互競(jìng)爭(zhēng)，相互抑制代謝?？杀凰幬镎T導(dǎo)或抑制：肝藥酶誘導(dǎo)劑，使藥酶的數(shù)量增加，或活性提高。如：苯妥英鈉，巴比妥類；肝藥酶抑制劑，使藥酶的數(shù)量減少，或活性降低。如：氯霉素，異煙肼。排泄（excretion）藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌

7、器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。排泄器官：腎、肺、膽汁及腺體（乳腺，汗腺，唾液腺）。排泄方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。腎臟排泄及影響因素藥物脂溶性脂溶性高，極性低，非解離型藥物易于被再吸收，自尿中排泄少而慢。尿液pH與藥物解離度酸性藥物在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄減少。堿化尿液增加酸性尿液排泄。競(jìng)爭(zhēng)分泌通道膽汁排泄途徑：肝臟-膽汁-小腸-糞便肝-腸循環(huán)（hepatoenteral circulation）其他排泄途徑乳汁排泄乳汁呈弱酸性唾液、淚液、汗液藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念和參數(shù)時(shí)量曲線（time-concentration curve）時(shí)量曲線的繪制：健康志愿者 給藥 于給藥后不同時(shí)間分別取血

8、，測(cè)量血藥濃度。曲線的繪制：以血藥濃度為縱座標(biāo)，時(shí)間為橫座標(biāo)。時(shí)量曲線的意義反映了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律：上升相（上升肢）：表示以吸收、分布為主的體內(nèi)過程；下降相（上降肢）：表示以代謝、排泄為主的體內(nèi)過程。反映藥物起效快慢，作用的強(qiáng)度（峰濃度高或低），以及維持時(shí)間的長(zhǎng)短。藥物消除（elimination）動(dòng)力學(xué)研究藥物從血漿中消除的規(guī)律，即研究藥物的分布、代謝、排泄過程的規(guī)律。兩種消除類型：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics of elimination）又稱定比消除，恒比消除，線性消除。其特點(diǎn)如下：消除速率與血藥濃度成正比：dc/d

9、t=-kc消除t1/2（即血漿半衰期）= 0.693/K，是一個(gè)恒定值；臨床上絕大多數(shù)藥物都按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律進(jìn)行消除。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-order kinetics of elimination）又稱定量消除，恒速消除。其特點(diǎn)如下：消除速率是一個(gè)恒定值，與血藥濃度無(wú)關(guān)。dc/dt=-k這個(gè)恒定的速率就是最大消除速率；消除t1/2=0.5C0/K，是一個(gè)隨時(shí)在變化的值；臨床上只有少數(shù)藥物按照零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除。血漿（消除）半衰期（half life-time, t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。t1/2短的藥物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1.0h）t1/2長(zhǎng)的藥物消除緩慢，如地高辛（ t1/2 =33-36h）；洋地黃毒甙，因腸肝循環(huán)（27%），t1/2長(zhǎng)達(dá)5-7天。經(jīng)過5個(gè)t1/2，藥物可消除95%以上血中存留的藥量（%）（一次給藥）1個(gè)t1/2后50%2個(gè)t1/2后25%3個(gè)t1/2后12.5%4個(gè)t1/2后6.25%5個(gè)t1/2后3.125%6個(gè)t1/2后1.5