肺癌化療藥物的適應癥與禁忌癥課件

1、內(nèi) 容 （一）腫瘤的分期TNM分期 （二）腫瘤的綜合治療 （三）腫瘤藥物治療的基本概念 （四）抗腫瘤藥物的分類 （五）抗腫瘤藥物的應用原則 （六）肺癌化療藥物的選擇及評價內(nèi) 容分期-國際抗癌聯(lián)盟（UICC、the Union for International Cancer Control ） -美國癌癥協(xié)會（AJCC、the American Joint Committee on Cancer ）分期目的：制定合理治療方案正確評價治療效果判斷預后有利于交流TNM分期（CTNM/PTNM ）T(tumor) ：原發(fā)腫瘤N(node) ： 區(qū)域淋巴結(jié)M(metastasis) ：遠處轉(zhuǎn)移分期-國

2、際抗癌聯(lián)盟（UICC、the Union for I惡性腫瘤綜合治療的概念外科手術治療放射治療介入治療免疫治療 細胞毒類藥物治療藥物治療 激素類藥物治療 分子靶向藥物治療 生物治療惡性腫瘤綜合治療的概念外科手術治療惡性腫瘤藥物治療的幾個概念根治性化療(curative chemotherapy) 對化學治療可能治愈的部分腫瘤，如急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌和絨癌等，進行積極的全身化療。 按“一級動力學”的原理，根治性化療必須由作用機制不同、毒性反應各異而且單藥使用有效的藥物所組成的聯(lián)合化療方案，運用足夠的劑量及療程，間隙期盡量縮短，以求完全殺滅體內(nèi)的癌細胞。惡性腫瘤藥物治療的幾個概念根

3、治性化療(curative ch惡性腫瘤藥物治療的幾個概念輔助化療(adjuvant chemotherapy) 部分癌癥在采取有效的局部治療(手術或放療)后，使用化療。主要目的是針對可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶，防止癌癥的復發(fā)轉(zhuǎn)移。完全緩解率在評價輔助性化療的療效意義不大，主要的觀察指標也是無復發(fā)生存率。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy) 指對臨床表現(xiàn)為局限性腫瘤、可用局部治療手段(手術或放療)者，在手術或放療前先使用化療，希望通過化療使局部腫瘤縮小，減少手術或放療造成的損傷，或使部分局部晚期的患者也可以手術切除。化療可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預后。惡性腫瘤藥

4、物治療的幾個概念輔助化療(adjuvant che惡性腫瘤藥物治療的幾個概念姑息性化療(palliative chemotherapy) 臨床最常見的惡性腫瘤，如非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌的化療療效仍不滿意。對此類癌癥的晚期病例，已失去手術治療的價值，化療也僅為姑息性。主要目的是減輕患者的痛苦提高生活質(zhì)量，延長病人的壽命。應避免因治療過分而使患者的生活質(zhì)量下降。姑息性化療除全身性化療的途徑外，經(jīng)常還使用其它特殊途徑的化療，如胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液，肝動脈介入化療治療晚期肝癌等。惡性腫瘤藥物治療的幾個概念姑息性化療(palliative 惡性腫瘤藥物

5、治療的幾個概念研究性化療(investigation chemotherapy) 腫瘤化學治療是一門發(fā)展中的學科，研究探索新的藥物和新的治療方案，不斷提高療效是很有必要的。但試驗應該有明確的目的、完善的試驗計劃、詳細的觀察和評價方法，更重要的是應符合公認的醫(yī)療道德標準，應取得患者的同意并努力保障受試者的安全。目前，已明確規(guī)定，研究性化療應符合臨床藥物試驗的GCP(good clinical practice)原則。惡性腫瘤藥物治療的幾個概念研究性化療(investigati抗腫瘤藥物分類一、細胞毒類藥物二、激素類藥物三、腫瘤分子靶向和生物治療四、腫瘤治療輔助藥物抗腫瘤藥物分類一、細胞毒類藥物一

6、 細胞毒類藥物（一）作用于DNA化學結(jié)構的藥物 烷化劑、鉑類、抗生素類、蒽環(huán)類（二）影響核酸合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑、胸腺核苷合成酶抑制劑、嘌呤核苷合成酶抑制劑、核苷酸還原酶抑制劑、DNA多聚酶抑制劑（三）作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物（四）作用于DNA復制的拓撲異構酶抑制劑（五）主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物（六）其他細胞毒藥物一 細胞毒類藥物（一）作用于DNA化學結(jié)構的藥物二 激素類藥物（一）芳香化酶抑制劑 氨魯米特（Aminoglutethimide, AG）為第一代AIs，第二代的代表藥物為福美司坦（Formestane），第三代藥物有阿那曲唑（Anatrozole , A

7、rimidex, 瑞寧得），來曲唑（Letrozole, 弗?。?，依西美坦（Exemestane， 阿諾新）（二）雌激素和抗雌激素：乙烯雌酚、三苯氧胺、托瑞米芬（三）雄激素與抗雄激素：丙睪、氟他胺（四）孕激素（五）RH-LH激動劑/拮抗劑：戈舍瑞林、亮丙瑞林二 激素類藥物（一）芳香化酶抑制劑三 腫瘤分子靶向和生物治療（一）生物反應調(diào)節(jié)劑（二）單克隆抗體（三）細胞分化誘導劑（四）細胞凋亡誘導劑（五）新生血管生成抑制劑（六）表皮生長因子受體抑制劑（七）基因治療（八）多靶點小分子抑制劑三 腫瘤分子靶向和生物治療（一）生物反應調(diào)節(jié)劑四 腫瘤治療輔助藥物（一）造血生長因子（二）止吐藥（三）鎮(zhèn)痛藥（四）抑

8、制破骨細胞藥（五）神經(jīng)精神用藥四 腫瘤治療輔助藥物（一）造血生長因子靶向治療細胞毒藥物腫瘤治療的未來靶向治療細胞毒藥物腫瘤治療的未來生物反應調(diào)節(jié)劑（biological response modifiers，BRM） 生物反應調(diào)節(jié)劑又名生物調(diào)節(jié)劑，是免疫治療劑的新術語。凡某一類物質(zhì)主要通過免疫系統(tǒng)直接或間接增強機體的抗腫瘤效應，并對腫瘤有治療效果的藥劑或方法，都可稱為生物反應調(diào)節(jié)劑。 臨床應用品種：干擾素、白細胞介素-2（IL-2）、胸腺肽、腫瘤壞死因子（TNF）等。生物反應調(diào)節(jié)劑（biological response m干擾素 干擾素（interferon）包括干擾素（IFN-）、干擾素（

9、IFN-）、干擾素（IFN-）。 IFN-、IFN-及IFN-。IFN-和IFN-分別由白細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結(jié)合相同的受體。而IFN-主要由T淋巴細胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結(jié)合的受體與前兩者不同，IFN-的免疫刺激活性在三者中最強。IFN-和IFN-只由單個基因編碼，而IFN-由至少23個不同基因，群聚在第9對染色體上，編碼產(chǎn)生多于15種功能的蛋白質(zhì)。干擾素 干擾素（interferon）包括干擾素【適應證】毛細胞白血?。℉CL）、慢性粒細胞白血病（CML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、腎癌、惡性黑色素瘤、類癌、宮頸上皮內(nèi)腫瘤、癌性胸水和心包積液?！咀?/p>

10、意事項】1初次用藥時，患者常出現(xiàn)流感樣癥狀。癥狀較輕時可不予 治療，癥狀重者則須服用些鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林、消炎痛 等。2部分患者可出現(xiàn)消化道癥狀，皮膚過敏樣癥狀或精神癥狀。3部分患者外周血白細胞和血小板減少，注意監(jiān)測血象。4禁忌：已知對干擾素制品、大腸桿菌來源的制品過敏者； 有心絞痛、心肌梗塞病史及其他嚴重心血管病史者； 嚴重的肝腎損害者； 不能耐受本品可能有不良反應者； 癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者； 妊娠婦女。干擾素【適應證】白細胞介素-2（IL-2） IL-2是一種具有多種生物活性的細胞因子，IL-2在T細胞的活化、增殖以及轉(zhuǎn)化過程中起著最重要的作用，它的作用是通過其在細胞表面的受體

11、（IL-2R）實現(xiàn)的。除了T 細胞，IL-2也對B細胞、NK細胞、巨噬細胞的功能具有上調(diào)作用。IL-2由活化的Th1細胞產(chǎn)生，并且可以刺激巨噬細胞、NK細胞和CTL細胞，介導細胞免疫。腫瘤的生長、發(fā)展與宿主免疫狀態(tài)密切相關，其中細胞免疫在腫瘤免疫中起著重要作用，IL-2為輔助性T淋巴細胞（TH）分泌的具有廣譜免疫增強作用的淋巴因子，可增強細胞毒性T淋巴細胞（TC）、自然殺傷細胞（NK）的功能，是細胞免疫的關鍵性因子。當細胞免疫功能低下，機體對突變細胞的監(jiān)視和殺傷清除能力降低時，則會導致腫瘤的生長。白細胞介素-2（IL-2） IL-2是一種具白細胞介素-2（IL-2）【適應證】腎細胞癌、黑色素瘤

12、、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直腸癌、淋巴癌、肺癌等惡性腫瘤及癌性胸腹水和心包積液。【注意事項】1藥物過量可引起毛細血管滲透綜合癥。2可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力，給予適當藥物（如吲 哚美辛、哌替啶、對乙?；狈拥龋⒂行У販p輕不良反應。3部分患者可出現(xiàn)肝腎功能損害，應注意監(jiān)測。白細胞介素-2（IL-2）【適應證】利妥昔單抗【適應證】CD20陽性的B淋巴細胞型非霍奇金淋巴瘤。【注意事項】1治療過程中，可發(fā)生暫時性低血壓和支氣管痙攣。2對有心臟病病史的患者(如心絞痛，心律不齊或心衰)使用本藥時應密切監(jiān)護。3患者在靜脈給予蛋白制品治療時，可發(fā)生過敏樣或高敏感性反應。4治療期間應注意定期觀察全血細胞數(shù)，包括血小

13、板計數(shù)。利妥昔單抗【適應證】曲妥珠單抗【適應證】Her-2過度表達的乳腺癌?！咀⒁馐马棥?心功能不全患者應謹慎使用，并嚴密檢查 心功能。2不推薦本藥與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素） 聯(lián)合使用，會增加心臟功能減退的風險。3第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常 包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等癥候群。曲妥珠單抗【適應證】細胞分化誘導劑誘導分化治療的發(fā)展歷史1971年，F(xiàn)riend等報告小鼠白血病細胞能被二甲亞砜(DMSO)誘導分化。70年代后期，Sachs發(fā)現(xiàn)在某些能夠抑制增殖和誘導分化的物質(zhì)作用下，鼠白血病細胞系的分化受阻有時是可逆的。因此，他最早提出了分化治療(differentiation thera

14、py)的概念breitman發(fā)現(xiàn)維甲酸能夠誘導HL-60和其它一些人體白血病細胞分化，1993顯示13-順式維甲酸(13CRA)能夠誘導APL病人完全緩解(CR)，但隨后的報告 未能證實這一發(fā)現(xiàn)。自80年代中期開始，上海血液學研究所開展的實驗研究進入分化治療的一個重要時期。他們發(fā)現(xiàn)ATRA和三尖杉能夠誘導HL60細胞分化。尤為重要的是，ATRA也能有效地體外誘導新鮮APL細胞分化。細胞分化誘導劑誘導分化治療的發(fā)展歷史細胞分化誘導劑全反式維甲酸、三氧化二砷【適應證】急性早幼粒細胞性白血病、骨髓異常增生癥、急性早幼粒細胞白血病?！咀⒁馐马棥?本品內(nèi)服可產(chǎn)生頭痛、頭暈（50歲以下較老人為多）、口干、

15、皮膚脫屑等副反應，注意控制劑量。2可引起肝損害，肝、腎功能不全者慎用。3請勿與四環(huán)素、維生素A同時使用。4禁忌：對該藥品或其任一組成成分過敏者禁止使用。細胞分化誘導劑全反式維甲酸、三氧化二砷細胞凋亡誘導劑以誘導腫瘤細胞凋亡為目標的基因治療，可成為治療惡性腫瘤的基本策略。大多數(shù)化療藥物都是通過誘導細胞凋亡清除腫瘤細胞的。烷化劑、葸環(huán)類、抗代謝類等都能引起造血系統(tǒng)惡性腫瘤細胞凋亡，拓撲異構酶抑制劑VP-16通過誘導拓撲異構酶與DNA形成斷裂復合物，導致DNA損傷，進而經(jīng)p53依賴的或p53非依賴途徑凋亡。微管毒性劑紫杉醇(taxol)也可使Bcl-2磷酸化而致其失活，促進細胞凋亡。廣泛用于治療AL

16、L的糖皮質(zhì)激素除通過cAMP介導細胞凋亡外，也可通過凋節(jié)凋亡相關基因如Bcl-2、c-Myc、Rb等促進細胞凋亡。耗竭雄激素治療前列腺癌和雌激素受體拮抗劑治療乳腺癌都以誘導凋亡為基礎。細胞凋亡誘導劑以誘導腫瘤細胞凋亡為目標的基因治療，可成為重組人血管內(nèi)皮抑制素【適應證】本品聯(lián)合長春瑞濱和順鉑化療方案用于治療初治或復治的/期非小細胞肺癌患者?！咀⒁馐马棥?過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。2臨床使用過程中需定期監(jiān)測心電圖。3心、腎功能不全者慎用。重組人血管內(nèi)皮抑制素【適應證】表皮生長因子受體抑制劑 吉非替尼、厄洛替尼【適應證】：用于治療既往接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞

17、肺癌（NSCLC）。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可用于局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療?！咀⒁馐马棥?最常見的不良反應是皮疹和腹瀉。2偶可發(fā)生急性肺間質(zhì)性病變，部分患者可因此死亡。3已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。因此建議定期檢測肝功能。4服用華法令的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。5禁忌：對本品及成分過敏者禁用；孕婦及哺乳期婦女禁用。表皮生長因子受體抑制劑 吉非替尼、厄洛替尼基因治療對有P53突變的腫瘤，直接將正常的抑癌基因P53導入腫瘤細胞內(nèi)，使之替代有問題的基因發(fā)揮作用-誘導凋亡；阻滯細胞周期；抑制腫瘤血管再生.對沒有P53突變的腫瘤，增加P53的表達，進而上調(diào)其下游基因發(fā)揮治

18、療作用.增加化、放療的敏感性.調(diào)節(jié)機體的免疫力.基因治療對有P53突變的腫瘤，直接將正常的抑癌基因P53導入重組人p53腺病毒注射液【適應證】與放射治療聯(lián)合可用于現(xiàn)有治療方法無效的晚期鼻咽癌患者?！咀⒁馐马棥?部分患者用藥后出現(xiàn) I/II度自限性發(fā)熱。一些患者會出現(xiàn)寒戰(zhàn)、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶爾出現(xiàn)的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血和應激性過敏反應。2本品為瘤內(nèi)注射用藥，使用時應充分考慮腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。3禁忌：在患者有全身感染、發(fā)熱等中毒癥狀時禁用；對本品過敏者禁用；孕婦和哺乳期婦女禁止使用。重組人p53腺病毒注射液【適應證】甲苯磺酸索拉非尼【適應證】不能手術的晚期腎細胞癌；

19、無法手術或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌?！咀⒁馐马棥?手足皮膚反應和皮疹是最常見的不良反應。2服藥后患者高血壓的發(fā)病率增加，多為輕到中度，應常規(guī)監(jiān)控血壓。對于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應該考慮暫時或長期終止索拉非尼的治療。3對合用華法林的患者應常規(guī)檢測凝血酶原時間、INR值并注意臨床出血傾象。4需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼。甲苯磺酸索拉非尼【適應證】抗腫瘤藥物的應用原則1.聯(lián)合用藥：靶器官毒性、殺滅腫瘤機制、抗瘤譜等因素綜合考慮； 2.劑量強度（dose intensity, DI)：單位時間內(nèi)病人接受的化療藥物的劑量，而不論給藥途徑，常以mg/m2/w來表示； 3.給藥途徑：腔內(nèi)化療、

20、鞘內(nèi)給藥、動脈插管化療、瘤內(nèi)注射。 抗腫瘤藥物的應用原則1.聯(lián)合用藥：靶器官毒性、殺滅腫瘤機制、抗腫瘤藥物的選擇化療指數(shù)選擇性生物化學選擇性和分布選擇性毒副作用抗腫瘤藥物的選擇化療指數(shù)SCLC治療有效藥物單藥有效率30% CTX，IFO，ADM，NVB， Vp-16, VM-26，CBP， L-OHP, ACNUSCLC治療有效藥物單藥有效率30%NSCLC治療有效藥物單藥有效率15%DDP，CBP，NVB，VDS，Vp-16，IFO，MMC，Taxol，Docetaxel, GEM，CPT-11單藥有效率15%聯(lián)合化療方案的設計原則 選用有協(xié)同、增強作用藥物，而非任意組合 單藥有效 不同作用

21、機制藥物聯(lián)合 不同毒性藥物合用 依據(jù)病期、機體狀態(tài)及臟器功能合理用藥聯(lián)合化療方案的設計原則 選用有協(xié)同、增強作用藥物，而非任意組聯(lián)合化療方案的治療原則 聯(lián)合、足量、預防副反應 給藥劑量、順序和療程應符合 細胞動力學原理 序貫療法，同步化療聯(lián)合化療方案的治療原則 聯(lián)合、足量、預防副反應SCLC有效聯(lián)合方案CECBP 350450mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) 每3 4周重復EPDDP 80100mg/m2/d1（水化）Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) 每3 4周重復有效率47 92%SCLC有效聯(lián)合方案CE有效率47 92%SCLC有效聯(lián)合方案CAO（

22、CAV）CTX 600 1000mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 VCR 11.2mg/m2/d CAP CTX 600mg / m2/ d1 ADM 4050mg/m2/d1 DDP 4060mg/m2/d1 30 61%有效率50 60% EAP（VAP） DDP 80mg/m2/d1 Vp16 100mg/ m2/d1 3(5) ADM 40mg/ m2/d1 每3 4周重復 60 80%SCLC有效聯(lián)合方案CAO（CAV） CAP 30 61NSCLC有效聯(lián)合方案 TP Taxol 175mg/m2/d1 DDP 80mg/ m2/d1 or CBP 30035

23、0mg/m2/d1 每3 4周重復GPGEM 1000mg/m2/d1,8,15 DDP 80 100mg/ m2/d1 每3 4周重復 42%41%有效率NSCLC有效聯(lián)合方案 TPGP 42%41%有效率NSCLC有效聯(lián)合方案 NP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 DDP 80 100mg/m2/d1 MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 MMC 6 8mg/ m2/d1 NIP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IFO 1 1.2g/ m2/d34 DDP 80 100mg/m2/d1 每3 4周重復 有效率55 6

24、6 %33 48 %38 56%NSCLC有效聯(lián)合方案 NP MVP NIP有效率依托泊苷（VP16）【適應證】 主要用于治療小細胞肺癌，惡性淋巴瘤，惡性生殖細胞瘤，白血病，對神經(jīng)母細胞瘤，橫紋肌肉瘤，卵巢癌，非小細胞肺癌，胃癌和食管癌等有一定療效。【禁忌癥】 1.骨髓抑制，白細胞、血小板明顯低下者禁用。 2.心、肝腎功能有嚴重障礙者禁用。【注意事項】 1.本品不宜靜脈推注，靜滴速度不得過快，至少半小時，否則容易引起低血壓，喉痙攣等過敏反應。 2.不得作胸腔、腹腔和鞘內(nèi)注射。 3.孕婦及哺乳期婦女慎用。 4.用藥期間應定期檢查血象和肝腎功能。 5.本品稀釋后立即使用，若有沉淀產(chǎn)生禁止使用。依托

25、泊苷（VP16）【適應證】多西他賽【適應證】 1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主 的化療失敗后。 2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療?！窘砂Y】 1. 對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人。 2.白細胞數(shù)目小于1500/mm3的病人。 3.肝功能有損害者禁用?！咀⒁馐马棥?1.接受治療前需預服藥物以減輕體液潴留，常在滴注前一天開始口服 地塞米松，每天16mg，至少服用3天。 2.開始滴注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過敏反應，如臉紅或局部皮膚 反應不需終止治療，再嚴重需立即停止，并不得再次使用。 3.治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性反應，如果反應嚴重，則下一療程 中

26、減量。 4.為避免藥物過量引起毒副反應，切勿用溶劑洗刷西林瓶及注射器。多西他賽【適應證】吉西他濱【適應證】 適用于治療中、晚期非小細胞肺癌?！窘砂Y】 1.對本品成分過敏的患者禁用。 2.孕婦及哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马棥?1. 滴注時間控制在30min，時間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。 2.極個別病人會發(fā)生高敏反應。 3.用藥期間應定期檢查血象和肝腎功能。 4.可引起輕至中度的困倦，禁止駕駛及操縱機器。吉西他濱【適應證】奈達鉑【適應證】 主要用于治療頭頸部癌、小細胞肺癌，非小細胞肺癌，食管癌等實體瘤?！窘砂Y】 孕婦及哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马棥?1. 聽力損害、骨髓、肝腎功能不全，合并感染、水痘患者及老年 人慎用。 2.注意出血傾向