愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用培訓課件

1、愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用頭頸部腫瘤的挑戰(zhàn)放療是治療中等危度局部晚期鱗癌的現(xiàn)行標準放化療是治療高危腫瘤的新近方法（如III、IV期，但T12 N1 and T3 N0除外)過量的使用聯(lián)合療法將使藥物毒性增加 (如粘膜炎, 吞咽困難這時應調整營養(yǎng)支持)化療是當今治療復發(fā)和/或轉移癌標準療法愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用2頭頸部腫瘤的挑戰(zhàn)放療是治療中等危度局部晚期鱗癌的現(xiàn)行標準愛必復發(fā)和/或轉移的SCCHN多數(shù)患者被確診為局部晚期超過50%的新確診患者不能治愈，并將局部復發(fā)或向遠端轉移10%的新確診患者有遠端轉移治療選擇: - 再次放療 姑息手術 - 化療(CT) 最佳支持療

2、法(BSC)順鉑化療: - 有效率: 30%40% - 總生存期: 69 個月愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用3復發(fā)和/或轉移的SCCHN多數(shù)患者被確診為局部晚期愛必妥在頭新的治療方法？愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用4新的治療方法？愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用4EGFR 信號通路EGFR 可被配體（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可導致受 體的二聚體化 受體的二聚體化啟動 了細胞內信號級聯(lián)反 應和基因活化，從而 促進細胞周期的進程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用5EGFR 信號通路EGFR 可被配體（ EGF和

3、BasEGFR靶點的重要作用1.抑制細胞凋亡2.促進細胞增殖3.促進細胞的低分化4.促進血管生成5.促進細胞的轉移和侵襲Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用6EGFR靶點的重要作用1.抑制細胞凋亡Baselga. EuEGFR 在人類腫瘤中的表達情況Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神經(jīng)膠質瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)3

4、5-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 腎癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小細胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 結直腸癌參考文獻腫瘤EGFR 表達百分比腫瘤類型愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用7EGFR

5、 在人類腫瘤中的表達情況Salomon (1995)EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR 和TGF 的高水平表達將會降低無疾病生存期和總生存率EGFR表達TGFa水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20無疾病生存比例0123456術后年數(shù)p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20無疾病生存比例0123456術后年數(shù)Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用8EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR 和TGF 的高阻斷EGFR（表皮生長因子受體）愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用

6、9阻斷EGFR（表皮生長因子受體）愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用9愛必妥TM (西妥昔單抗)IgG1 單克隆抗體特異性靶向于EGFR及其異二聚體，阻止配體與EGFR的結合與內源性配位體相比，與EGFR的親和力更高阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號傳導刺激受體內化Fc區(qū)域可能誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADDC）愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用10愛必妥TM (西妥昔單抗)IgG1 單克隆抗體愛必妥在頭頸部 愛必妥TM 與化療聯(lián)合治療SCCHN愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用11 愛必妥TM 與化療聯(lián)合治療SCCHN愛必妥在頭頸部腫瘤中愛必妥TM+順鉑/卡鉑 96例患者 Baselga et al.

7、 Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.愛必妥TM+順鉑 131例患者 Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. 愛必妥TM單藥治療 103例患者 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502對照 Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用12愛必妥TM+順鉑/卡鉑 96例患者愛必妥在頭頸部腫瘤中的應愛必妥TM 聯(lián)合

8、鉑類治療鉑類失敗的復發(fā)/轉移性 頭頸部鱗癌II期臨床試驗總結： 愛必妥TM +順鉑或卡鉑Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用13愛必妥TM 聯(lián)合鉑類治療鉑類失敗的復發(fā)/轉移性 頭頸部鱗癌Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.治療方案2-4 周期的順鉑或卡鉑治療PDCR, PR, SD觀察愛必妥TM: 400 mg/m2 1st inf, 250 mg/m2 每周 + 順鉑 / 卡鉑 至疾病進展愛必妥在頭頸部腫

9、瘤中的應用14Baselga et al. Proc Am Soc Cli患者情況Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.96 例可評估病例（女性11例，男性85例）中位年齡 = 57 歲 (范圍 40-81 歲）中位基礎 KPS = 80 (范圍 60-100)79 例 IV期 (17 M1) and 17 例 III 期46 例咽癌, 23例喉癌, 24例唇/口腔癌, 3 例其他癌愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用15患者情況Baselga et al. Proc Am Soc有效率Baselga et al. Proc

10、 Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.Median survival = 152 daysPD or N/A 46%Disease control = 47%SD 40%SD 36%ORR = 15%ORR = 11%PR 13%CR 1%, PR 9%CR 2%評估委員會75例評估病例（ IV期 ）96例研究者評估病例愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用16有效率Baselga et al. Proc Am Soc 不良反應（所有級別）Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.7%35

11、%肌酐升高3%250 mg/m2 入組前6個月進行過化療雙徑可測量病灶病理證實復發(fā)或轉移的頭頸部鱗狀細胞癌KPS 60, 18 歲肝，腎，骨髓功能正常愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用22入選標準Kies et al. Proc Am Soc Cl有效性 (PD 組)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting有效率PD 組 (n = 78)*12PR, (%)17SD, (%)28PR + SD, (%)71.8PD, (%)PD = prog

12、ressive disease; PR = partial response; CI = confidence interval; SD = stable disease. *Data for one patient not reported愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用23有效性 (PD 組)Kies et al. Proc Am 常見不良反應 (PD 組)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting級 (%)18乏力18 低鈉血癥14 粒

13、細胞減少6 嘔吐5 惡心3周圍神經(jīng)毒性4痤瘡愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用24常見不良反應 (PD 組)Kies et al. Proc 結 論Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting愛必妥TM聯(lián)合順鉑化療有很好的耐受性愛必妥TM聯(lián)合順鉑對鉑類治療失敗的頭頸部鱗狀細胞癌仍然有效愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用25結 論Kies et al. Proc Am Soc 西妥昔單抗(愛必妥TM)單藥治療鉑類失敗的復發(fā)/轉移性 SCCHNII期臨床試驗

14、結果(EMR 62202-016)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用26西妥昔單抗(愛必妥TM)單藥治療Trigo et al. 治療方案 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.PD順鉑/卡鉑為基礎的化療(2 and 6 cycles) 愛必妥TM: 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly進展繼續(xù) 愛必妥TM 直至進展CR或PR或SD聯(lián)合化療(順鉑/卡鉑 + 愛必妥TM)愛必妥在頭頸部腫

15、瘤中的應用27治療方案 Trigo et al. Proc Am Soc III/IV期復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌, 不適合局部治療既往疾病進展或2-6周期的鉑類化療后30天內進展雙徑可測量病灶KPS 60可對腫瘤組織進行EGFR檢測入選標準Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用28 III/IV期復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌, 不適合局部治有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.總有效率CR (%)PR

16、, (%)SD 6 weeks, (%)疾病進展PD, (%)病例數(shù)(n = 103)- 133337總有效率 (CR + PR), (%)95% CI136.9 20.6疾病控制率 (CR + PR+SD), (%)95% CI4635.8 55.7CR=complete response; PR=partial response; SD=stable disease; CI confidence interval.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用29有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc 不良反應Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004

17、; 22: Abstract 5502.3/4 級(%)1痤瘡樣皮疹4乏力2發(fā)熱/寒戰(zhàn)指甲改變1惡心2嘔吐1腹瀉黏膜炎1*過敏反應*出現(xiàn)一例 未給予預處理治療相關性死亡愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用30不良反應Trigo et al. Proc Am Soc C結論愛必妥TM單藥治療以鉑類化療失敗的復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌仍然有效愛必妥TM單藥和與順鉑/卡鉑聯(lián)合使用臨床獲益無明顯差異愛必妥TM有很好的耐受性（可逆性輕至中度的皮疹是最常見的相關副作用）Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用31

18、結論愛必妥TM單藥治療以鉑類化療失敗的復發(fā)/轉移性頭頸部鱗愛必妥TM聯(lián)合化療治療SCCHN總結愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用32愛必妥TM聯(lián)合化療治療SCCHN總結愛必妥在頭頸部腫瘤中的應333.43151對鉑類耐藥的對照組5.210131愛必妥TM + 順鉑6.11096愛必妥TM + 順鉑/卡鉑5.913103愛必妥TM 單藥治療中位生存期 (月)有效率(%)患者數(shù)治療方法Trigo, ASCO 2004; Baselga, ASCO 2001, Kies, ASCO 2001, Leon, ASCO 2003順鉑 + 愛必妥TM愛必妥TM有效率鉑類一線治療失敗后有效率愛必妥在頭頸部腫瘤中的應

19、用33333.43151對鉑類耐藥的對照組5.210131愛必妥T愛必妥 + platinum和單獨使用愛必妥的臨床療效比較 回顧性分析 (所有患者)4愛必妥 + CDDP3愛必妥 + CDDP/carboplatin2愛必妥1NA3.42.25.22.86.12.35.9中值 OS中值 TTP時間（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Onco

20、l 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用34愛必妥 + platinum和單獨使用愛必妥的臨床療效愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用培訓課件 愛必妥TM 聯(lián)合放療的理論依據(jù)Milas et al. Clin Cancer Res 2000;6:701-708.腫瘤大小 (mm)初次治療后的時間46810121408162432566472804048愛必妥TM 對放射敏感A431腫瘤移稙物的療效未行治療單一注射 愛必妥TM 3次注射愛必妥TM 局部腫瘤照射18 Gy單次

21、 愛必妥TM 注射聯(lián)合局部腫瘤照射18 Gy 3次 愛必妥TM 注射聯(lián)合局部腫瘤照射18 Gy 愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用36 愛必妥TM 聯(lián)合放療的理論依據(jù)Milas et al. C對高劑量放療 愛必妥在治療局部晚期SCCHN的III期臨床研究BONNERJames Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 愛必妥治療頭頸癌研究組Bonner J, et al. N En

22、gl J Med submitted愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用37對高劑量放療 愛必妥在治療局部晚期SCCHN的III期臨分層Karnofsky 評分:90-100 vs. 60-80區(qū)域淋巴結:陰性vs. 陽性腫瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放療分割*:同步增強vs. 每日一次vs. 每日兩次Arm 2 (RT+E)放療 +愛必妥TM 每周方案隨 機 分組Arm 1 (RT)放療 38* 研究者選擇治療方案Bonner et al, ASCO 2004愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用38分層Arm 2 (RT+E)隨Arm 1 (RT)38* 研治療方案 第 2 組 放療 + 愛必妥TM

23、 愛必妥TM 第 1 周: 400 mg/m2 IV (不放療) 第 28 周: 250 mg/m2 IV (隨后放療) 放療 同上放療后頸部清掃 推薦用于 N1期頸部病變 3966.5 周72.076.86064 每 日 兩 次第 1 組 放療6 周72.0 Gy42 同 步 增 強7 周70.0 Gy35 每 日 一 次持續(xù)時間總劑量Fractions方 案Bonner et al, ASCO 2004愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用39治療方案 第 2 組 放療 + 愛必妥TM3966.5424 名患者參加國家: 歐洲，美國，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列2004 ASCO大會已報道了初步試

24、驗結果患者入組情況Bonner et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: Abstract 5507.愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用40424 名患者患者入組情況Bonner et al. Pro研究結果（一） 64%P=0.02 OR=0.5774%0.04Log-rank 檢驗p值31%37%3* 年無疾病生存率42%46%2 *年無疾病生存率RT+E (N=RT+E) (N=213)RT(N=211)* Kaplan-Meier estimatesJAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,總有效率愛必

25、妥在頭頸部腫瘤中的應用41研究結果（一） 研究結果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,愛必妥TM聯(lián)合放療單純放療組局部控制中位時間24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005隨訪期為54個月中位總生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位無疾病進展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006聯(lián)合組病人死亡風險比單純放療組降低26%愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用42研究結果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBU常見的不良反應433*輸液反應45疲乏/不適43口腔干燥25

26、30吞咽困難5452粘膜炎/口腔炎34*18皮膚反應3/4 級 3/4 級不良反應 %RT+E (N=208)RT (N=212)* p 0.05, * p 0.001, Fishers exact testBonner et al, ASCO 2004愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用43常見的不良反應433*輸液反應45疲乏/不適43口腔干燥2安全性愛必妥不會增加放療引起的急性副作用有報道顯示用或不用愛必妥，3/4級黏膜炎的發(fā)生率相似愛必妥的主要副作用是EGFR靶向治療中出現(xiàn)的痤瘡樣皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submitted愛必妥在頭頸部腫瘤中的應用44安全性Bo