藥物化學(xué)-第七章-抗腫瘤藥-第一節(jié)-生物烷化劑課件

1、第七章 抗腫瘤藥Antineoplastic Agents第七章 抗腫瘤藥惡性腫瘤1.癌（由上皮組織引起）2.肉瘤（由中胚層組織引起）3.母細(xì)胞瘤（由胚胎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或未成熟組織引起）惡性腫瘤1.癌（由上皮組織引起）惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病 人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病 惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病 藥物化學(xué)-第七章-抗腫瘤藥-第一節(jié)-生物烷化劑課件腫瘤的治療方法手術(shù) 放射 藥物 但是很大程 度上仍以化學(xué)治療為主 腫瘤的治療方法手術(shù) 抗腫瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢(shì)： 單一治療綜合治療 單

2、一藥物聯(lián)合用藥 保守治療根治治療抗腫瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA 烷化劑代謝物 作用于有絲分裂過(guò)程 某些天然活性成分 抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA 抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥有效成分 抗腫瘤金屬化合物 抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑 本章分類第一節(jié) 生物烷化劑Bioalkylating Agents第二節(jié) 抗代謝藥物Antimetabolic Agents第三節(jié) 抗腫瘤抗生素Anticancer Antibiotics第四節(jié) 抗腫瘤植物藥有效成份及其衍生物Anticancer Compounds

3、From Plants And Their Derivatives第五節(jié) 腫瘤治療的新靶點(diǎn)及其藥物new targets and the related drugs本章分類第一節(jié) 生物烷化劑Bioalkylating Ag藥物化學(xué)-第七章-抗腫瘤藥-第一節(jié)-生物烷化劑課件第一節(jié) 生物烷化劑Bioalkylating Agents第一節(jié) 生物烷化劑定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán),發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性 或使DNA分子發(fā)生斷裂 定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基

4、團(tuán)， 如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶類發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物 對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用 如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng) 惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類 乙撐亞胺類 甲磺酸酯及多元醇類 亞硝基脲類 三嗪 肼類烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類 藥物化學(xué)-第七章-抗腫瘤藥-第一節(jié)-生物烷化劑課件一、氮介類Nitrogen Mustards一、氮

5、介類Nitrogen Mustards氮芥類藥物結(jié)構(gòu)通式氮芥類藥物結(jié)構(gòu)通式鹽酸氮芥Chlormethine HydrochlorideMechlorethamine鹽酸氮芥Chlormethine Hydrochloride結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 鹽酸鹽結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基） 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）烷化劑作用機(jī)制烷化劑作用機(jī)制缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效 對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效 不能口服選擇性差毒性大（特別是對(duì)造血器官）缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效 結(jié)構(gòu)改造氮

6、芥為先導(dǎo)化合物 降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性 同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性 結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物 環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N-（3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯 一水合物（N，N-bis（b-chloroethyl）-N，O-propylenephosphoric acid ester diamide hydrate）結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N，N-雙-（b-氯乙基）-N-（3-羥丙基）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯 結(jié)構(gòu)

7、特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯 理化性質(zhì)水溶液（2%）在pH4.06.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用加熱時(shí)更易分解 理化性質(zhì)水溶液（2%）在pH4.06.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末失去結(jié)晶水 液化結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末環(huán)磷酰胺代謝途徑正常組織酶肝臟 酶酶正常組織磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥較強(qiáng)的烷化劑Pro-prodrug無(wú)活性物質(zhì)環(huán)磷酰胺代謝途徑正常組織酶肝臟酶正常組織磷酰胺氮芥丙烯醛去甲抗瘤譜用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等 對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 抗瘤譜用于惡性淋巴瘤

8、，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌環(huán)磷酰胺的合成本品的無(wú)水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出環(huán)磷酰胺的合成本品的無(wú)水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合藥物化學(xué)-第七章-抗腫瘤藥-第一節(jié)-生物烷化劑課件二、乙撐亞胺類Aziridines二、乙撐亞胺類Aziridines噻替派化學(xué)名1，1，1-硫次膦基三氮丙啶噻替派化學(xué)名1，1，1-硫次膦基三氮丙啶三、亞硝基脲類Nitrosoureas三、亞硝基脲類Nitrosoureas卡莫司汀化學(xué)名1，3-雙（a-氯乙基）-1-亞硝基脲卡莫司汀化學(xué)名1，3-雙（a-氯乙基）-1-亞硝基脲四、甲磺酸酯及鹵代多元醇類Sulfonic Est

9、ers and Halogenated Alcohols四、甲磺酸酯及鹵代多元醇類Sulfonic Esters a白消安化學(xué)名1，4-丁二醇二甲磺酸酯白消安化學(xué)名1，4-丁二醇二甲磺酸酯五、金屬鉑配合物（金屬絡(luò)合物抗腫瘤藥Metalic Coordination Complexes）五、金屬鉑配合物（金屬絡(luò)合物抗腫瘤藥Metalic Coor順鉑Cisplatin順鉑Cisplatin結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-二氨二氯鉑結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（Z）-二氨二氯鉑臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等 臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡作用機(jī)制：順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性失活，喪失復(fù)制能力。(反式鉑配合物無(wú)此作用)作用機(jī)制：奧沙利鉑 1996年上市的第三代新型鉑類抗腫瘤藥物。為草酸根.(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)。其性質(zhì)穩(wěn)定，是第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑，也是第一個(gè)上市的手性鉑配合物。對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌等多種癌株有效，包括對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的癌株都有顯著的抑制作用，是第一個(gè)上市的抗腫瘤手性鉑類配合物，臨床上用其R,R構(gòu)型。奧沙利鉑