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文檔簡(jiǎn)介

1、腫瘤概論腫瘤概論1腫瘤概論腫瘤概論1腫瘤概論2腫瘤概論2腫瘤發(fā)展簡(jiǎn)史腫瘤是一類古老的疾病,人類自有文字記載以來,就有關(guān)于腫瘤的記載公元1171年中國(guó)宋代東軒居士在衛(wèi)濟(jì)寶書中第一次用“巖”字稱謂腫瘤明代開始用“癌”統(tǒng)稱惡性腫瘤腫瘤概論3腫瘤發(fā)展簡(jiǎn)史腫瘤是一類古老的疾病,人類自有文字記載以來,就有腫瘤發(fā)展簡(jiǎn)史在西方,cancer 一詞來源于carb(蟹),該詞的出現(xiàn)medicine為早近代腫瘤學(xué)僅有一百年,是一門年輕而發(fā)展迅速的學(xué)科。1933年 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科1954年 上海腫瘤醫(yī)院 腫瘤概論4腫瘤發(fā)展簡(jiǎn)史腫瘤概論4惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀心腦血管病與惡性腫瘤分別成為死亡原因的第一位和第二位1990年

2、我國(guó)惡性腫瘤死因在城市已占第一位1990年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率前三位: 城市:肺癌,胃癌,肝癌 農(nóng)村:胃癌,肝癌,食管癌腫瘤概論5惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀腫瘤概論5惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀當(dāng)前世界范圍內(nèi)最重要的八種惡性腫瘤: 肺癌,胃癌,肝癌,大腸癌, 乳腺癌,口腔癌,食管癌,宮頸癌腫瘤概論6惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀當(dāng)前世界范圍內(nèi)最重要的八種惡性腫瘤:腫瘤概腫瘤概論7腫瘤概論7腫瘤概論8腫瘤概論8腫瘤概論9腫瘤概論9腫瘤概論10腫瘤概論10腫瘤概論11腫瘤概論11中國(guó)的最新調(diào)查數(shù)據(jù)惡性腫瘤占居民死亡總數(shù)的17.94%腫瘤死亡分別位于我國(guó)城市和農(nóng)村居民死因的第一位和第二位。 腫瘤概論12中國(guó)的最新調(diào)查數(shù)據(jù)惡性腫瘤占居民死

3、亡總數(shù)的17.94%腫瘤死現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)如何有效降低癌癥的發(fā)病率和死亡率,是擺在我們每個(gè)醫(yī)學(xué)工作者面前的嚴(yán)峻任務(wù)醫(yī)學(xué)生們應(yīng)從現(xiàn)在起,全面深入地了解和掌握腫瘤學(xué)相關(guān)理論與臨床知識(shí),打好堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),迎接挑戰(zhàn)腫瘤概論13現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)如何有效降低癌癥的發(fā)病率和死亡率,是擺在我們每個(gè)醫(yī)幾個(gè)基本概念腫 瘤 是機(jī)體在各種致瘤因素長(zhǎng)期作用下,局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控,導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞異常增生而形成的新生物腫瘤概論14幾個(gè)基本概念腫 瘤 腫瘤概論14幾個(gè)基本概念癌前病變 本身不是癌,繼續(xù)發(fā)展可轉(zhuǎn) 變?yōu)榘?,適當(dāng)治療可治愈 腸道腺瘤樣息肉 粘膜白色病變 原位癌 上皮全層細(xì)胞癌變,未 突破基 底膜向深

4、部纖維間質(zhì)浸潤(rùn)腫瘤概論15幾個(gè)基本概念癌前病變 本身不是癌,繼續(xù)發(fā)展可轉(zhuǎn) 變?yōu)榘讉€(gè)基本概念浸潤(rùn)癌 癌細(xì)胞突破基底膜浸潤(rùn) 到深層纖維間質(zhì)交界性腫瘤 病理改變與生物學(xué)特 性介于良惡性之間 ,其復(fù)發(fā)率 轉(zhuǎn)移率及死亡率比惡性腫瘤好 涎腺混合性腺瘤 卵巢粘液性腺瘤 腫瘤概論16幾個(gè)基本概念浸潤(rùn)癌 癌細(xì)胞突破基底膜浸潤(rùn) 腫瘤相關(guān)英文單詞腫瘤、癌癥 tumor cancer 新生物 neoplasm癌 carcinoma肉瘤 sarcoma惡性疾患 malignancy腫瘤概論17相關(guān)英文單詞腫瘤、癌癥 tumor ca分類良性 瘤惡性 上皮組織來源 癌 間葉組織來源 肉瘤良惡交界性腫瘤概論18分類良性

5、病 因外因1 物理因素A 電離輻射 B紫外線 C其它2 化學(xué)因素A 烷化劑 B亞硝胺類 C霉菌素類 D多環(huán)芳 香烴類3 生物因素A 病毒 B寄生蟲腫瘤概論19病 因外因腫瘤概論19病 因內(nèi)因1 遺傳因素 結(jié)腸息肉病 乳腺癌 肝癌2 內(nèi)分泌因素 乳腺癌 子宮內(nèi)膜癌3 免疫因素 HIV-愛滋病 腫瘤概論20病 因內(nèi)因腫瘤概論20病 理發(fā)生發(fā)展過程: 癌前期 原位癌 浸潤(rùn)癌 10-30年 腫瘤概論21病 理發(fā)生發(fā)展過程:腫瘤概論21腫瘤概論22腫瘤概論22病 理腫瘤細(xì)胞的分化:高分化 惡性程度低 級(jí)中分化 惡性程度中 級(jí) 低分化 惡性程度高 級(jí)腫瘤概論23病 理腫瘤概論23 病 理 生長(zhǎng)方式:良性

6、外生性 膨脹性 有包膜 生長(zhǎng)慢惡性 浸潤(rùn)性 無包膜 生長(zhǎng)快腫瘤概論24 病 理 生長(zhǎng)方式:腫瘤概論24病 理 轉(zhuǎn) 移 直接蔓延 淋巴轉(zhuǎn)移 血行轉(zhuǎn)移 種植轉(zhuǎn)移腫瘤概論25病 理 轉(zhuǎn) 移腫瘤概論25臨床表現(xiàn)局部表現(xiàn): 腫塊 疼痛 潰瘍 出血 梗阻腫瘤概論26臨床表現(xiàn)局部表現(xiàn):腫瘤概論26臨床表現(xiàn)全身癥狀:無特異性, 發(fā)熱 貧血 消瘦 乏力等等腫瘤概論27臨床表現(xiàn)腫瘤概論27診斷病史方面: 年齡 兒童: 胚胎性腫瘤或白血病 青少年: 肉瘤 中老年: 癌 病程 良性 長(zhǎng) 伴出血可突然增大 惡性 短 過去史 癌前期病史 家族史 個(gè)人特殊嗜好腫瘤概論28診斷病史方面:腫瘤概論28診斷體檢: 腫瘤的部位 性

7、狀 區(qū)域淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移灶腫瘤概論29診斷體檢:腫瘤概論29診斷腫瘤標(biāo)記物測(cè)定:CEA 胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌AFP 原發(fā)性肝癌CA19-9 胰腺癌、肝膽系癌CA125 卵巢癌CA15-3 乳腺癌PSA 前列腺癌腫瘤概論30診斷腫瘤標(biāo)記物測(cè)定:腫瘤概論30診斷 影像學(xué)檢查: X線 BUS CT、CT-PET MRI 放射性核素顯像 內(nèi)窺鏡腫瘤概論31診斷 影像學(xué)檢查:腫瘤概論31診斷病理形態(tài)學(xué)檢查:細(xì)胞學(xué)檢查 體液、粘膜脫落細(xì)胞 細(xì)針穿刺涂片組織學(xué)檢查 術(shù)中冰凍切片、石蠟包埋切片腫瘤概論32診斷病理形態(tài)學(xué)檢查:腫瘤概論32腫瘤分期 TNM分期 T tumor N node M metastasi

8、s腫瘤概論33腫瘤分期 TNM分期腫瘤概論33腫瘤概論34腫瘤概論34腫瘤概論35腫瘤概論35腫瘤概論36腫瘤概論36腫瘤概論37腫瘤概論37腫瘤概論38腫瘤概論38腫瘤概論39腫瘤概論39腫瘤概論40腫瘤概論40腫瘤概論41腫瘤概論41腫瘤概論42腫瘤概論42治療 強(qiáng)調(diào)綜合治療 手術(shù)治療 放射治療 化學(xué)治療 免疫治療 中醫(yī)藥治療腫瘤概論43治療 腫瘤細(xì)胞總數(shù)(Logic)臨床可診斷水平臨床復(fù)發(fā)誘導(dǎo)緩解治療緩解后的鞏固及強(qiáng)化治療化療的各階段“治愈”免疫機(jī)制可能有效時(shí)間1mm腫塊倍增次數(shù)01kg腫塊死亡無治療1cm腫塊1296310203040非根治性治療首次根治性治療體內(nèi)腫瘤細(xì)胞總數(shù)及治療時(shí)機(jī)

9、選擇腫瘤概論44腫瘤細(xì)胞總數(shù)(Logic)臨床可診斷水平臨床復(fù)發(fā)誘導(dǎo)緩解治療手術(shù)治療明確診斷 病理診斷 分期治療原則 早期癌 爭(zhēng)取手術(shù)根治 局部晚期癌 先行術(shù)前化療/放療(新輔 助治療) 縮小后再手術(shù), 術(shù)后有殘留或淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移者,行術(shù)后放化療腫瘤概論45手術(shù)治療明確診斷腫瘤概論45手術(shù)原則 選擇合理術(shù)式 保證足夠切除范圍 兩個(gè)最大原則:最大范圍切除腫瘤 最大程度保留功能 避免醫(yī)源性播散 無瘤術(shù)原則腫瘤概論46手術(shù)原則 選擇合理術(shù)式腫瘤概論46手術(shù)方式 根治術(shù) 擴(kuò)大根治術(shù) 姑息性手術(shù) 微創(chuàng)手術(shù)腫瘤概論47手術(shù)方式 根治術(shù)腫瘤概論47腫瘤概論48腫瘤概論48腫瘤概論49腫瘤概論49PVC腫瘤概論

10、50PVC腫瘤概論50門靜脈導(dǎo)管TACESPVCE腫瘤概論51門靜脈導(dǎo)管TACESPVCE腫瘤概論51微創(chuàng)介入治療腫瘤概論52微創(chuàng)介入治療腫瘤概論52BAI前BAI后2個(gè)月腫瘤概論53BAI前BAI后2個(gè)月腫瘤概論53 Cryoablation under BUS guidance腫瘤概論54 Cryoablation腫瘤概論54 Percutaneous microwave coagulation under BUS guidance腫瘤概論55 Percutaneous microwave 腫腫瘤概論56腫瘤概論56 Percutaneous Radiofrequency Therapy腫

11、瘤概論57 Percutaneous Radiof腫瘤概論58腫瘤概論58化學(xué)治療腫瘤概論59化學(xué)治療腫瘤概論591946年 Gilman HN2治療淋巴瘤五十年代 CTX、 5Fu MTX治療絨癌六、七十年代 ADM、DDP 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和抗癌藥藥代動(dòng)力學(xué)八、九十年代 耐藥機(jī)制研究 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 造血因子 單克隆抗體 靶向治療 腫瘤化療的發(fā)展腫瘤概論601946年 Gilman HN2治療淋惡性腫瘤化學(xué)治療的療效水平部分經(jīng)化療可獲治愈的腫瘤:絨毛膜上皮細(xì)胞癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病、彌漫型組織細(xì)胞淋巴瘤、非洲兒童淋巴瘤、睪丸癌、卵巢癌、腎母細(xì)胞瘤、尤文氏瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤化療能延長(zhǎng)

12、生存期的腫瘤:乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、胃癌、惡性胰島細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌化療對(duì)部分病人有效,但不能延長(zhǎng)生存期:膀胱癌、宮頸癌、類癌、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、肝癌、胰腺癌、陰莖癌腫瘤概論61惡性腫瘤化學(xué)治療的療效水平部分經(jīng)化療可獲治愈的腫瘤:絨毛膜上細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期(cell cycle)G1 DNA合成前期 合成RNA、酶及蛋白,為S期作準(zhǔn)備S DNA合成期G2 DNA合成后期 繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)M 有絲分裂期 可分為四個(gè)時(shí)相 前、中、后、末相腫瘤概論62細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期(ce

13、ll cycle)腫瘤概論62細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期(cellcycle)課堂設(shè)問一: 哪期細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的根源?腫瘤概論63細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期(cellcycle)課堂設(shè)問一: 哪期細(xì)倍增時(shí)間=細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍所需的時(shí)間增殖比例和倍增時(shí)間 處于增殖周期的腫瘤細(xì)胞數(shù) 腫瘤細(xì)胞總數(shù) 3HTdR摻入細(xì)胞數(shù) 腫瘤細(xì)胞總數(shù) 增殖比例=labeling index=腫瘤概論64倍增時(shí)間=細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍所需的時(shí)間增殖比例和倍增在腫瘤的初期,腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式,即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大,倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。細(xì)胞數(shù)的對(duì)數(shù)時(shí)間正常產(chǎn)生與細(xì)胞丟失穩(wěn)定狀態(tài)的細(xì)胞Gompertzian

14、曲線腫瘤指數(shù)生長(zhǎng)Gompertzian增殖曲線腫瘤概論65在腫瘤的初期,腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式,即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤人體腫瘤的平均倍增時(shí)間腫瘤 倍增時(shí)間Burkitts淋巴瘤 2-5天睪丸癌 21Ewings瘤 22NHL(主要大細(xì)胞) 25成骨肉瘤 34HD 38小細(xì)胞肺癌 81肺鱗癌 87結(jié)腸腺癌 96乳癌 129肺腺癌 134腫瘤概論66人體腫瘤的平均倍增時(shí)間腫瘤 腫瘤的倍增時(shí)間越短, 對(duì)化療藥物更敏感腫瘤概論67 腫瘤的倍增時(shí)間越短,腫瘤概論67抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”殺滅的規(guī)律一定劑量的藥物殺滅 一定比率的腫瘤細(xì)胞課堂設(shè)問二:最后殘存的腫瘤細(xì)胞靠機(jī)體什 么能力最終

15、被殺滅?腫瘤概論68抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”殺滅的規(guī)律課堂設(shè)問抗腫瘤藥物的分類傳統(tǒng)分類法作用機(jī)制分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法腫瘤概論69抗腫瘤藥物的分類傳統(tǒng)分類法作用機(jī)制分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法腫傳統(tǒng)分類法烷化劑:HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代謝類藥物:MTX、5-FU、Ara-C、雙氟胞苷(Gemcitabine)、6MP抗癌抗生素:MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM植物類藥物:VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、HCPT、CPT-11、 紫杉醇(Paclitaxel)激素類:強(qiáng)的松、地塞米松、己烯雌

16、酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睪丸酮、三苯氧胺、氨魯米特、來曲唑、氟他胺雜類:DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC腫瘤概論70傳統(tǒng)分類法烷化劑:HN2、CTX、IFO、CB1348、TS作用機(jī)制分類法直接破壞DNA的藥物影響核酸合成的藥物插入DNA中干擾模板作用的藥物影響蛋白質(zhì)的合成的藥物影響微管蛋白的藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑腫瘤概論71作用機(jī)制分類法直接破壞DNA的藥物腫瘤概論71抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、FT207、UFT、5-DFUR、卡培他濱抗嘧啶藥HU抑制核糖核苷酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶MTX烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNU與D

17、NA交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA喜樹堿類、鬼臼毒素類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA單鏈斷裂ACTD、柔紅霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA,干擾轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)春堿類、秋水仙堿、紫杉類干擾微管蛋白,抑制有絲分裂三尖杉酯堿干擾核糖體功能,阻止蛋白質(zhì)合成L-ASP分解門冬酰胺抗嘌呤藥抗葉酸藥轉(zhuǎn)錄復(fù)制核苷酸嘌呤合成嘧啶合成DNAmRNADNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)翻譯氨基酸抗癌藥作用機(jī)制腫瘤概論72抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、F細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA) 細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)抗代謝類和有絲分裂抑制劑 烷化劑和抗癌抗生素作用于某一期,如S期或

18、M期 各期,主要是G1期及M期對(duì)增長(zhǎng)迅速的腫瘤有效 對(duì)增長(zhǎng)緩慢的腫瘤也有一定療效作用弱、慢 作用快、強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線漸近線 劑量反應(yīng)曲線是直線 持續(xù)給藥維持有效血藥濃度 一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān) 小劑量連續(xù)給藥 大劑量間斷給藥課堂設(shè)問三: CCSA與CCNSA主要區(qū)別?腫瘤概論73細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA) 細(xì)胞周期 抗癌藥物未來研究方向新靶點(diǎn)新作用機(jī)制藥物1 單克隆抗體:Mabthera,Herceptin,Cetuximab(C225), Edorecolomab (17-1A)2 酪氨酸激酶抑制劑Iressa,Glivec3 多靶向抗葉酸藥 MTA4 抗血管新生藥高效低

19、毒的已知抗癌藥物衍生物:脂質(zhì)體耐藥機(jī)理的研究及逆轉(zhuǎn) 腫瘤概論74 抗癌藥物未來研究方向新靶點(diǎn)新作用機(jī)制藥物腫瘤概論74分子靶點(diǎn)藥物代表GleevecRituximabHerceptinIrresa腫瘤概論75分子靶點(diǎn)藥物代表Gleevec腫瘤概論75聯(lián)合方案中的各個(gè)單藥均應(yīng)對(duì)該腫瘤具抗腫瘤活性不同作用機(jī)制的藥物發(fā)揮協(xié)同作用毒性反應(yīng)在不同的器官、不同的時(shí)間,以免毒性相加制訂合適的給藥劑量和方案,給予適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間聯(lián)合化療原則腫瘤概論76聯(lián)合方案中的各個(gè)單藥均應(yīng)對(duì)該腫瘤具抗腫瘤活性聯(lián)合化療原則腫方法學(xué)發(fā)展介入動(dòng)脈灌注栓塞化療藥盒導(dǎo)管系統(tǒng)(PCS)體內(nèi)植入?yún)^(qū)域灌注化療經(jīng)化療泵持續(xù)化療時(shí)辰化療腔內(nèi)化療

20、腫瘤概論77方法學(xué)發(fā)展介入動(dòng)脈灌注栓塞化療腫瘤概論77腫瘤臨床研究最新進(jìn)展腫瘤概論78腫瘤臨床研究最新進(jìn)展腫瘤概論78曲妥珠單抗可降低HER-2陽(yáng)性乳癌發(fā)病率術(shù)后化療可提高早期肺癌生存率術(shù)后化療可降低大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率貝乏單抗可延長(zhǎng)晚期肺癌生存率貝乏單抗可改善結(jié)直腸癌生存率疫苗可有效預(yù)防HPV感染Lenalidomide可減少骨髓增生異常綜合征遺傳異常和輸血次數(shù)化療可改善胃癌生存率替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤有效40歲以下人群皮膚癌發(fā)病率升高腫瘤患兒成年后存在健康問題 十一項(xiàng)中有七項(xiàng)為腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域進(jìn)展腫瘤概論79曲妥珠單抗可降低HER-2陽(yáng)性乳癌發(fā)病率腫瘤概論79放射治療治療原光子類 深度X線、伽瑪射線

21、 、鈷60 等粒子類 電子束、中子束等腫瘤概論80放射治療治療原腫瘤概論80放射治療 不同腫瘤對(duì)放療敏感度 高敏 淋巴造血系腫瘤、性腺腫瘤等低 分化腫瘤 中敏 鱗癌及部分未分化癌 低敏 胃腸道腺癌、軟組織肉瘤等腫瘤概論81放射治療 不同腫瘤對(duì)放療敏感度腫瘤概論81放射治療現(xiàn)狀治療設(shè)備和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)不斷推新,高精度放療成為放射治療的主流放射生物學(xué)家利用基因技術(shù)探索改變細(xì)胞、組織和機(jī)體的放射敏感性的途徑線性二次方程應(yīng)用于臨床治療,使放射生物學(xué)逐漸找到與臨床治療的結(jié)合點(diǎn)。腫瘤概論82放射治療現(xiàn)狀治療設(shè)備和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)不斷推新,高精度放療成放射治療進(jìn)展在臨床治療方面最大的進(jìn)展是放射治療醫(yī)生逐漸能夠合理和客觀的處理腫瘤放射治愈與患者生存質(zhì)量的矛盾。20世紀(jì)90年代制定了人體各個(gè)器官的晚期損傷診斷和治療的標(biāo)準(zhǔn)腫瘤概論83放射治療進(jìn)展在臨床治療方面最大的進(jìn)展是放射治療醫(yī)生逐漸能夠合放療發(fā)展方向3D-CRT調(diào)強(qiáng)放療立體定向放療: X刀 伽瑪?shù)赌[瘤概論84放療發(fā)展方向腫瘤概論84 刀腫瘤概論85 刀腫瘤概論85腫瘤概論86腫瘤概論86多靶點(diǎn)照射腫瘤概論87多靶

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