1影響藥品質量差異的主要因素分析

1、2021/9/131影響藥品質量差異的主要因素分析研究報告2014-042021/9/132影響藥品質量差異的主要因素分析研究報告第一部分 我國藥品質量差異研究概述影響藥品質量差異的主要因素由于藥品質量差異帶來的成本差異藥品質量差異評判缺失對社會產(chǎn)生的綜合影響藥品質量差異研究結論第二部分 構建國家藥品質量綜合指標評價體系第三部分 藥品質量綜合指標評價體系推廣與應用2021/9/133摘要本報告通過查閱文獻資料以及相關部門的訪談（包括國內(nèi)先進制藥企業(yè)和WHO、FDA 北京辦公室等），試圖從影響藥品的整個生命周期質量差異的主要因素進行研究，對目前影響我國藥品質量差異的藥品質量監(jiān)管歷史變遷、質量標準

2、、生產(chǎn)質量管理和藥物警戒體系等主要因素進行梳理，揭示藥品質量差異現(xiàn)狀，剖析產(chǎn)生差異的深層次原因，闡述藥品質量差異評判缺失對政策制定、產(chǎn)業(yè)發(fā)展及公眾健康的不利影響，為企業(yè)提升整體質量水平找到著力點。2021/9/134當前，由于企業(yè)按過去批準的藥品注冊標準和與按現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法（2007年版）批準的藥品注冊標準進行生產(chǎn)的藥品并行存在，以及新舊藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）在過渡期間并存，同時由于違法成本過低、企業(yè)持續(xù)合規(guī)性差，加上企業(yè)藥物警戒普遍缺失，導致中國藥品的內(nèi)在質量存在明顯差異背景2021/9/135目的系統(tǒng)分析了影響藥品質量的主要因素構建藥品質量綜合指標評價體系進一步指導國家藥品

3、區(qū)別定價指導政府藥品集中采購2021/9/136第二章 影響藥品質量差異的主要因素研發(fā)階段影響藥品質量差異的主要因素 生產(chǎn)階段影響藥品質量差異的主要因素流通階段影響藥品質量差異的主要因素 使用階段影響藥品質量差異的主要因素 1藥品質量管理的國內(nèi)外差異因素 2021/9/137第二章 影響藥品質量差異的主要因素一、研發(fā)階段影響藥品質量差異的主要因素1.1 我國藥品標準體系概述我國目前共有 16695 個藥品標準-最具權威性的當屬中國藥典?，F(xiàn)行 2010 年版中國藥典共收載了 4567 個品種，僅占藥品標準品種總量的 27%，其余 12128 個標準大多為部頒和局頒標準，這些標準中大部分是 199

4、0年以前制訂；52021/9/1382021/9/139 國家藥品標準體系形成的法律法規(guī)背景2021/9/1310 我國藥品標準體系的特點中國藥典標準：（1）歷史沿革。始自 1930 年出版的中華藥典，1949 年新中國成立后，已編訂了中華人民共和國藥典（簡稱中國藥典 1953、1963、1977、1985、），1990、1995、2000、2005、2010 年版共九個版次，自 1985 版后規(guī)定每隔 5 年修訂和變更一次；2021/9/1311 我國藥品標準體系的特點歷版中國藥典收載品種數(shù)量比2021/9/1312 我國藥品標準體系的特點現(xiàn)行中國藥典（2010 版）的主要特點：（1）收載品

5、種數(shù)量有較大幅度增加：覆蓋了國家基本藥物目錄品種范圍；收載品種的新增幅度和修訂幅度均為歷版最高；（2）附錄更加完善： 2010 版中國藥典新增附錄 15 個，進一步縮小了中國藥典與國外藥典的差距。（3）現(xiàn)代分析技術得到進一步擴大應用 （4）藥品的安全性保障得到進一步加強 （5）藥品標準內(nèi)容更趨科學規(guī)范 （6）鼓勵技術創(chuàng)新，積極參與國際協(xié)調(diào)2021/9/1313 我國藥品標準體系的特點2015 版中國藥典編制大綱中規(guī)劃指標：（1）中國藥典調(diào)整為凡例、通則與方法、藥用輔料等單獨成卷，藥品正文由一部、二部和三部組成，每年編制一版增補本（2）新增 18002000 個品種，收載總數(shù)達到 6500 個左

6、右，增幅 43%左右；2021/9/1314 我國藥品標準體系的特點2021/9/1315 我國藥品標準體系的特點（1）部頒標準： 1963 年衛(wèi)生部頒布第一本中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準 之后在 1972、1975、1985、1989年頒布共計 31 冊，品種涉及中藥成方、化藥、生化藥、維吾爾藥、藏藥、蒙藥和中藥材和新藥轉正標準。（2）局頒標準： 1998 年國家藥品監(jiān)督管理局成立，之后頒布了國家藥品標準新藥轉正標準 30 冊；2002 年實施的藥品注冊管理辦法提出藥品注冊標準，即國家藥品監(jiān)督；藥品標準在 2007 年之前的藥品注冊管理辦法中規(guī)定，新藥申請注冊批準后發(fā)放的藥品標準為試行標準；

7、 2021/9/1316我國藥品標準存在的主要問題 藥品標準形式多樣化：我國目前共有 16695 個藥品標準， 中國藥典現(xiàn)行（2010 版）收載品種 3456個，僅占國家藥品標準總數(shù)的 27%，其余近 80%是部/局頒標準和地方標準， 藥品標準管理涉及多部門： ，藥典會主要負責中國藥典的修訂、 ；藥品注冊標準由國家藥品審評中心管理；衛(wèi)生部名下還有一些部頒標準仍在執(zhí)行中，省級藥監(jiān)部門還管 標準整體落后：由于歷史的原因，某些藥品標準形成年代久遠，距今已有 40 余年但仍在沿用 同品種標準的檢驗內(nèi)容不統(tǒng)一112021/9/1317國家藥品標準提升行動 地標轉國標:，截止 2002 年 12 月 1

8、日，我國已完成了全部上市藥品的國家藥品標準制定工作，取消了地方標準，實現(xiàn)了藥品管理法所規(guī)定的藥品必須符合國家標準這一目標 基本藥物標準提升:截至 2011 年 10 月底，藥典會對國家基本藥物質量新標準的修訂和頒布已全部完成12 中藥注射劑再評價仿制藥一致性評價: 2012 年 2 月 13 日，國務院印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃這是我國關于藥品安全的獨立規(guī)劃，全面提高仿制藥的質量是規(guī)）劃的重要任務之一。2021/9/1318仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機遇公共衛(wèi)生政策的影響： 醫(yī)改背景下，健康服務的購買方需要以合理的資源獲得最多的健康服務，作為發(fā)展中國家，仿制藥是公共衛(wèi)生政策的重要支撐。大量專利藥專利

9、到期：IMS的數(shù)據(jù)，到2015年，將有1600億。規(guī)模的藥品專利過期：2015年全球藥品消費量將達1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場份額跨國制藥公司開始轉向仿制藥業(yè)務2021/9/13199.中國仿制藥存在問題2021/9/1320工作職責2021/9/13215.工作內(nèi)容原輔料和包材的來源及供應商的評估、審計原輔料和包材的質量控制包括質量標準的制定依據(jù)制劑成品的質量控制包括質量標準的制定依據(jù)對原輔料及制劑放行所用到的檢測方法的可行性及可靠性評估雜質概況分析評估和限度的設置依據(jù)以及與原研藥雜質譜對比研究溶出度曲線與原研藥對比研究評估或生物等效性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括其質量標

10、準及其檢測方法的可行性評估藥品生產(chǎn)規(guī)范化系統(tǒng)包括檢測實驗室的GMP執(zhí)行狀況生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品批間的一致性評估等2021/9/13226.國家相關法規(guī)1.關于新藥、仿制藥品申報資料收審問題的通知 (1999-03-17) 2.仿制藥品審批辦法（局令第5號）【廢止】 (1999-04-22) 3.關于加快已備案仿制藥品初審工作的通知 (2001-03-28) 4.關于加強仿制藥品申報管理有關事宜的通知 (2002-05-18) 5.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局出臺仿制藥用輔料注冊管理規(guī)定 (2012-06-04) 6.國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司關于征求仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）意

11、見的通知 (2012-11-22)7.國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知 (2013-02-16) 8.國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關于2013年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知 (2013-07-11)2021/9/1323政策背景2012-1-20國家藥品安全“十二五”規(guī)劃 這是我國第一個關于藥品安全的獨立規(guī)劃。規(guī)劃首次明確提出，全面提高仿制藥質量： 1、對2007年修訂的藥品注冊管理辦法施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價； 2、其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊； 3、藥

12、品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊管理辦法要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據(jù)。2021/9/13249.指導原則已有國家標準化學藥品研究技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則化學藥物原料藥結構確證研究的技術指導原則化學藥物制劑研究接班技術指導原則年口服固體制劑溶出度實驗技術指導原則化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則已上市化學藥品變更研究的技術指導原則2021/9/1325政策背景2013-7-11 第一批75個品種的工作展開政策正式出臺 2021/9

13、/1326政策背景2021/9/1327細節(jié)解讀仿制藥一致性評價-上市藥品再評價的初期思路 1、涉及企業(yè)多，文號數(shù)量巨大：據(jù)初步統(tǒng)計，基本藥物570個化藥品種涉及的文號就有3.3萬個； 2、設計借鑒： 美國-“藥的再評價”1971年啟動生物等效性評價，歷時10年淘汰6000個品種； 日本-“日本藥品品質再評價工程”1997年起評價了由657中API制備的5000多種產(chǎn)品，主要采用溶出曲線對比的方法。2021/9/1328細節(jié)解讀仿制藥一致性評價的實施構想 1、建立仿制藥參比制劑目錄 2、上市藥品溶出度曲線數(shù)據(jù)庫 3、仿制藥處方數(shù)據(jù)庫 4、成立專業(yè)委員會 5、建立專業(yè)信息平臺2021/9/132

14、9細節(jié)解讀仿制藥一致性評價-工作方案 1、選擇基本藥物目錄中用藥人群廣、市場銷量大、生產(chǎn)企業(yè)多并且有明確原研企業(yè)的品種先行先試，積累經(jīng)驗。然后逐步推開、全面推進、逐步完善仿制藥質量評價體系，構建藥品質量持續(xù)提高的工作機制。 2、首先開展口服固體制劑的一致性評價，其次開展注射劑的一致性評價，最后開展其他劑型的一致性評價。 3、口服固體制劑的核心評價指標是“溶出度”判定。2021/9/1330四.目前存在問題（一）仿制藥研究過程過程中存在問題（二）仿制藥注冊審批過程中存在問題（三）開展一致性評價過程中存在問題2021/9/1331（一）仿制藥研究過程過程中存在問題1.參比制劑-原研藥選擇1-1.國

15、內(nèi)無進口藥。1-2.原研藥變更處方工藝、質量標準。1-3.原研藥變更生產(chǎn)地址。1-4.原研藥質量標準較低。1-5.原研藥撤市。1-6.原研藥多家或一家不同批次質量指標有較大差異。1-7.原創(chuàng)藥、初級仿制藥、次級仿制藥并存，質量和生物利用度等方面存在差異。2021/9/1332（一）仿制藥研究過程過程中存在問題2.工藝研究過程存在問題2-1.API因生產(chǎn)工藝不同，雜質譜可能會與原研藥不一致。2-2.因國內(nèi)外輔料管理法規(guī)差異，原研藥處方中有些藥用輔料國內(nèi)沒有，或未獲批，只有用替代輔料。2-3.新的工藝如干法制粒、沸騰床干燥、直接壓片，代替濕法制粒，烘箱干燥，會導致產(chǎn)品物理性質有變化。2-4.粒度、

16、晶型、輔料變化會引起相容性變化。2021/9/1333（一）仿制藥研究過程過程中存在問題3.質量研究過程存在問題3-1.API因生產(chǎn)工藝不同，雜質譜、晶型、粒度可能會與原研藥不一致。3-2.原研藥提升質量標準3-3.仿制藥提高質量標準2021/9/1334（二）仿制藥注冊審批過程中存在問題1.技術轉讓過程中，原企業(yè)品種停產(chǎn)，如何做對比研究。2.現(xiàn)場檢查在臨床受理后進行，完成生物利用度臨床研究，無法變更處方，無法變更質量標準，同時造成研究費用加大。2021/9/1335（三）開展一致性評價過程中存在問題1.原研藥在國內(nèi)沒有上市情況下，國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品是否可以以參比制劑身份進入一致性評價？如果可以，但

17、如果存在多家生產(chǎn)同一品種，如何選擇參比制劑？如果不可以，國外原研藥獲取的合法性如何能快速解決。2.原研藥雖然國內(nèi)已上市，但批間差異過大，如何確定原研藥不同介質中的溶出度曲線。3.只用溶出度曲線作為主要衡量標準是否妥當?4.為保證與參比藥的一致性，任何變更必須獲得CFDA批準。從國外進口參比制劑合法性如何取得？5.上市藥品如需要進行生物利用度對照研究，如何取得合法資格。2021/9/13361、2010 版 GMP 與 98 版 GMP 在質量管理體系方面的差異（1）質量體系建設和維護的差異15二、生產(chǎn)階段影響藥品質量差異的主要因素（2）人力資源方面的差異（3）硬件投入成本差異（4）生產(chǎn)運營的成

18、本差異(5)信息建設方面的差異2021/9/13372、環(huán)保健康安全管理體系（EHS）方面差異3、 企業(yè)持續(xù)合規(guī)的分析二、生產(chǎn)階段影響藥品質量差異的主要因素2021/9/1338三、流通階段影響藥品質量差異的主要因素1、我國藥品流通模式及特點概述對比國際，患者用藥 70%以上從社會藥品零售機構購買獲得，我國藥品消費80%以上由醫(yī)療機構銷售給患者。藥品流通環(huán)節(jié)多、更為流通中的藥品增添了諸多質量安全風險，272、流通環(huán)節(jié)影響藥品質量的主要因素（1） 新舊藥品經(jīng)營質量規(guī)范差異（2） 認證后經(jīng)營企業(yè)的持續(xù)合規(guī)差異（3） 藥品社會物流服務水平差異2021/9/13393、 不同流通服務選擇下的質量成本差

19、異三、流通階段影響藥品質量差異的主要因素（1） 新舊版 GSP 下藥品經(jīng)營企業(yè)服務成本差異（2）不同社會物流、第三方專業(yè)物流的選擇成本差異2021/9/1340四、使用階段影響藥品質量差異的主要因素1、藥物臨床使用療效差異： 不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品最終通過生物等效性試驗或獨立的療效試驗來判定是否與原研藥的療效的一致性。2、藥物臨床再評價的應用現(xiàn)狀：藥品上市后在特殊用藥群體的安全性和有效性再評價3、藥物信息的應用和藥學服務的差異4、 國家藥品不良反應監(jiān)測中心收集不良反應報告的情況分析2021/9/1341四、使用階段影響藥品質量差異的主要因素目前我國藥物警戒體系的現(xiàn)狀與差異2021/9/1342

20、第三章 由于藥品質量差異帶來的成本差異一、藥品質量與成本的關系二、藥品質量差異對成本的影響 三、藥品成本與定價的關系學22021/9/1343第三章 由于藥品質量差異帶來的成本差異一、藥品質量與成本的關系2目前我國藥品定價的基本原則：成本加成法 -所以如何控制和降低成本就倍受關注在國家持續(xù)降價和招標再降價以及制造剛性成本不斷高升的大環(huán)境下，降低成本的主要合理手段應是通過科技進步或規(guī)模化、集約化的生產(chǎn)，降低成本的前提是不能降低質量保障水平2021/9/1344二、藥品質量差異對成本的影響.1 、研發(fā)成本的差異目前全球藥物研發(fā)費用占市場規(guī)?？傤~的比例約為 15%，而我國目前僅占1.7%，差距明顯，

21、特別是上市后的研究成本只占研發(fā)成本的 5%。仿制藥研發(fā)如要實現(xiàn)與原研藥物質量一致，需要 1000 萬的投入和不低于 5年的研發(fā)、注冊時間，其成本遠高于目前國內(nèi)已上市的大部分未進行一致性評價的仿制藥。2、生產(chǎn)成本的差異從率先通過新版 GMP 的企業(yè)調(diào)查來看，綜合制造成本增加了 20%-30%，批次的生產(chǎn)周期也增加了 20%-30%，。3、流通質量保障及臨床學術支持成本的差異1.3 萬余家批發(fā)企業(yè)的質量管理水平差距巨大，臨床教育、藥物警戒實施的成本支出差異也很大。482021/9/1345三、藥品成本與定價的關系。481、 我國政府藥品定價的基本原則：成本加成法主要依據(jù)社會平均成本，并綜合考慮經(jīng)濟

22、發(fā)展水平、社會承受能力及市場供求狀況，即按產(chǎn)品單位成本加上一定比例的利潤制定產(chǎn)品價格。2、 社會平均成本的測算成為定價第一難題企業(yè)真實的成本難以獲得，強制生產(chǎn)企業(yè)報告的出廠價也同樣。而物價部門缺乏相應的藥學專業(yè)知識，難以找出制藥成本中的問題。況且中國的藥品由于質量存在較大的差異，也會引發(fā)真實成本的不同。2021/9/1346三、藥品成本與定價的關系。483、 “價格虛高”與“以藥養(yǎng)醫(yī)” 藥品通過流通渠道肩負起“以藥養(yǎng)醫(yī)”的重擔，只能采用高定價，出現(xiàn)“二零扣”的出廠價，“價格虛高”其實就是“價格真高”，但生產(chǎn)企業(yè)并未獲得真正的“暴利”。4、 “價格虛低”不應低于必要的成本政府持續(xù)降價，招標時再更

23、大幅度地降價，連成本都不夠的時候一定不能確保其質量，所以此時的成本差異對低價藥而言就事關重大。2021/9/1347第四章 藥品質量差異評判缺失對社會產(chǎn)生的綜合影響。481、藥品質量差異評判缺失對公眾用藥的影響2、藥品質量差異評判缺失對政府行政管理的影響3、藥品質量差異評判缺失對醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的影響2021/9/1348一、藥品質量差異評判缺失對公眾用藥的影響。481、造成藥品療效不一，帶來潛在用藥風險2、增加百姓醫(yī)療負擔3、削弱了公眾對國產(chǎn)藥品的信心2021/9/1349二、藥品質量差異評判缺失對政府行政管理的影響。481、藥品定價方面：價格主管部門實施“成本加成”政策-并未體現(xiàn)質量的優(yōu)劣；2、招標采購： “質量優(yōu)先、價格合理”的原則完全沒有落實-只能在價格上做文章，為“最低價中標”埋下引線國家藥品安全“十二五”規(guī)劃中提出要“完善藥品安全法律法規(guī)；修訂中華人民共和國藥品管理法；SFDA組織制定了藥品安全“黑名單”管理規(guī)定(試行）2021/9/1350三、藥品質量差異評判缺失對醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的影響。481、阻礙行業(yè)健康發(fā)展，優(yōu)不勝劣不汰- 醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃 提出：要提升藥品質量安全水平，全面實施新版GMP，大品種的二次開發(fā)和再創(chuàng)新。要調(diào)整優(yōu)化組織結構，鼓勵優(yōu)勢