胃癌化療進(jìn)展課件

1、胃癌化療進(jìn)展 一. 概述流行病學(xué)資料胃癌(Gastric carcinoma) 是人類第二位常見的惡性腫瘤, 具有明顯的地域性。中國(guó)是高發(fā)病率國(guó)家(以山東、浙江、上海以及福建等沿海地區(qū)為高發(fā)區(qū) )，還有南美地區(qū)、日本、韓國(guó)以及一些中亞國(guó)家；北美地區(qū)胃癌比較少見，但在美國(guó)仍占居惡性腫瘤死因的第8位。 流行病學(xué)資料當(dāng)前全世界每年約有87萬(wàn)人新確診的病例。2004年，估計(jì)美國(guó)新發(fā)胃癌22710例，可能有11780例死亡。在我國(guó)胃癌高居各種腫瘤之首，每年新診病例達(dá)30萬(wàn)之多，占全球的1/3，而死亡超過26萬(wàn)。流行病學(xué)資料江蘇省的癌癥發(fā)病率位于全國(guó)第一，在全國(guó)癌癥死亡率最高的前30個(gè)縣中，江蘇就占了9個(gè)

2、。每年江蘇有12萬(wàn)人死于癌癥，占全國(guó)癌癥死亡人數(shù)的1/10 。揚(yáng)中市為胃癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)，全球聞名。 特點(diǎn)：三高三低 發(fā)病率高, 3070/10萬(wàn), 其中男：女約31, 年齡高峰為50歲60歲;轉(zhuǎn)移率高, 50%; 死亡率高, 30/10萬(wàn);早診斷率低, 10%；根治切除率低，50%；五年生存率，低50%。胃癌的治療首選治療手段是手術(shù)，但是50以上的患者早期癥狀不明顯或不典型，一經(jīng)診斷，往往已表現(xiàn)為局部晚期或發(fā)生侵犯腹膜、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或包圍大血管而無(wú)法手術(shù)；即使腫瘤局限者也有50無(wú)法進(jìn)行根治性切除，因此根治手術(shù)率較低。 胃癌的治療在美國(guó)，胃癌的5年生存率僅22左右，其中晚期胃癌患者的5年生存率 5，平均

3、生存期69個(gè)月；而同樣高發(fā)的乳腺癌和結(jié)腸癌的5年生存率則分別為86和62。在我國(guó)，腫瘤局限于胃粘膜的a期病人的10年生存率為65%，而b 期僅為 3% 42%，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人總生存率低于30%。胃癌的治療歐美國(guó)家的三組研究證明，即使在胃癌根治術(shù)中采用更廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)也不能改善患者的生存率。因此，胃癌依然是腫瘤學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)；除了手術(shù)之外，藥物治療，尤其是化療極其重要?；熆疀r大多數(shù)胃癌，包括進(jìn)展期和晚期患者都需要化療，同時(shí)胃癌也是消化道腫瘤中對(duì)化療比較敏感的一種，因此化療已成為胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分?；熆疀r診療的標(biāo)準(zhǔn)化、專業(yè)化、規(guī)范化和個(gè)體化是21世紀(jì)臨床腫瘤

4、學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，必須以循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)學(xué)習(xí)和掌握胃癌化療方案及其理論基礎(chǔ)，才能夠合理而有效地加以運(yùn)用。 二.化療方式 藥物例數(shù)RR 5-FU41621% MTX2811% MMC21130% ADM14117% EPI8019% PDD13919%常規(guī)單藥化療的有效率新的藥物新型口服氟嘧啶類: 包括復(fù)方喃氟啶(UFT)、卡培他濱 (Xeloda)和 S-1 ;紫杉類:紫杉醇（Paclitaxel）和多西紫杉醇（Docetaxel）；第三代鉑類:奧沙利鉑(Oxaliplatin)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）； 單藥有效率為17%30%，使患者的生存期有所延長(zhǎng)。化療 vs BSC雖

5、然胃癌是相對(duì)化療敏感性的惡性腫瘤，但是晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的治療仍難以治愈, 預(yù)后差，中位生存期僅6-9個(gè)月。業(yè)已知道與最佳支持治療（BSC）相比，規(guī)范性化療確實(shí)可以緩解癥狀,能夠延長(zhǎng)患者生存期,能夠達(dá)到姑息性治療的目的。聯(lián)合化療由NCCTG實(shí)施的一項(xiàng)研究，對(duì)FAM方案、5-FU單藥和5-FU加ADM進(jìn)行了比較，結(jié)果：三者對(duì)患者的生存沒有明顯差異，但聯(lián)合化療方案比5-FU單藥具有較高的有效率，因此主張?jiān)诠孟⒅委熤懈嗟夭捎寐?lián)合化療。聯(lián)合化療 vs BSC文獻(xiàn)來(lái)源: 1993年以來(lái),日,歐,美5篇報(bào)告綜合隨機(jī)對(duì)照:PS: 0-2,隨機(jī)分組聯(lián)合化療組: FAMTX, FEMTX, ELF方案對(duì)照組:

6、BSC(Best support care)研究結(jié)果:病例數(shù): 化療109 例vs 對(duì)照88例MST: 化療:對(duì)照=10 : 3.1月( P0.006)1年生存率:35-40%:10%, 2年生存率6-10%:0; QOL: 化療組改善。引自Sasaki,T,(2000)和 Wils,J(1996)第一代方案第一代聯(lián)合化療的代表方案為FAM方案（5-FU，ADM，MMC），在20世紀(jì)80年代廣泛應(yīng)用，曾被ECOG推薦為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。第二代方案80年代后期不斷設(shè)計(jì)出更為強(qiáng)烈的化療方案試圖提高胃癌化療療效，主要基于5-FU、MTX、PDD或ADM類聯(lián)合，包括EAP、ELF、ECF、FP（

7、5-FU連續(xù)靜點(diǎn)）和FAMTX方案。期臨床研究中都不同程度地取得了較好的療效，有效率達(dá)30%60%，緩解期有所延長(zhǎng)。 第二代方案但在隨機(jī)的期研究中，結(jié)果很難重復(fù)，僅ECF方案被證實(shí)具有可比的有效性，在ECF與FAMTX對(duì)照的III期試驗(yàn)中，ECF的緩解率為45，F(xiàn)AMTX的緩解率為21（P00002），同樣ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。第二代方案同時(shí)，EAP和FAMTX方案伴隨有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，患者往往不能耐受。因此迫切需要尋求無(wú)交叉耐藥性的新藥、療效好而安全的新型化療方案治療晚期胃癌。第三代方案近年來(lái)，正積極研發(fā)第三代聯(lián)合化療，主要是引入具有突出療效的新藥，包括紫杉類藥物（紫杉醇

8、和多西紫杉醇），CPT-11以及奧沙利鉑（L-OHP），這些方案已經(jīng)成為晚期胃癌的主流治療，療效明顯提高, 可使患者的癥狀明顯緩解，生存期延長(zhǎng)，而毒副反應(yīng)可以耐受。 三經(jīng)典化療方案聯(lián)合化療臨床上對(duì)于進(jìn)展期胃癌通常采用數(shù)種藥物聯(lián)合化療，其療效明顯優(yōu)于單藥化療,在驗(yàn)證有效的方案中含5-Fu和/或PDD的最多，即多數(shù)以5-Fu和/或PDD為基礎(chǔ)。 5-Fu與PDD在抗癌作用上構(gòu)成互補(bǔ)性抑制,而5-Fu加上醛氫葉酸（CF或LV）可以增效也已經(jīng)獲得學(xué)術(shù)界共識(shí)和公認(rèn)。 5-Fu類：基本藥物 含5-Fu類占76%LV / 5-Fu IV 或CIV 占 81%I.V占19%EORTC隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)局部晚

9、期 或 轉(zhuǎn)移性胃癌化療初治PS 2RandomizedFAMTX n = 132FUP n = 134ELF n = 133Vanhoefer et al 2000 J Clin Oncol 18: 2648總緩解率: FAMTX-12%, FUP-20%, ELF- 9%;生存: 所有方案的MST均為7個(gè)月結(jié)論:這些方案治療晚期胃癌產(chǎn)生了適度的療效，但是 均無(wú)法確立標(biāo)準(zhǔn)治療的地位;在晚期胃癌治療中需要新的策略以取得更佳的療效結(jié)果。 Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648EORTC隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)經(jīng)典方案評(píng)價(jià)目前轉(zhuǎn)移性胃癌的治療仍然是一項(xiàng)大

10、的挑戰(zhàn)。過去20多年間，已經(jīng)報(bào)道過許多關(guān)于FAM與FAMTX（5-FU，ADM，MTX 加CF解救）、FAMTX與ECF（VP16，CBP，5-FU）、FAMTX與ELF（VP16、CF、5-FU）以及5-FU加CDDP等聯(lián)合方案的隨機(jī)對(duì)照研究，但結(jié)果均不如人意。經(jīng)典方案評(píng)價(jià) 盡管胃癌是相對(duì)化療敏感，緩解率較高(RR 30 40%),但與BSC相比,化療僅使晚期胃癌的生存期延長(zhǎng)46月 ,即從34月延長(zhǎng)至710月，中位生存時(shí)間均低于9個(gè)月，2年生存率僅10%；對(duì)于部分患者,化療可以改善QOL，包括最近在JCO上發(fā)表的JACOG研究的結(jié)果也是如此。經(jīng)典方案評(píng)價(jià)主要問題: - 完全緩解率低； - 緩

11、解期短； - 延長(zhǎng)生存期有限； - 有的毒性大，難以耐受。 NCCN胃癌指南（2004.V1）時(shí)至今日，胃癌治療依然沒有所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案。除臨床試驗(yàn)外，對(duì)于晚期胃癌化療目前仍推薦使用以PDD或5-FU為基礎(chǔ)的化療方案。許多方案正在III期臨床試驗(yàn)中，可以期待著在不久的將來(lái)，能夠找到受廣泛認(rèn)可的晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。 五新一代方案口服 5-FU 衍生物希羅達(dá)奧沙利鉑樂沙定紫杉醇泰素依立替康開普拓多西紫杉醇泰索帝晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌化療:新藥 （一）.含紫杉類化療1.紫杉醇單藥 近年來(lái)，紫杉類藥物廣泛用于進(jìn)展期胃癌，在日本和韓國(guó)業(yè)已獲得批準(zhǔn)治療晚期胃癌。一般認(rèn)為，紫杉類藥物單藥治療胃癌的有效率在

12、20%以上。 紫杉醇單藥病例數(shù)：30例進(jìn)展期胃癌方法： Taxol 單藥， 200mg/m2，q21d， 連用2周期后評(píng)價(jià)。結(jié)果： 13例為3小時(shí)靜脈滴注， PR 1例，MR 3例；17例為24小時(shí)持續(xù)滴注，PR 4例，MR 3例，總有效率17%（5/30），中位緩解期6.5個(gè)月。Ajani JA et al . Semin Oncol. 1996 Oct;23 (5 Suppl 12):55-8 紫杉醇單藥病例數(shù)： 36例 PELF方案失敗的進(jìn)展期胃癌方 法： Taxol 單藥， 225mg/m2，q21d， 連用2周期后評(píng)價(jià)。結(jié) 果： RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治療后

13、有QOL改善。中位緩解期5個(gè)月, MST 8個(gè)月，主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者認(rèn)為Taxol是一線方案化療失敗后進(jìn)展期胃癌的有效挽救藥物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307 作者 劑量(mg/m2) 例數(shù) 先前治療 CR(%) PR(%) MST (月)紫杉醇單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌Ohtsu 210 60 Y 0 23 11Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8Cascinu 225 36 Y 0 22 8Ajani 250 33 N 0 17 NR多西紫杉醇單藥1994年，Sulk

14、es最先報(bào)告多西紫杉醇治療進(jìn)展期胃癌,比紫杉醇的文獻(xiàn)早了4年。綜合全世界至2002年的共7篇單藥應(yīng)用文獻(xiàn)的282例報(bào)告,給藥劑量在西方國(guó)家為100mg/m2，東方報(bào)告為6075mg/ m2，間隔34周重復(fù), 結(jié)果有效率在17.5% 24%,其中CR率0%10%,PR14%22%; 不同的劑量,不同間隔時(shí)間其CR率并無(wú)顯著差異;主要毒性是中性粒細(xì)胞減少,多在81%95%其中3/4度發(fā)生率為36%95% 。多西紫杉醇單藥血液學(xué)毒性為該藥的主要不良反應(yīng)，為非累積性，中性粒細(xì)胞低谷的中位值為0.35109，8例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少性發(fā)熱，非血液學(xué)毒性主要有脫發(fā)、惡心、嘔吐以及過敏反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。

15、 多西紫杉醇單藥治療胃癌 以前 劑量 病例數(shù) ORR 研究 化療 (mg/m2) 入組/可評(píng)估 (95% CI)Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%)Einzig1995 N 100 41/36 17% (8-30%)Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%)Mavroudis 1999 N100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%)Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%)Bang 2002 N 75 44/40 18% (7 - 33%) 多西紫杉醇單藥日本協(xié)作組（JCSG）報(bào)告T

16、axotere單藥應(yīng)用的大宗病例， Taxotere 60mg/ m2，1h，2128天為一周期，共治療進(jìn)展期胃癌129例，結(jié)果:：初治患者33例，PR 6例，有效率18.2% ;復(fù)治患者96例，CR 1例，PR 15例，有效率16.7%；除了原發(fā)灶以外，對(duì)肝臟、淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移灶效果較好；全組總的有效率17.1%，中位生存期32.6周，這與歐美協(xié)作組的結(jié)果相似。紫杉類藥物可以說，紫杉類藥物已經(jīng)成為治療晚期胃癌的新一類高效藥物。但是，在我國(guó)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整其劑量強(qiáng)度、密度和給藥方法,積極應(yīng)用造血刺激因子(G-CSF)支持預(yù)防,可以保證療效,降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。Roland Bugat（200

17、4）Docetaxel is a highly active agent in the first-line treatment of advanced gastric cancer both as monotherapy and in combination with cisplain and 5-Fu. 紫杉類聯(lián)合化療現(xiàn)今多主張多西紫杉醇與其他藥物聯(lián)合化療。如2003年6月ASCO年會(huì)上, 聯(lián)合用藥治療進(jìn)展期胃癌共報(bào)告了36篇論文,其中12篇含多西紫杉醇(Taxotere), 即占到1/3;除了與PDD/5-Fu聯(lián)合外，還有與Xeloda、CPT-11及S-1等,說明有關(guān)研究已經(jīng)成為新的熱

18、點(diǎn)。 紫杉類聯(lián)合化療在2004年6月第40屆ASCO年會(huì)上, 涉及食管癌和胃癌藥物治療共報(bào)告了126篇論文,其中含紫杉類藥物化療的仍有21篇之多，占到近1/6。TCF方案 Taxol 175mg/（m2 d）IV d1 q28d PDD 20 mg/（m2 d）IV d15 q28d 5-Fu 750 mg/（m2 d）CIV (24h持續(xù)靜滴)d15 q28d TCF方案評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)研究表明，在5-Fu之后應(yīng)用紫杉醇可以增加細(xì)胞毒效應(yīng),而先用紫杉醇然后給5-Fu 則毒副反應(yīng)較弱。另外，紫杉醇與順鉑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。 TCF方案評(píng)價(jià)Kim等應(yīng)用TPF方案治療復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或局部不能切除的進(jìn)展期

19、胃癌，Taxol 175mg/ m2，3h，d1；PDD 20 mg/m2/d，d15；5-Fu 750mg/ m2/d，24h，d15，q28d；在41例可評(píng)價(jià)病例中，CR 4例，PR 17例，RR為51%，中位緩解期17周，MST 26周。 TCF方案評(píng)價(jià)治療中的毒副反應(yīng)主要有3/4度的中性粒細(xì)胞減少，占34%，非血液學(xué)毒性有粘膜炎、惡心、嘔吐、腹瀉以及周圍神經(jīng)毒性。從而認(rèn)為TPF方案為中晚期胃癌的有效方案，毒性較低，可以耐受。 TCF方案評(píng)價(jià)Murad等報(bào)告，應(yīng)用TF方案治療初治的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者29例，Taxol 175mg/m2，3h，d1；5-Fu 1.5g/m2，3h，

20、d2，q21d；結(jié)果:CR7例，PR12例，RR為65%，中位生存期12個(gè)月（230個(gè)月），2年生存率大于20%。作者認(rèn)為TF方案對(duì)進(jìn)展期胃癌有效，尤其是生存期較其它一線方案更優(yōu)。 TCF方案評(píng)價(jià)2001年以來(lái),連續(xù)四屆的ASCO年會(huì)上，均有多篇文獻(xiàn)報(bào)告Taxol /PDD/5-Fu 24h civ（TCF）以及加用CF方案治療進(jìn)展期或晚期胃癌，有效率高達(dá)46.2%70%。DC方案 DTX 75 85mg/m2 IV d 1 PDD 75 mg/m2 , IV d 1 q28d泰索帝/順鉑治療晚期胃癌的II期臨床試驗(yàn)DC方案評(píng)價(jià)近3年有關(guān)DC方案的重要文獻(xiàn)有3篇,共130例,有效率在33%56

21、%。Roth、SAKK和EIO協(xié)作組報(bào)告，應(yīng)用Taxotere 85mg/ m2，d1；PDD 75mg/m2，d1，q 21 d ,共治療進(jìn)展期胃癌48例，平均用藥5個(gè)周期，結(jié)果:CR 2例，PR 25例，SD 12例，RR為56%，MST 9個(gè)月，中位TTP 6.6個(gè)月. DC方案評(píng)價(jià)3/4度的毒副反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少81%、貧血32%、血小板減少4%、脫發(fā)36%、乏力9%、粘膜炎9%、腹瀉6%、惡心/嘔吐4%、周圍神經(jīng)毒性2%，無(wú)治療相關(guān)性死亡。值得注意的是其中, Roth 報(bào)告有5例患者先應(yīng)用Taxotere 100mg/ m2，毒性嚴(yán)重難以為繼,后來(lái)降為 85mg/m2才得以完成。

22、DC方案評(píng)價(jià)2001年，Ridwelski 報(bào)告，應(yīng)用DC方案（Taxotere ，75mg/ m2，d1；PDD 75 mg/ m2，d1，q21d）治療晚期胃癌43例，結(jié)果：39例可以評(píng)價(jià)， CR率10%,PR率31% ,即RR為41%，MST 10.4個(gè)月。 DC方案評(píng)價(jià)Kettner 報(bào)告，DC方案（ Taxotere ，75mg/ m2，d1；PDD 75 mg/ m2，d1，21天為一周期）治療晚期胃癌58例，46例可以評(píng)價(jià)，單中心研究RR為41%，多中心研究RR為33%(CR率7%,PR率26%)，MST分別為10.4和 9個(gè)月。這三項(xiàng)研究中Taxotere 劑量不同,而PDD劑

23、量一致,但是后兩篇報(bào)告的CR率略高, MST 較長(zhǎng)，3/4度的血液學(xué)毒性發(fā)生率僅19%。 DC方案評(píng)價(jià)泰索帝聯(lián)合順鉑提高了有效率,并未因?yàn)槁?lián)用順鉑而明顯增加血液學(xué)毒性,具有較好的耐受性, DC方案已成為治療晚期胃癌的一種高效的聯(lián)合化療,也形成了臨床推廣應(yīng)用和進(jìn)一步研究發(fā)展的基礎(chǔ)。DC方案評(píng)價(jià)SAKK研究組計(jì)劃將DC或DCF中的較佳方案與參考方案ECF進(jìn)行比較。初步結(jié)果顯示出含泰索帝方案治療胃癌的緩解率達(dá)到56，獲得最終的結(jié)果還需假以時(shí)日。但是，2003年公布的TAX V325研究的二期試驗(yàn)結(jié)果表明, DCF方案較DC方案更具優(yōu)越性。4DCF方案 DTX 7585mg/m2 IV d 1 CPD

24、D 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/（m2 d）CIV (24h持續(xù)靜滴)，d15 q21dDCF方案評(píng)價(jià)美國(guó)MD. Anderson癌癥中心的JA Ajani和比利時(shí)Leuven大學(xué)醫(yī)院的 E Van Cutsem 教授，聯(lián)合主持進(jìn)行了泰索帝/順鉑/5FU(DCF)一線治療晚期胃癌與順鉑/5FU比較的多國(guó)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(TAX V325)。 DCF方案評(píng)價(jià)在TAX V325 II 期臨床研究階段中DCF方案（DoceitaxelCisplatin5-Fu）入組79例，可評(píng)價(jià)61例，RR 55.7%, NC 31.1%,PD13.1%,而DC方案（Doceitaxe

25、l Cisplatin）入組76例可評(píng)價(jià)63例，RR34.9%,NC46.0%,PD19.0%(P=0.012)；TTP分別為5.9和 5.0個(gè)月(P=0.0008)，MST分別為9.6和10.5個(gè)月(P =0.0064); DCF方案評(píng)價(jià)DCF組的6個(gè)月,9個(gè)月和1年生存率分別達(dá)到72.1%,53.2%和44.1%, 而DC組分別為63.1%,45.0%和31.6%; DCF組的6個(gè)月,9個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率分別為45.9%和30.7%,而DCF組為26.1%和11.2%。 DCF方案評(píng)價(jià)DCF的血液學(xué)毒性較低,可以預(yù)期和得到有效控制,兩組的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為85.3% vs 85.15;

26、 DCF組的非血液學(xué)毒性- 感染和胃腸道毒副反應(yīng)較DC方案高,前者分別為12% vs 6%,后者主要是口腔炎和腹瀉,分別為30% vs 23% 和20% vs 8%。 DCF方案評(píng)價(jià)鑒于II期臨床試驗(yàn)顯示，DCF 方案療效優(yōu)于 DC，而毒性可以耐受和控制，因此，獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估委員會(huì)(IDMC)推薦DCF作為進(jìn)一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案。E. Van Cutsem 指出: “與接受DC方案相比,接受DCF方案的患者生存期更長(zhǎng)。我們第一次看到, 晚期胃癌患者的一年生存率達(dá)到44%”。該結(jié)果已于2002年完成,同年5月在第38屆ASCO年會(huì)上公布。 DCF方案評(píng)價(jià) 2003年6月的第39屆ASC

27、O年會(huì)上，美國(guó)M. D. Anderson 癌癥研究中心的 Ajani JA 和比利時(shí) Leuven大學(xué)Gasthuisberg 醫(yī)院的 E. Van Cutsem教授等，在上述研究的基礎(chǔ)上報(bào)告了III期臨床的中期階段性分析結(jié)果。 CF DCF(n=112) (n=111) 6 mo 63.1% 72.1% 9 mo 45% 53.2% 12 mo 31.6% 44.1%1年生存率 Ajani et al. Proc ASCO. 2003. Abstract 999; Van Cutsem et al. Proc ECCO. 2003. Abstract 51A.V 325 Phase III

28、 試驗(yàn)階段分析生存率 V 325 Phase III 試驗(yàn)階段分析血液學(xué)毒性DCF (%)CF(%)可評(píng)估病例 111112可評(píng)估周期 (未應(yīng)用 G-CSF)528 400應(yīng)用 G-CSF周期 66 20Grade 3/4 中性粒細(xì)胞減少93 (84)66 (60)粒缺性發(fā)熱*18 (16) 7 (6)粒缺性感染*15 (14) 8 (7) *Grade 2 發(fā)熱同時(shí)伴有 Grade 4 中性粒細(xì)胞減少 (無(wú)感染)*Grade 2 相關(guān)感染同時(shí)伴有 Grade 3/4 中性粒細(xì)胞減少DCFCFn=111n=112神經(jīng)毒性 8% 5%感染12% 6%厭食13%13%惡心14%20%嘔吐15%21

29、%虛弱20%19%腹瀉20% 8%粘膜炎23%30%至少 1個(gè)相關(guān) G 3/4 AE 68%65%NCIC Grade 3/4 相關(guān)不良反應(yīng)V 325 Phase III 試驗(yàn)階段分析非血液學(xué)毒性V 325 Phase III 階段分析結(jié)論 在晚期胃癌一線治療中，DCF方案較對(duì)照CF方案獲得了明顯更佳的緩解率和TTP TTP：5.2月 vs 3.7月 (P = 0.0008 ) ORR: 38.7% vs 23.2% (P = 0.012);DCF治療組的中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于CF對(duì)照組 :10.2月 vs 8.5 月(P = 0.0064 );泰索帝/順鉑/5-FU組成的DCF 方案的血液學(xué)毒

30、性可以預(yù)期且易于處理;TAX V325 研究是目前在晚期胃癌一線治療中所進(jìn)行的最大規(guī)模隨機(jī)III期臨床試驗(yàn);DCF方案應(yīng)該用于晚期胃癌的一線治療.V 325 Phase III 階段分析結(jié)論 Ajani認(rèn)為：以泰索帝為基礎(chǔ)的化療方案可能是近20年來(lái)胃癌治療的最重要進(jìn)展。多西紫杉醇對(duì)胃癌確實(shí)有效，與PDD或5-Fu組成的聯(lián)合方案與現(xiàn)在常用的化療方案相比,其療效明顯提高，毒性可以耐受或控制，對(duì)延長(zhǎng)進(jìn)展期患者的生存期似有優(yōu)勢(shì)。 DCF方案評(píng)價(jià)由上可見，多西紫杉醇對(duì)胃癌確切有效，與PDD或5-Fu組成的聯(lián)合方案與現(xiàn)在常用的化療方案相比,療效明顯提高，毒性可以耐受或控制，對(duì)延長(zhǎng)進(jìn)展期患者的生存期似有優(yōu)勢(shì)

31、。注意：DCF方案可以在我國(guó)試用觀察,但是可能需要進(jìn)行適當(dāng)改良。（二）含奧沙利鉑化療 奧沙利鉑奧沙利鉑(Oxaliplatin, OXP，L-OHP)作為第三代鉑類，與PDD和Cab具有不完全交叉耐藥性，且奧沙利鉑與5-FU具有協(xié)同作用，即使對(duì)5-FU耐藥的患者也有效。FOLFOX 4方案L-OHP 85100mg/（m2 d） IV gtt , h0h2 , d1 CF 200 mg/m2 IV gtt , 2h , h0h2 , d1、d2 5-Fu 400 mg/m2 Bolus IV, h2 ， d1、d2 600mg/m2 CIV, h2h24 ，d1、d2 ， q2wFOLFOX

32、方案評(píng)價(jià)奧沙利鉑(Oxaliplatin, OXP， L-OHP)與CF/ 5-FU并用的FOLFOX 方案最初是用來(lái)治療晚期大腸癌，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這一方案也顯示對(duì)胃癌頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不具交叉抗藥性，可以作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的二線方案或救援性治療使用。FOLFOX 方案目前臨床上存在數(shù)種L-OHP + De Gramont方案的改良FOLFOX方案，包括： 1.FOLFOX 1 方案： L-OHP130 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w. 2. FOLFOX

33、 2 方案： L-OHP100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w . FOLFOX 方案 3. FOLFOX 3 方案：L-OHP 85 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w. 4. FOLFOX 4方案：L-OHP 85 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 200 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D

34、1、2 ，5-FU 600mg/m2 CIV D1、2；q2w. FOLFOX 方案 5.FOLFOX 5方案：L-OHP100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 200 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D1、2 ，5-FU 600mg/m2 CIV D1、2；q2w. 6.FOLFOX 6方案：L-OHP 100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 400 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D1，5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h；q2w . FOLFOX 方案 7. FO

35、LFOX 7方案：L-OHP130 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 400 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 2400 mg/m2 CIV 46h；q2w.FOLFOX 方案評(píng)價(jià)對(duì)于鉑類治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用FOLFOX 4方案的II期研究顯示，該方案的有效率為26（6/23），中位的總生存時(shí)間7.3個(gè)月。2002年第38屆ASCO年會(huì)上,Artru P, Chao Y 和金懋林分別發(fā)表了3篇期臨床試驗(yàn)報(bào)告, 共118例可以評(píng)價(jià), 有效率在42.5%55.2%之間,TTP 56個(gè)月, MST 88.5個(gè)月。 FOLFOX 方案評(píng)價(jià)2003年, 金懋林等和Kim等進(jìn)

36、一步報(bào)告了類似研究結(jié)果。2003年6月第39屆ASCO年會(huì)上, Al-Batran 和Cavanna 等報(bào)告2篇共51例患者,有效率在43%50%。2004年6月第40屆ASCO年會(huì)上，Cavanna又有類似的一篇報(bào)告，另外還有含L-OHP方案治療胃癌的論文7篇。FOLFOX 方案評(píng)價(jià)Al-Batran SE報(bào)告41例入組, 41例可以評(píng)價(jià)毒性，37例可以評(píng)價(jià)療效, 結(jié)果：CR 1例, PR15例, RR43%, 還有SD12l例(32%),PD9例(24%); 3/4度血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少2例(5.3%)和血小板減少1例3例(7.9%),未觀察到中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，3/4度非血液學(xué)

37、毒性包括腹瀉3例(7.9%)和厭食3例(7.9%)。1例發(fā)生5-Fu相關(guān)的心臟毒性,另 1例發(fā)生急性腎衰則可能與L-OHP有關(guān)。FOLFOX 方案評(píng)價(jià)對(duì)于晚期胃癌,還有人報(bào)告FOLFOX方案一線/二線治療有效；IROX方案(CPT-11+L-OHP)和L-OHP聯(lián)合5FU/CF雙周方案一線治療有效；XELOX方案(Xeloda + L-OHP)二線治療有效,但均是病例數(shù)不多的初步觀察。FOLFOX 方案評(píng)價(jià)可以認(rèn)為FOLFOX 方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高,效果好，毒性可以耐受,值得進(jìn)一步應(yīng)用和研究?，F(xiàn)在 Ajani等已經(jīng)改良為FOX48方案，即不含CF，無(wú)5-FU推注，持續(xù)靜滴5-FU

38、48小時(shí)。FOLFOX 6 方案最近JCO發(fā)表文章， FOLFOX 6方案治療胃癌，緩解率為45，毒副作用可以耐受。一般認(rèn)為,FOLFOX 6方案在胃癌治療中的有效率為50，完全緩解率為4。（三）含CPT-11化療CPT-11CPT-11是一種S期依賴的喜樹堿類化療藥物，特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I對(duì)斷裂DNA鏈的修復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。臨床研究證實(shí)，CPT-11對(duì)大腸癌、宮頸癌、卵巢癌和肺癌等均有活性，從1994年起，CPT-11先后被日本、歐洲、美國(guó)和中國(guó)批準(zhǔn)為結(jié)直腸癌的一、二線化療藥物。近年來(lái)也有CPT-11治療胃癌的臨床研究。CPT-11治療胃癌CPT-11在胃腺癌治

39、療中顯示了較高的療效，而CPT-11/PDD聯(lián)合方案治療胃癌也引起了廣泛的興趣。在II期研究中，CPT-11 單藥治療胃癌的有效率為18%23%。而多種聯(lián)合化療方案也顯示了相當(dāng)好的緩解率,聯(lián)合DDP的有效率為2851，MST 710個(gè)月.因此CPT-11聯(lián)合PDD或CF/5-FU的總生存期可超過10個(gè)月 CPT-11治療胃癌CPT-11+PDD與CPT-11+CF/5-FU方案比較的II期研究表明，有效率分別是34% vs 26%，中位生存期（MST）為10.7個(gè)月vs 6.9個(gè)月，一年生存率為44% vs 23%;但是，CPT-11+CF/5-FU的血液學(xué)毒性較低。CPT-11聯(lián)合PDD的方

40、案在局部晚期胃癌的新輔助治療中顯示出良好的前景。CPT-11治療胃癌V306研究是另一項(xiàng)隨機(jī)的II期研究，在研究的第一階段，比較了CPT-11+PDD與 CPT-11+ CF/5-FU （根據(jù)歐洲方法）治療晚期胃癌的療效。入組的對(duì)象為初治的晚期胃癌患者， CPT-11+ CF /5-FU組的RR率達(dá)40，高于CPT-11+PDD組, 而且TTP、MST和一年生存率均有利于CPT-11+ CF /5-FU組; CPT-11+ CF /5-FU組產(chǎn)生較多的腹瀉，而CPT-11+PDD組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高。CPT-11治療胃癌因此，兩方案應(yīng)該進(jìn)入III期隨機(jī)對(duì)比研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其優(yōu)勢(shì)。隨后

41、的一個(gè)III期臨床研究比較了選擇的試驗(yàn)方案CPT-11+ CF/5-FU與DF方案(5-FU聯(lián)合順鉑)治療晚期胃癌的療效，該研究目前已入組了337例患者。CPT-11治療胃癌以CPT-11 + LF、LF與PDD + LF作為晚期胃癌一線治療的II期隨機(jī)對(duì)照研究，有效率分別為40% vs 27% vs 13%，MST 分別為11.3個(gè)月 vs 9.5個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.7個(gè)月vs 4.9個(gè)月 vs 3.2個(gè)月，其中CPT-11+LF結(jié)果令人鼓舞。 CPT-11治療胃癌總之，歐美的II期臨床研究表明CPT-11+ CF/5-FU方案一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的療效和耐受性均

42、好，值得進(jìn)一步積極開展III期研究。CPT-11治療胃癌2003年美國(guó)ASCO年會(huì)上，曾報(bào)道 Taxotere + CPT-11與Taxotere+5-FU比較的II期隨機(jī)試驗(yàn)，緩解率分別37.5% vs 37.3%。中位TIP分別為3.8個(gè)月vs 4.4個(gè)月，中位生存期為9個(gè)月vs 9.4個(gè)月。雖然兩方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但由于前者為不含鉑類方案，毒性可控和耐受良好，故Taxotere + CPT-11和Taxotere+ 5-FU方案為晚期胃癌的治療提供了新的選擇。 CPT-11治療胃癌今年6月美國(guó)ASCO年會(huì)上，報(bào)告含CPT -11的聯(lián)合化療治療胃癌文章有8篇，數(shù)量?jī)H排在紫杉類藥物之

43、后，說明CPT-11正在受到各國(guó)學(xué)者的關(guān)注和重視。Roland Bugat (2004)It is possible that irinotecan plus leucoverin-modulated 5-Fu may become the new standard on the basis of its activity and its favorable toxicity profile for gastric cancer patients.CPT-11治療胃癌不久前，國(guó)內(nèi)學(xué)者李玉升等報(bào)告期臨床試驗(yàn)，探索CPT-11（開普拓）聯(lián)合CF/ 5-FU治療國(guó)人胃腸道癌的最大耐受劑量（MTD）和

44、劑量限制性毒性（DLT ）。CPT-11初始劑量為120mg /m2，然后150 mg/m2，180 mg/m2和200 mg/m2 iv d1，遞增劑量直至出現(xiàn)DLT。 CPT-11治療胃癌CF 200 mg/m2 iv 2h，然后5-FU 400 mg/m2、快速靜滴，接著給予5-FU 600 mg/m2、持續(xù)靜滴22h，第1天、第2天給藥；2周重復(fù)。結(jié)果：20例胃腸道癌患者共完成化療111周期，中位數(shù)6周期。18例患者可評(píng)價(jià)療效。獲得CR 2例，PR 7例，RR為50；其中9例復(fù)治患者RR40%。9例初治患者RR 55.6。 CPT-11治療胃癌15例結(jié)直腸癌RR 53.3；3例胃癌PR

45、 1例，SD 2例。MTD為200 mg/m2，DLT為腹瀉和WBC減少，這與國(guó)外的I期臨床研究結(jié)果相似。因此作者推薦CPT-11 180 mg/m2聯(lián)合CF/5-FU（每2周重復(fù)），可以作為國(guó)內(nèi)PS為01的胃腸癌患者的一線或二線化療方案。 CPT-11治療胃癌2003年ASCO年會(huì)上 西班牙和日本學(xué)者報(bào)告Taxotere + CPT-11的RR率為28.9 vs 21。而英國(guó)學(xué)者隨機(jī)對(duì)照Taxotere CPT-11 (n42)和 Taxotere 5-FU(n=43)，RR 為37.5% vs.33.3%；中位 TTP 3.8 vs.3.4月；MST 9.0 vs.9.4月;兩組療效無(wú)顯著

46、差別，都不高；而3/4度ANC下降達(dá)到63%-85.4%。因此， 認(rèn)為Taxotere CPT-11的有效性與安全性商有待驗(yàn)證。（四）含希羅達(dá)化療希羅達(dá)（Xeloda） 希羅達(dá)（Xeloda）單藥一線治療晚期胃癌的有效率為24%。XP方案作為晚期胃癌一線治療藥的II期研究，即Xeloda 1250 mg/m2，每日分兩次口服，用2周休息一周； PDD 60 mg/m2，iv，d1，q3w，結(jié)果：RR為54.8%，中位TTP 6.3個(gè)月，MST 10.1個(gè)月。一年生存率45.8%（95%的CI 30.7%60.9%）。 希羅達(dá)（Xeloda）據(jù)報(bào)道大劑量靜滴5-FU/PDD方案的有效率為37%，

47、中位PFS為6個(gè)月，中位總生存期為9.7個(gè)月。相比之下， Xeloda口服給藥方便，療效可靠。Xeloda+PDD方案較易于為患者所接受，目前正在進(jìn)行國(guó)際多中心III期臨床研究以確定其臨床價(jià)值。希羅達(dá)（Xeloda）北京腫瘤醫(yī)院沈琳曾經(jīng)報(bào)告，為了評(píng)價(jià)XP方案對(duì)國(guó)人晚期胃癌患者的療效和安全性，2002年6月2003年1月對(duì)于晚期胃癌患者采取 Xeloda 1000mg/m2，Bid，d114，休息一周，q3w；PDD 20 mg/ (m2d)，d15，q3w。 希羅達(dá)（Xeloda）結(jié)果：35例患者中男性25例，女性10例，中位年齡57歲(3668)。腫瘤病灶主要分布為淋巴結(jié)17(49%)，肝臟

48、13 ( 37% )，胃 7(20%)，肺 3(9%)，皮膚3(9%)。中位治療周期數(shù)為 6(36) 。3周期治療結(jié)束后， 14例(40%)為PR，20例(57%)SD，即97%獲腫瘤控制。 希羅達(dá)（Xeloda）12度毒副反應(yīng)常見，其中手足綜合征8例(23%)，白細(xì)胞減少7例(20%)，嘔吐6例(17%)，惡心5例(14%)，腹瀉3例(9%)；只有1例(3%)患者出現(xiàn)3度手足綜合征。作者認(rèn)為： Xeloda聯(lián)合PDD方案對(duì)于國(guó)人晚期胃癌患者是有效率較高的方案，安全性也較高;正在積累更多病例和長(zhǎng)時(shí)間隨診。Xeloda聯(lián)合方案韓國(guó)（Kim 2002）和中國(guó) (Jin 2004)分別報(bào)告Xelod

49、a PDD治療進(jìn)展期胃癌II期的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)。方法：韓國(guó)Xeloda 1250 mg/ m2 ，bid，d1-14， PDD 60mg/m2，iv. d1，q3w。中國(guó)Xeloda 1000mg/ m2 ，po.bid，d1-14， PDD 20 mg/ m2 ，iv，d1-5，q3w。結(jié)果：CR 2.4%, PR 52.4% (ORR54.8%) vs. CR 7.7%, PR 36.9% (ORR44.6%)。主要毒性：3/4度 ANC下降分別為32.5% vs. 13.1%；HFS 27.5% vs.21.6% 。Xeloda聯(lián)合方案至于Xeloda L-OHP方案，國(guó)外已見Petrv

50、ic個(gè)別報(bào)告（2003 ASCO 年會(huì))用于二線治療,獲得 RR 23.5% 。英國(guó)的REAL-2研究采用了2 x 2設(shè)計(jì)，試圖通過研究闡明：Xeloda能否取代5-FU以及Xeloda能否取代PDD。該研究計(jì)劃入組600例食道癌、賁門癌和胃癌患者，初步的結(jié)果顯示：早期的緩解率數(shù)據(jù)有利于應(yīng)用含 Xeloda L-OHP (EOX方案) 的患者。 ECF EOF ECX EOX CR+PR 31% 33% 35% 52% (95%CI) 17.5-48.7 18.6-49.1 19.8-53.5 34.4-68.1 Sumpter KA,et al. ASCO,2003,22:257(N=153

51、)REAL-2初步結(jié)果Xeloda聯(lián)合方案我們?cè)?jīng)試用XL方案（XelodaL-OHP）二線治療晚期胃癌，探討其客觀療效和安全性。晚期胃癌患者24例，既往用過不同方案多次化療效果差。本次采用LX方案，即Xeloda 1250mg/m2，bid，d1 14； L-OHP 85mg/m2，i.v，d1、d15；q28d，連用2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)。Xeloda聯(lián)合方案結(jié)果：每例治療26周期，共92周期； 24例均可評(píng)價(jià)，獲得CR 2例，PR 5例，NC10例和PD7例，RR為29.2%；TTP 218個(gè)月，中位TTP5個(gè)月；緩解期414個(gè)月，中位緩解期8個(gè)月。毒性反應(yīng)主要是骨髓抑制和惡心嘔吐，可以防治和

52、逆轉(zhuǎn)。我們認(rèn)為： XL方案二線治療晚期胃癌療效肯定，安全性較好，值得積極試用。 四化學(xué)放射治療化學(xué)放射治療對(duì)于局部不能切除的腫瘤，中等劑量（4550.4Gy）的體外放射作為局部不能切除胃癌單一的姑息治療方式價(jià)值很低。然而，同時(shí)使用5-FU和中等劑量體外放射則可以改善生存狀況。Moertel等比較了5-FU加3440 Gy的放射治療和單純放射治療對(duì)不能切除胃癌的療效，結(jié)果聯(lián)合治療組延長(zhǎng)了6個(gè)月的生存期。胃腸腫瘤研究組GTSG研究90例局部不能切除的胃癌患者隨機(jī)分入化療組或聯(lián)合化學(xué)放射治療組，化療組采用5-FU+ Me-CCNU，聯(lián)合化學(xué)放射治療組采用分割放射治療同時(shí)靜脈注射5-FU，放療分兩階段

53、，每階段25Gy，間隔2周，5-FU用于每階段的頭3天，完成放療后接著用5-FU加Me-CCNU維持治療。 胃腸腫瘤研究組GTSG研究在頭26周中，聯(lián)合化學(xué)放射治療組的死亡率較高，但3年后，聯(lián)合化學(xué)放射治療組的生存曲線趨向平穩(wěn)，而單純化療組卻持續(xù)發(fā)生腫瘤相關(guān)的死亡。該研究提示，聯(lián)合化療和放療可以提高遠(yuǎn)期療效，少數(shù)患者甚至可以治愈。同步治療Safran等報(bào)告聯(lián)合Taxol （50mg/ m2 /w，3h，連用5周）同步局部放療（1.8 GY/次，總量45GY）治療進(jìn)展期胃癌，治療后第6周行手術(shù)治療，結(jié)果：可評(píng)價(jià)的27例中，CR 3例，PR 12例，RR為56%，2年無(wú)病生存率和2年生存率分別為2

54、9%和31%。主要的毒副反應(yīng)為食道炎、胃炎和惡心。因此化學(xué)放射治療對(duì)于局部不能切除的胃癌患者可以改善局部的控制率和緩解率。 不能手術(shù)患者的選擇一般認(rèn)為，對(duì)于不能手術(shù)的患者，可以給予下列的任何一種選擇： （1）參加臨床試驗(yàn)； 可能的情況下，患者可以參加臨床試驗(yàn)。非臨床試驗(yàn)的患者，可給予以5-FU或CDDP、或紫杉醇、或CPT-11為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案化療?；颊呤欠窠o與單純的最佳支持治療或加化療，應(yīng)根據(jù)患者的功能狀態(tài)（Performance status）而定。 不能手術(shù)患者的選擇（2）放射治療，對(duì)一般情況良好的胃癌患者出現(xiàn)局部腫瘤無(wú)法切除時(shí)，推薦放療（4550.4Gy）同時(shí)給予5-FU增敏（1級(jí)

55、）的聯(lián)合治療；（3）如果體力狀況較差，則給予最佳支持治療；當(dāng)患者的KPS評(píng)分3分時(shí)，或ECOG的PS評(píng)分3分時(shí)，應(yīng)僅予最佳支持治療。對(duì)功能狀態(tài)較好的患者，可給予最佳支持治療、化療或參加臨床試驗(yàn) 。不能手術(shù)患者的選擇（4）解救化療，采取以5-FU、CDDP、紫杉醇或CPT-11為基礎(chǔ)的化療方案；對(duì)于經(jīng)腹腔鏡證實(shí)M1的不能手術(shù)患者，也可以給予上述的解救治療。注意事項(xiàng)對(duì)于不能手術(shù)的患者，在完成放化療后應(yīng)該重新進(jìn)行分期，對(duì)完全緩解的患者可予觀察或?qū)τ谡J(rèn)為合適的患者予二期手術(shù)。如發(fā)現(xiàn)有殘留或M1的證據(jù)時(shí)，則應(yīng)給予解救治療。 五術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助化療 胃癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率達(dá)40%65%，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

56、移者的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%85%，9%54%的患者還有腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，為了降低局部復(fù)發(fā)率，提高胃癌根治術(shù)后病人的生存率，術(shù)后輔助治療是重要的臨床研究課題，也具有明確的理論基礎(chǔ)，一般認(rèn)為可以減少患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。 術(shù)后輔助化療1993年，Hermans等回顧分析了前10年內(nèi)所使用的以5-FU為基礎(chǔ)方案的輔助化療；治療組患者死亡的比值比是0.82（95CI 0.680.98），因此，研究結(jié)論是輔助化療可能使患者臨床受益。 術(shù)后輔助化療1999年，Earle和Maroun分析報(bào)道了19801996年間發(fā)表的13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)。輔助治療包括含5-FU + 蒽環(huán)類方案，5-FU

57、和/或亞硝基脲的其他方案。治療組患者死亡的比值比是0.80（95 CI 0.660.97），死亡率減少4；淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者比淋巴結(jié)陰性的患者受益更大。結(jié)論是輔助化療可能有小的生存受益，并且是有意義的。 術(shù)后輔助化療可是上述Hermans和Earle等發(fā)表的兩項(xiàng)meta分析資料，有關(guān)研究均來(lái)源于歐美國(guó)家，最后意見是作者認(rèn)為這些輔助性化療并沒有能夠顯著改善胃癌患者手術(shù)后的長(zhǎng)期生存率。術(shù)后輔助化療Janunger等對(duì)1969年至1996年的23個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，總的OR值為0.84（0.72-0.96），認(rèn)為胃癌術(shù)后輔助化療應(yīng)是有效的。作者進(jìn)一步將亞洲與歐美國(guó)家胃癌術(shù)后輔助化療結(jié)果分別

58、分析，結(jié)果OR值亞洲為0.58 (0.44 -0.76)，歐美為0.96(0.83-1.12)；即亞洲國(guó)家的研究顯示了有意義的結(jié)果，而歐美國(guó)家研究的OR值較接近1，因此認(rèn)為尚無(wú)充分的證據(jù)在歐美國(guó)家提倡術(shù)后化療。術(shù)后輔助化療2003年，Hu等再次進(jìn)行meta分析，這次包括了亞洲和歐美的研究，結(jié)果顯示：胃切除術(shù)后輔助化療可以改善胃癌病人生存率，可能在控制局部病變方面使患者臨床受益；但是同時(shí)作者又認(rèn)為，這些隨機(jī)研究在方法學(xué)上存在著質(zhì)量問題，現(xiàn)有的證據(jù)還不足以做出肯定結(jié)論。 術(shù)后輔助化療意大利米蘭的Mari等進(jìn)行Meta分析，包括19831999年間進(jìn)行的20個(gè)研究和3568例的資料：7個(gè)輔助化療包含

59、5-FU + 蒽環(huán)類，5-FU和/或絲裂霉素和/或亞硝基脲的13個(gè)方案。結(jié)果：死亡的風(fēng)險(xiǎn)比是0.82（95CI 0.750.89；P 0.001），表明輔助化療減少了18的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)；用含蒽環(huán)類藥物和不含蒽環(huán)類的方案治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少差別不大。 術(shù)后輔助化療最近，Gianni等報(bào)道的Meta分析，入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，分析了19811999年間發(fā)表的17個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)入組的2913例患者的資料（包括亞洲的），證實(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，治療組的比值比是0.72（95CI 0.620.84；P 0.001）。但輔助化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的證據(jù)依然不充分。 術(shù)后輔助化療最近，法國(guó)學(xué)者（2004）公布了一項(xiàng)

60、隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于205例胃癌術(shù)后隨機(jī)分成單一手術(shù)組（104例）和LFP輔助化療組（101例）進(jìn)行觀察，結(jié)果二組病例的5年生存率均為39。作者認(rèn)為輔助化療不能提高胃癌術(shù)后的長(zhǎng)期生存率。術(shù)后輔助化療因此，迄今評(píng)價(jià)胃癌根治術(shù)后輔助治療的隨機(jī)試驗(yàn)并沒有能夠顯示出明顯的臨床受益，需要進(jìn)一步確定。 許多學(xué)者認(rèn)為這可能與研究水平不高（對(duì)照設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)不合理）、手術(shù)切除不徹底、術(shù)后并發(fā)癥、病人耐受差、腫瘤分期太早和太晚、化療方案不合理或陳舊、病例選擇不當(dāng)或樣本量太小等因素有關(guān)。術(shù)后輔助化療胃癌術(shù)后輔助化療的結(jié)果仍有分歧，II期或以上的胃癌可能獲得一定的益處。因此，要求盡可能地使手術(shù)規(guī)范化，在以后更為嚴(yán)格而