替吉奧S臨床研究進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、替吉奧S臨床研究進(jìn)展替吉奧S臨床研究進(jìn)展主要內(nèi)容S-1 介紹S-1 在胃癌中的應(yīng)用 姑息治療 一線(xiàn)： S-1 vs. 5-Fu civ? 聯(lián)合化療是否可提高療效？ 二線(xiàn)：5-Fu 失敗后 S-1 是否有效？ 個(gè)體化: 哪些人群更適于 S-1 治療？ 輔助治療S-1在其它腫瘤中的應(yīng)用替吉奧S臨床研究進(jìn)展2主要內(nèi)容S-1 介紹替吉奧S臨床研究進(jìn)展2S-1組成摩爾比替加氟 (FT)5-Fu前體藥物,具有優(yōu)良口服生物利用度,在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系CYP2A6作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu,發(fā)揮抗腫瘤作用吉美嘧啶(CDHP)強(qiáng)效競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD對(duì)5-Fu的分解，提高血液和腫瘤組織中5-Fu的濃度和作用

2、時(shí)間奧替拉西鉀(OXO)奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶)，阻斷5-Fu磷酸化,減輕5-Fu引起的胃腸道毒副作用10.41替吉奧S臨床研究進(jìn)展3S-1組成摩爾比替加氟 (FT)5-Fu前體藥物,具有優(yōu)良口S-1作用機(jī)制分解代謝合成代謝OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-Ala手足綜合征神經(jīng)毒性心臟毒性肝微粒體P450代謝酶 (CYP2A6)5-FUOXO胃腸道FdUMP胃腸毒性(腹瀉,口腔炎)腫瘤FdUMP抗腫瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性O(shè)PRT1TegafurOOF

3、ONHNOOFONHNUeno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7. 半衰期延長(zhǎng)至13h，更適合口服給藥CDHP替吉奧S臨床研究進(jìn)展4S-1作用機(jī)制分解代謝合成代謝OxoOOHCOOKNHNNO齊魯制藥蘇立(S-1)生物等效性試驗(yàn)及中國(guó)癌癥患者藥代動(dòng)力學(xué)特性 試驗(yàn)醫(yī)院中國(guó)人民解放軍濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院鄒卉瑜,等. 替吉奧膠囊(S-1)在中國(guó)癌癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2010；26(5): 349-353.蘇立50mg5天愛(ài)斯萬(wàn)50mg5天藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性試驗(yàn)N=21癌

4、癥患者R蘇立50mg5天愛(ài)斯萬(wàn)50mg5天LC-MS/MS法測(cè)定血漿FT/5-Fu/ CDHP/OXO濃度平均體表面積1.85m2，相當(dāng)于27mg/m2替吉奧S臨床研究進(jìn)展5齊魯制藥蘇立(S-1)生物等效性試驗(yàn)及中國(guó)癌癥患者藥代動(dòng)力替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀5-FU蘇立 vs 愛(ài)斯萬(wàn)具有生物等效性蘇立或愛(ài)斯萬(wàn)平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)(n=21)鄒卉瑜,等. 替吉奧膠囊(S-1)在中國(guó)癌癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2010；26(5): 349-353.替吉奧S臨床研究進(jìn)展6替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀5-FU蘇立 vs 愛(ài)斯萬(wàn)具有生物等S-1 在胃癌中的應(yīng)用姑息治療輔助治

5、療替吉奧S臨床研究進(jìn)展7S-1 在胃癌中的應(yīng)用姑息治療替吉奧S臨床研究進(jìn)展7S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一線(xiàn)治療替吉奧S臨床研究進(jìn)展8S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一線(xiàn)治療替吉奧日本JCOG9912研究更新分析結(jié)果5-Fu CIV vs S-1 vs IPRandomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (

6、JCOG9912) 1Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 21 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069.2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514)替吉奧S臨床研究進(jìn)

7、展9日本JCOG9912研究更新分析結(jié)果Randomized P無(wú)法手術(shù)/復(fù)發(fā)胃癌/初治患者 (n=704)(2000.11-2006.1)5-Fu CIV (n=234)5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q 4 weeks不合格0例，未治療2例CPT-11+DDP (n=236)CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks不合格0例，未治療2例S-1 (n=234)S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例R非劣效性研究?jī)?yōu)效性研究主要終點(diǎn)：總生存 (O

8、S)次要終點(diǎn)：到治療失敗的時(shí)間 (TTF) 非住院生存時(shí)間 (NHS) 不良事件 (AE) 客觀緩解率(ORR)Stratified by (minimization)研究中心PS 0/1/2不可切除 復(fù)發(fā) vs 輔助化療 復(fù)發(fā) vs 無(wú)輔助化療 Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奧S臨床研究進(jìn)展10無(wú)法手術(shù)/復(fù)發(fā)胃癌/初治患者 (n=704)5-Fu CIV RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value5-Fu 9 2.9 10.8S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005

9、(non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 療效比較PFSOS2007年2月首次分析證實(shí)S-1總生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001)IRI+DDP 總生存率的有效性驗(yàn)證未見(jiàn)明顯差異 (P=0.055)替吉奧S臨床研究進(jìn)展11 RR(%) 更新分析2008年4月更新分析證實(shí)S-1 2年總生存率優(yōu)效于5-Fu CIV (P=0.023)IRI+DDP 2年總生存率優(yōu)效于5-Fu CIV (P=0.019)

10、2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奧S臨床研究進(jìn)展12更新分析2008年4月更新分析證實(shí) 2-不良反應(yīng)比較 6個(gè)月以?xún)?nèi)3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奧S臨床研究進(jìn)展13不良反應(yīng)比較 6個(gè)月以?xún)?nèi)

11、3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)BoJCOG 9912 研究結(jié)論在總生存期方面，更新分析顯示 2 年總生存率 S-1 優(yōu)于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP優(yōu)于5-Fu CIV (18% vs 14%);在 RR, PFS 方面，S-1 優(yōu)于 5-Fu；不良反應(yīng) S-1與 5-Fu 均較輕，IP 較重；替吉奧S臨床研究進(jìn)展14JCOG 9912 研究結(jié)論在總生存期方面，更新分析顯示 2中國(guó) SC-101 試驗(yàn) S-1 vs SP vs FP替吉奧S臨床研究進(jìn)展15中國(guó) SC-101 試驗(yàn)替吉奧S臨床研究進(jìn)展15初治晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDD

12、P治療失敗后可轉(zhuǎn)至 S-1 隨機(jī)分組主要指標(biāo): ORR次要指標(biāo): TTF、OS、安全性Jin M, et al. ASCO 2008 替吉奧S臨床研究進(jìn)展16初治晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPSORR 比較分組 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062SP 74 1 27 31 10 5 37.8 -FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021 S-1 二線(xiàn)治療nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP組73 例患者中有 41例治療失敗后 轉(zhuǎn)到 S-1 單藥治療Jin

13、 M, et al. ASCO 2008 替吉奧S臨床研究進(jìn)展17ORR 比較分組 n CR PR OS*截止2007年 1 月 15日,隨訪(fǎng) 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失訪(fǎng) 15 例.*: Logrank test治療組n死亡MST (day)95%CIP-值*S-17741267202323 5-Fu小 結(jié)替吉奧S臨床研究進(jìn)展22含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案療效： S-1 聯(lián)合化療是否可提高療效？替吉奧S臨床研究進(jìn)展23聯(lián)合化療是否可提高療效？替吉奧S臨床研究進(jìn)展23SPIRITS 研究 SP vs. S-1 Koizumi W, et al.

14、Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.替吉奧S臨床研究進(jìn)展24SPIRITS 研究Koizumi W, et al. LaSPIRITS 研究 隨機(jī)主要終點(diǎn) : 總生存期次要終點(diǎn) : PFS / TTF / ORR / 安全性S-1S-1 40mg-60mg/m2,po, bid, days 1-28 q6wksS-1+CDDPS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksKoizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.替吉奧S臨

15、床研究進(jìn)展25SPIRITS 研究 隨機(jī)主要終點(diǎn) : 總生存期S-1S-2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p5-Fu civDPD 酶低表達(dá)者S-15-Fu civDPD酶高表達(dá)者，S-1的PFS優(yōu)于IPDPD酶低表達(dá)者，S-1的PFS劣于IP替吉奧S臨床研究進(jìn)展42DPD含量可能是晚期胃癌一線(xiàn)治療方案IP、S-1、5-Fu的% 存活率1009080706050403020100隨機(jī)后時(shí)間（月）0246810121416182022242628303234Log-rank Test: p=0.19

16、83相對(duì)危險(xiǎn)度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)中位總生存時(shí)間:CS: 8.6 months CF: 7.9 monthsCS（順鉑/S1）CF（順鉑/5-Fu）N at riskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310歐美 FLAGS 研究：CS vs. CF 總生存期相近Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. 替吉奧S臨床研究進(jìn)展43% 存活率100隨機(jī)后時(shí)間（月）

17、02468101214161替吉奧S臨床研究進(jìn)展44替吉奧S臨床研究進(jìn)展44S1+DOCS-1 40mg/m2 po bid d1-14多西他賽 35mg/m2 iv d1,83周為一個(gè)周期注：S-1組分替加氟主要經(jīng)肝臟P450酶中的CYP2A6代謝為5-FuW/W(野生型/野生型) n=14, 28%W/V(野生型/突變型) n=26, 52%V/V(突變型/突變型) n=10, 20%W野生型 (CYP2A6*1)V 突變型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治轉(zhuǎn)移性胃癌根據(jù)CYP2A6基因分型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7

18、): 1147-1155)韓國(guó)II期：S-1+多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展45S1+DOC注：S-1組分替加氟主要經(jīng)肝臟P450酶中的CYCYP2A6基因突變率越高預(yù)后越差CYP2A6基因型RR多變量P值mPFS(月)HR多變量P值W/W (n=14)79%8.11W/V (n=26)65%0.216.91.060.39V/V (n=10)30%0.043.14.50.0009野生型/野生型野生型/突變型突變型/突變型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)替吉奧S臨床研究進(jìn)展46CYP2A6基因突變率越高預(yù)后越差C

19、YP2A6基因型RR多變9080706050403020100人群發(fā)生率%北美裔非洲人高加索人中國(guó)人韓國(guó)人日本人正常75%50% 無(wú)CYP2A6活性亞裔人種和歐美人種CYP2A6酶活性比較(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)替吉奧S臨床研究進(jìn)展4790人群發(fā)生率%北美裔非洲人高加索人中國(guó)人韓國(guó)人日本人正常小結(jié)彌漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明顯高于腸型胃癌;對(duì)彌漫型胃癌、DPD 高表達(dá)者 S-1 更有優(yōu)勢(shì)；S-1 療效還與 CYP2A6 基因突變有關(guān)；CYP2A6活性存在人種差異。替吉奧S臨床研究進(jìn)展48小結(jié)彌漫型胃癌的

20、DPD mRNA 水平明顯高于腸型胃癌;替S-1 用于胃癌的術(shù)后輔助治療ACTS-GC - S-1 vs. 單純手術(shù) -替吉奧S臨床研究進(jìn)展49S-1 用于胃癌的術(shù)后輔助治療ACTS-GC 替吉奧S臨床研Study DesignSurgery alonen=529S-1 (n=530)S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks for 1 yearStratified by : Institute Stage II / IIIA / IIIB*50% AJCC Stage II40% Stage III45% T3-4，90% N+*Japanese Classif

21、ication of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999 Primary Endpoint Overall Survival Secondary Endpoints Relapse-free survival SafetyS Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007D2根治術(shù)D2(94%), D3(6%)N=1059R替吉奧S臨床研究進(jìn)展50Study DesignSurgery aloneS-1 ( 分組 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)* 3年OS (%) * 5年OS (%)*Surgery

22、59.6 53.1 70.1 61.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7P 值 0.001 - 0.003 -* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO2010年ESMO 5年結(jié)果證實(shí)：S-1明顯提高5年生存率, 降低復(fù)發(fā)率替吉奧S臨床研究進(jìn)展51 分組 3年 RFS (%)* SiteS-1(n=529)單純手術(shù)(n=530)復(fù)發(fā)患者數(shù)目162 (30.6%)221 (41.7%)局部11 (2.1%)17 (3.2%)淋巴結(jié)30 (5.7%)54 (10.2%)腹膜7

23、7 (14.6%)100 (18.9%)血行轉(zhuǎn)移61 (11.5%)71 (13.4%)ACTS-GC 5年更新結(jié)果復(fù)發(fā)部位S-1似乎主要減少淋巴結(jié)和腹膜復(fù)發(fā)替吉奧S臨床研究進(jìn)展52SiteS-1單純手術(shù)復(fù)發(fā)患者數(shù)目162 (30.6%)22替吉奧S臨床研究進(jìn)展53替吉奧S臨床研究進(jìn)展53替吉奧S臨床研究進(jìn)展培訓(xùn)課件替吉奧S臨床研究進(jìn)展55替吉奧S臨床研究進(jìn)展55S-1 用于其它腫瘤肺癌腸癌胰腺癌膽道腫瘤替吉奧S臨床研究進(jìn)展56S-1 用于其它腫瘤肺癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展56 S-1 用于非小細(xì)胞肺癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展57 S-1 用于非小細(xì)胞肺癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展57對(duì)照組Carbopl

24、atin: AUC6 d1Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks試驗(yàn)組Carboplatin: AUC5 d1S-1: 80-120mg*/body d1-14repeated every 3 weeksStage IIIB/ 非小細(xì)胞肺癌年齡 20-74歳,PS 0-1,未接受過(guò)化療H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 主要終點(diǎn):OS（非劣性）次要終點(diǎn):PFS、RR、safety、QOL隨機(jī)PC vs. SC: LETS 研究替吉奧S臨床研究進(jìn)展

25、58對(duì)照組試驗(yàn)組Stage IIIB/ 非小細(xì)胞肺癌H. Yo020406080100（%）051015202530觀察期間（月） Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件數(shù) 134 134mOS (m) 15.3 13.3Hazard比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的單側(cè)p值: 0.002生存率OS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奧S臨床研究進(jìn)展59020406080100（%）0510

26、15202530觀察期020406080100051015202530 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件數(shù) 248 251Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190)PFS中位值 4.1個(gè)月 4.7個(gè)月（%）無(wú)進(jìn)展生存率觀察期間（月）PFS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奧S臨床研究進(jìn)展60020406080100051015202530 血液學(xué)毒性（Grade3/4）(CTC

27、AE Ver.3.0)Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n = 279)例數(shù)%例數(shù)%P白細(xì)胞減少155.49132.6 .001嗜中性粒細(xì)胞減少5921.121476.7 .001貧血5319.04716.8.68血小板減少9132.6269.3 .001H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奧S臨床研究進(jìn)展61 血液學(xué)毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver非血液學(xué)毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n = 279)C

28、arboplatin/Paclitaxel(n = 279)例數(shù)%例數(shù)%P發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（Grade3/4)31.1207.2 .001惡心17462.413749.1.002嘔吐9534.16623.7.007腹瀉9132.65820.8.002神經(jīng)系統(tǒng)障礙（感覺(jué)性）4415.822681.0 .001關(guān)節(jié)痛227.918867.4 .001脫發(fā)269.321476.7 .001(CTCAE Ver.3.0)H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奧S臨床研究進(jìn)展62非血液學(xué)毒性（全Grade

29、）Carboplatin/S-1C肺癌二線(xiàn)以上 n RR(%) DCR(%) PFS OS二線(xiàn) 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m2. 三/四線(xiàn) 35 5.7 40.0 208d1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5. 替吉奧S臨床研究進(jìn)展63肺癌二線(xiàn)以上 n 研究結(jié)論CBPS-1 方案與 CBPPTX 方案療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)有所差異。CBPS-1 在便利性和依從性方面有優(yōu)

30、勢(shì)。H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奧S臨床研究進(jìn)展64研究結(jié)論CBPS-1 方案與 CBPPTX 方案療效相當(dāng) S-1 用于腸癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展65 S-1 用于腸癌替吉奧S臨床研究進(jìn)展65 Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value一線(xiàn)： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1二線(xiàn): FIRIS III期 4. IRIS 213 5.8

31、19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority) 1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-924. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60. S-1 用于晚期腸癌

32、一、二線(xiàn)治療的研究替吉奧S臨床研究進(jìn)展66 Regimen n RR(5-Fu 失敗后 S-1 是否還有效？ - S-1 單藥用于二、三線(xiàn) 過(guò)去化療 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m)1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.72. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二線(xiàn)，7三線(xiàn)）1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20.2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.替吉奧S臨床研究進(jìn)展675-Fu 失敗后 S-1 是否還有效？ 胰腺癌 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m