齊魯醫(yī)學(xué)李強(qiáng)-談?wù)勊幤放c專利那些事兒

1、藥品與專利那些事兒李 強(qiáng)12021/9/30什么是專利？專利就是一種合同，是由國家法律認(rèn)可的，專利權(quán)人與社會公眾簽訂的合同。2Patent公開性技術(shù)秘密？商業(yè)間諜？壟斷性看不見的財(cái)富時間性專利懸崖地域性印度團(tuán)購22021/9/30合法的無形壟斷32021/9/30時間研發(fā)費(fèi)用失敗的風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)投資回報(bào)高于非創(chuàng)新藥品的價(jià)值沒有研發(fā)投資 沒有高額經(jīng)濟(jì)回報(bào)沒有專利保護(hù) - 沒有利潤回報(bào)實(shí)現(xiàn)仿制藥專利期滿投資盈利藥品研發(fā)投入與利潤回報(bào)圖耗資8-10億美元,R/D占銷售額10-20%成功率 1/5000-10000,10藥7賠2小賺1大賺;10年42021/9/30多西他賽在美國的銷售情況2007年2008

2、年2009年2010年2011年Sanofi957528107560411822021158799517074Hospira0000321015Intas000025914Novartis000022785Sun pharma00004152單位：千美元市場壟斷帶來的直接收益52021/9/30我的地盤我做主艾瑞沙15000（國內(nèi)）1600（印度）格列衛(wèi)20000（國內(nèi)）1300（印度）多吉美50000（國內(nèi)）2700（印度）特羅凱19000（國內(nèi)）2400（印度）62021/9/30專利法修改對醫(yī)藥行業(yè)的影響1985不保護(hù)藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)僅保護(hù)這些產(chǎn)品的制備方法 開放了藥品和化學(xué)物

3、質(zhì)的產(chǎn)品的專利保護(hù)，方法延及產(chǎn)品并延長了保護(hù)期 增加了遺傳資源保護(hù)的內(nèi)容，設(shè)及公共健康的強(qiáng)制許可制度以及藥品和醫(yī)療器械的實(shí)驗(yàn)例外 征求意見稿：建議對涉及養(yǎng)殖動物疾病的診斷和治療方法給予專利保護(hù)19922008201572021/9/30公開換保護(hù)82021/9/30專利懸崖92021/9/302017-2029年專利到期藥品舉例（2014年版，共計(jì)97個藥物）通用名原研廠家化合物專利期限國內(nèi)仿制帕瑞昔布PfizerWO1997038986/CN10982562017湖南科倫等頭孢托羅Johnson&JohnsonEP0849269/CN11044362017無加雷沙星AstellasPharm

4、aWO1997029102/CN11000532017天津漢康瑞他莫林GlaxoSmithKlineWO1999021855/CN12052112018重慶華邦依曲韋林Johnson&JohnsonWO2000027825/CN12140132019無102021/9/30專利的類型專利方法、工藝化合物（鹽/晶體）、組合物（復(fù)方/劑型）只能申請發(fā)明醫(yī)療器械、實(shí)驗(yàn)儀器藥品包裝（瓶、盒） 發(fā)明 實(shí)用新型 外觀設(shè)計(jì)112021/9/30醫(yī)藥發(fā)明專利總的特點(diǎn)屬于試驗(yàn)科學(xué)領(lǐng)域，重視實(shí)施例和試驗(yàn)數(shù)據(jù)：-充分公開;-創(chuàng)造性;-說明書支持;-修改依據(jù)-生物材料不能重復(fù)得到時涉及保藏問題特殊撰寫表達(dá)方式 :結(jié)構(gòu)

5、不明允許參數(shù)/方法定義；晶體表征可直接在權(quán)利要求中引用說明書附圖；授權(quán)門檻較高:授權(quán)率52,低于平均值（60%）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)撰寫方式授權(quán)率122021/9/30不授權(quán)的醫(yī)藥發(fā)明違反國家法律、社會公德、公眾利益的發(fā)明(皮革廢料毒膠囊）；有悖于倫理道德的發(fā)明(人胚胎利用)；疾病的診斷和治療方法(包括外科手術(shù)方法);132021/9/30公開不充分說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明或者實(shí)用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。怎樣才算能夠?qū)崿F(xiàn)？142021/9/30一顆小藍(lán)片引發(fā)的戰(zhàn)爭1998 化合物專利-心血管疾病，中國不保護(hù)化合物美國臨床研究-心絞痛未達(dá)預(yù)期療效，高劑量組副作用針對功能障礙I

6、I期臨床，有效5月13日在100+國家申請專利19911994FDA批準(zhǔn)上市199917家企業(yè)向SFDA申報(bào)生產(chǎn)20006月，偉哥獲SFDA批準(zhǔn)上市10月，偉哥專利授權(quán)在歐洲被撤銷20012月，SFDA準(zhǔn)許國內(nèi)十幾家企業(yè)臨床試驗(yàn)4月，中國專利授權(quán)10月，12家單位共同委托律師對專利進(jìn)行無效專利全部無效輝瑞向北京一中院提起行訴2004撤銷無效決定12家藥企高院上訴2006維持撤銷無效決定2007復(fù)審委維持專利有效2009專利到期2014152021/9/30專利文件的撰寫方式5-2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺?；┍交?1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并4，3-d嘧啶-7

7、-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制造藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的雄性動物勃起機(jī)能障礙。本發(fā)明的化合物具有式（I）結(jié)構(gòu)：其中R1是。R2是。R14.。第一級優(yōu)選R1是。R2是。R14.。第二級更優(yōu)選R1是。R2是。R14.。第三級特別優(yōu)選R1是。R2是。R14.。第四級特別優(yōu)選個別的本發(fā)明的化合物是：9個具體化合物本發(fā)明的化合物已在體外作為試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)它們是對cGMP有專一性的PDEv的很強(qiáng)的選擇性抑制劑。例如，本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽痿男性的陰莖勃起，一種特別優(yōu)選的化合物對PDEV酶的IC50=6.8nM V,但對于PDE II 和PDE

8、III酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為=100M 和34M162021/9/30無效決定/一中院/高院無效決定：在藥理實(shí)驗(yàn)中使用的特別優(yōu)選的化合物為上述第4個層次中包含的化合物中的一種，而第4層次中包含的化合物的數(shù)量超過100種。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)該專利說明書的教導(dǎo)，從超過百種的化合物中篩選和確認(rèn)具有治療效果的化合物是需要花費(fèi)創(chuàng)造性勞動的，根據(jù)該專利說明書的記載無法確信該專利權(quán)利要求中要求保護(hù)的用途中使用的化合物具有所希望得到的效果。另外，從現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)也無法確認(rèn)該化合物是否具有這種效果。因此，專利復(fù)審委員會以其專利違反了專利法第26條第三款的規(guī)定。一中院：第5個層次的特別優(yōu)選的個別化

9、合物的治療效果是最佳的，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員確認(rèn)作為特別優(yōu)選的個別化合物之一的本專利權(quán)利要求化合物具有所述治療效果也是合乎情理的，而無需進(jìn)一步花費(fèi)創(chuàng)造性勞動。172021/9/30思考與建議（個人觀點(diǎn)）如果第五層級的具體化合物不是9個，而是幾百個，法院還會覺得合乎情理，無需創(chuàng)造性勞動嗎？第五層級9個具體化合物具有本專利所述治療效果是合乎情理的，9個化合物地位平等，如何確信一定要是西地那非，而不是其他8個中任意一個？審查員遇到這種表述含糊不清的藥理作用，依然會以公開不充分駁回。182021/9/30阿托伐他汀鈣晶體無效案案情回顧最早兩個專利-中間體和化合物專利未進(jìn)入中國申請晶型專利US596915

10、6 PCT進(jìn)入中國，CN96195564.3，專利權(quán)人沃尼爾.朗伯。2007.6-2008.5，北京嘉林藥業(yè)以及張楚先后三次提出無效宣告請求2009.6.17，復(fù)審委第13582號無效宣告決定宣告專利無效一中院維持復(fù)審委無效決定高院撤銷無效決定高院再審維持無效決定-2015年4月16日192021/9/30案情解析權(quán)利要求1：含1-8摩爾水的型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測量的根據(jù)2、d-面間距和大于20的相對強(qiáng)度表示的X-射線粉末衍射圖（數(shù)據(jù)略）爭議焦點(diǎn)：1、說明書的制備方法到底制備得到的是含多少水的水合物？2、含1-8摩爾水的型結(jié)晶的XRPD都是一樣的？專利權(quán)人1、

11、有制備方法和實(shí)施例就可以制備得到水合物。2、反證9，1982年的公開出版物證明，水合物晶體中的水可以以結(jié)晶水的形式存在，也可以不以結(jié)晶水的形式存在，本專利屬于后者。202021/9/30無效決定理由權(quán)利要求1-3保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品是通過其組成（阿托伐他汀，水含量）和微觀結(jié)構(gòu)（XRPD和13CNMR）共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1-8摩爾，但沒有定性或定量的數(shù)據(jù)證明；而且，從其制備方法的步驟，以及用于表征產(chǎn)品晶型的XRPD和13CNMR數(shù)據(jù)及譜圖中也無法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1-8摩爾）。反證9中譯文公開了以下內(nèi)容：

12、“與咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤的行為不同，溶劑化與非溶劑化的晶體形式的頭孢來星（15）和頭孢氨芐（16）的X射線粉末衍射圖幾乎是完全相同的（Pfeiffer等人，1970年）。”也就是說，反證9證實(shí)，對于頭孢來星、頭孢氨芐而言，溶劑化與非溶劑化的晶體會具有幾乎完全相同的XRPD，但對于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來說并非如此。由此可見，對于某種物質(zhì)來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XRPD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。212021/9/30醫(yī)藥產(chǎn)品的充分公開醫(yī)藥產(chǎn)品的制備：至少公開一種具體的制備工藝，包括說明所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件（如pH，溫度，壓力）、

13、專用設(shè)備等。醫(yī)藥產(chǎn)品的確認(rèn)：各種能夠表征該產(chǎn)品的理化參數(shù)，如熔點(diǎn)，IR，NMR，MS，XPRD等圖譜或者數(shù)據(jù)。醫(yī)藥產(chǎn)品的用途和/或效果：新化合物的藥效數(shù)據(jù)，復(fù)方的協(xié)同作用數(shù)據(jù)，制劑的性能改善數(shù)據(jù)。需要定性或定量的數(shù)據(jù)，避免斷言性結(jié)論，最好針對特定范圍，避免泛泛而談，如“本發(fā)明的產(chǎn)品具有XXX的作用?！?22021/9/30化合物的創(chuàng)造性判斷結(jié)構(gòu)是否接近1、結(jié)構(gòu)本身的相似性：（1）同系物（2）酸與其酯（3）醇與其酯（4）化合物與其鹽（5）相同取代基在環(huán)上取代位置不同（6）環(huán)內(nèi)異構(gòu)（7）外消旋與其對映體（8）電子等排或生物電子等排2、化合物構(gòu)效關(guān)系的密切程度：甾族化合物:結(jié)構(gòu)微小變化可能帶來活性巨

14、大差異，且無規(guī)律可循。232021/9/30復(fù)方創(chuàng)造性.區(qū)別僅在于組分的增減選擇權(quán)利要求1一種含雙氫青蒿素的復(fù)方抗瘧新藥，其特征在于該藥物的活性成分為：雙氫青蒿素 1份哌喹或其磷酸鹽 3-7份甲氧芐啶 0-5份對比文件1一種治療抗藥性惡性瘧疾的藥物組合物，包括：雙氫青蒿素 2-5份磷酸哌喹 25-25份甲氧芐啶 6-12份磷酸伯氨喹 1份242021/9/30復(fù)方創(chuàng)造性協(xié)同作用一種抗早孕藥物組合物，包含20-25重量%非米司酮， 5-10重量%雙炔失碳酯，及余量藥學(xué)上可接受的載體?，F(xiàn)有技術(shù)：米非司酮和雙炔失碳酯都是已知的抗早孕藥物。發(fā)明的技術(shù)效果實(shí)驗(yàn)證明6mg/kg劑量給予米非司酮或雙炔失碳酯

15、時，抗早孕有效率均為0%；6mg/kg劑量的米非司酮與6mg/kg劑量的雙炔失碳酯組合使用時，有效率為100%；單獨(dú)達(dá)到100%有效率時，米非司酮和雙炔失碳酯的劑量分別是24mg/kg和30mg/kg252021/9/30復(fù)方創(chuàng)造性權(quán)利要求一種化學(xué)滅活病毒的方法，其包括使用吖啶或吖啶衍生物，以及氯芐烷胺。事實(shí)對比文件1公開了一種使用吖啶滅活病毒的方法對比文件2公開了使用氯芐烷胺滅活HIV的方法駁回決定兩種藥品結(jié)合用于滅活病毒容易想到，無創(chuàng)造性合議組：撤銷駁回決定。262021/9/30藥物制劑的創(chuàng)造性普通劑型之間的轉(zhuǎn)變普通制劑通常指常規(guī)片劑、 膠囊、丸劑、 注射劑、 糖漿、顆粒劑、 口服液、貼

16、劑等，不包括緩（控）釋劑型。如果區(qū)別僅在于劑型的改變， 其優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的效果是該類劑型本身固有的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員制備該制劑沒有技術(shù)困難，則不具有創(chuàng)造性。處方優(yōu)化的制劑制劑處方的優(yōu)化是制劑設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)程序，例如比較法，正交設(shè)計(jì)等，均是本領(lǐng)域中的常規(guī)方法。 由此得到的制劑一般是顯而易見的，不具有創(chuàng)造性，除非能夠證明處方優(yōu)化的制劑產(chǎn)生了意料不到的技術(shù)效果。272021/9/30羅紅霉素滲透泵片羅紅霉素滲透泵片 說明書有附圖證實(shí)了實(shí)施例1-4能實(shí)現(xiàn)零級釋放現(xiàn)有技術(shù)1：羅紅霉素凝膠骨架緩釋片現(xiàn)有技術(shù)2：難溶性藥物的滲透泵緩釋制劑公知技術(shù) ：滲透泵是比骨架緩釋片緩控釋性能更優(yōu)越的劑型。282021/9/30羅紅霉素滲透泵片如果現(xiàn)有技術(shù)中只要可用于難溶藥物的滲透泵即可適合羅紅霉素，并實(shí)現(xiàn)零級釋放，那么本申請缺乏創(chuàng)造性。如果并不是難溶藥物的滲透泵即適合羅紅霉素，并實(shí)現(xiàn)零級釋放，而是申請人通過對滲透泵的輔料的組分/比例的大量篩選才能確定某種技術(shù)方案適合羅紅霉素，并能實(shí)現(xiàn)零級釋放，則這種特定的組