肝移植相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展(共61張)課件

1、肝移植相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展(共61張)課件肝移植相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展(共61張)課件第一部分全肝移植第2頁(yè)，共61頁(yè)。第一部分全肝移植第2頁(yè)，共61頁(yè)。1963年，Starzl 完成人類首例同種異體肝移植1983年，美國(guó)NIH確定肝移植為終末期肝病的有效治療手段全球每年10000余例，累計(jì)完成16萬(wàn)例左右肝移植歷史和現(xiàn)狀第3頁(yè)，共61頁(yè)。1963年，Starzl 完成人類首例同種異體肝移植肝移植歷我國(guó)現(xiàn)狀我國(guó)的肝移植起步于1977 年，由于供體缺乏、預(yù)后不佳等多種原因，停滯了較長(zhǎng)一段時(shí)間。近幾年，肝移植出現(xiàn)了全國(guó)性的大發(fā)展。中國(guó)每年約1500例，迄今總例數(shù)約10000-15000例。第4頁(yè)，共61頁(yè)。

2、我國(guó)現(xiàn)狀我國(guó)的肝移植起步于1977 年，由于供體缺乏、預(yù)后不面臨問(wèn)題 移植肝損傷 免疫排斥反應(yīng)肝癌或肝炎肝移植后疾病復(fù)發(fā)供體缺乏第5頁(yè)，共61頁(yè)。面臨問(wèn)題 移植肝損傷第5頁(yè)，共61頁(yè)。肝移植物損傷機(jī)制炎癥損傷 移植物失功能 氧化應(yīng)激微循環(huán)缺血預(yù)處理缺血再灌注損傷保存液開(kāi)發(fā)縮短冷熱缺血時(shí)間移植前移植中移植后抗氧化免疫抑制肝功能維持免疫排斥 保存損傷抑制炎癥改善微循環(huán)第6頁(yè)，共61頁(yè)。肝移植物損傷機(jī)制炎癥損傷 移植物失功能 氧化應(yīng)激微循環(huán)缺血預(yù)根據(jù)小移植肝損傷機(jī)制，探索符合臨床實(shí)踐的小移植肝保護(hù)措施，是這一領(lǐng)域研究重點(diǎn)腺病毒載體介導(dǎo)的CTLA4Ig表達(dá)對(duì)大鼠肝移植免疫的抑制1、早期通過(guò)HGF的作用

3、，促進(jìn)肝再生，提高生存率；組織不會(huì)生成腫瘤樣組織；SCs細(xì)胞還可以作為基因治療的受體細(xì)胞將治療基因帶 到肝內(nèi)。吻合肝動(dòng)脈大鼠小移植肝模型Hepatic FailureA2A受體激活可降低小移植肝細(xì)胞凋亡，維持肝臟組織正常結(jié)構(gòu),可改善受體生存率小肝綜合征：術(shù)后持續(xù)性膽汁淤積， 凝血機(jī)制紊亂，門(mén)靜脈高壓，大量腹水，肝功能恢復(fù)延遲小移植肝基礎(chǔ)研究的目標(biāo)集中于日本、香港、美國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)南京等少數(shù)中心研究?jī)?nèi)容之四：表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)大鼠小肝移植物的研究保存液的自主開(kāi)發(fā) ZW液對(duì)大鼠移植肝缺血再灌注的保護(hù)及器官冷保存的應(yīng)用研究 采用的ZW液含有植物藥物，如川芎嗪、山莨菪堿、丹參、苦

4、參堿、苦黃等。 上述藥物將都具有抗炎抗氧化保肝的作用，它們均作為藥物的單體成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代、藥效和藥理作用機(jī)制明確，副作用很小，并已制備出多種劑型供臨床選用 。第7頁(yè)，共61頁(yè)。根據(jù)小移植肝損傷機(jī)制，探索符合臨床實(shí)踐的小移植肝保護(hù)措施，是個(gè)體差異。常用的免疫抑制劑都是供體抗原非特異性的。 抑制肝癌、肝炎肝移植后疾病復(fù)發(fā) 誘導(dǎo)供體抗原特異性的免疫耐受免疫抑制劑的應(yīng)用第8頁(yè)，共61頁(yè)。個(gè)體差異。免疫抑制劑的應(yīng)用第8頁(yè)，共61頁(yè)。 HBV infectionChronic HBV CirrhosisHepatic FailureLiver CancerLiver TransplantCandi

5、dates20% 20%20%-50%HBV: Disease ProgressionTime: 20-30 years肝移植術(shù)后腫瘤、乙肝復(fù)發(fā)第9頁(yè)，共61頁(yè)。 HBV infectionChronic HBV Cirr肝移植術(shù)后腫瘤、乙肝復(fù)發(fā) 肝移植病毒學(xué)肝癌研究免疫抑制劑的應(yīng)用，是否誘導(dǎo)腫瘤與病毒復(fù)發(fā)第10頁(yè)，共61頁(yè)。肝移植術(shù)后腫瘤、乙肝復(fù)發(fā) 肝移植病毒學(xué)肝癌研究免疫抑制劑誘導(dǎo)特異性的免疫耐受轉(zhuǎn)座元介導(dǎo)的人IL-10基因抗大鼠肝移植排斥反應(yīng)轉(zhuǎn)FasL基因的樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)大鼠肝移植免疫耐受 腺病毒載體介導(dǎo)的CTLA4Ig表達(dá)對(duì)大鼠肝移植免疫的抑制導(dǎo)入MHC基因的自體骨髓細(xì)胞輸注誘導(dǎo)豬肝移

6、植免疫耐受 雷公騰多甙對(duì)大鼠肝移植急性排斥反應(yīng)的影響 第11頁(yè)，共61頁(yè)。誘導(dǎo)特異性的免疫耐受第11頁(yè)，共61頁(yè)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抗大鼠肝移植急性排斥反應(yīng) Adoptive transfusion of donor alloantigen activated CD4+CD25+ regulatory T cell in the rejection of DA-LEW liver transplantation. Surgery 建立DA-LEW大鼠急排模型CD4+CD25+Treg分離、激活Foxp3基因CD4+CD25+Treg功能研究CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞體外擴(kuò)增觀察

7、排斥指標(biāo)第12頁(yè)，共61頁(yè)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抗大鼠肝移植急性排斥反應(yīng) 拓展供肝來(lái)源 老年供肝、脂肪肝供肝等邊緣性供肝 活體供肝 第13頁(yè)，共61頁(yè)。拓展供肝來(lái)源 老年供肝、脂肪肝供肝等邊緣性供肝第13頁(yè)，第二部分活體肝移植第14頁(yè)，共61頁(yè)。第二部分活體肝移植第14頁(yè)，共61頁(yè)。美 國(guó)每年尸體供肝約4000例實(shí)際等待供肝者超過(guò)20000例供肝嚴(yán)重短缺！拓寬供肝來(lái)源，大勢(shì)所趨！平均等待時(shí)間超過(guò)600天，等待期死亡率20%-25%中國(guó)每年需要肝移植的終末期肝病超過(guò)10萬(wàn)例中國(guó)每年實(shí)際肝移植病例數(shù)不足2000例中 國(guó)第15頁(yè)，共61頁(yè)。美 國(guó)每年尸體供肝約4000例實(shí)際等待供肝者超過(guò)2

8、000減體積肝移植劈離式肝移植活體肝移植 （Living Donor Liver Transplantation, LDLT)上述術(shù)式肝移植的供肝都是小移植肝！解決全球性供肝來(lái)源匱乏有效途徑第16頁(yè)，共61頁(yè)。減體積肝移植解決全球性供肝來(lái)源匱乏有效途徑第16頁(yè)，共61頁(yè)廣義上說(shuō)，活體移植肝體積遠(yuǎn)低于正常肝臟，在理論上，LDLT的移植物都是小移植肝最常用評(píng)價(jià)方法： 移植物與受者體重比（GRWR）； 供肝體積（GV）和標(biāo)準(zhǔn)肝體積（SLV）之比 （GV/SLV）目前，學(xué)術(shù)界認(rèn)為 臨床上，小移植肝是指GRWR0.8%的移植物； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小移植肝是指GV/SLV小于50的移植肝什么是小移植肝？第17

9、頁(yè)，共61頁(yè)。廣義上說(shuō)，活體移植肝體積遠(yuǎn)低于正常肝臟，在理論上，LDLT的中國(guó)活體肝移植工作的開(kāi)始1995年1月，本組（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝臟移植中心）完成國(guó)內(nèi)首例活體肝移植。第18頁(yè)，共61頁(yè)。中國(guó)活體肝移植工作的開(kāi)始1995年1月，本組（南京醫(yī)科大學(xué)第LDLT目前存在的問(wèn)題外科技術(shù)移植物體積過(guò)小再生特點(diǎn)免疫學(xué)特點(diǎn)HCC受者腫瘤復(fù)發(fā)乙肝復(fù)發(fā)成人活體肝移植應(yīng)用日趨廣泛，全球已報(bào)道供肝者死亡達(dá)14例，供者面臨更大風(fēng)險(xiǎn)，供肝體積受到更嚴(yán)格限制小移植肝綜合癥已成為影響活體肝移植術(shù)后受體預(yù)后的關(guān)鍵原因 小肝綜合征：術(shù)后持續(xù)性膽汁淤積， 凝血機(jī)制紊亂，門(mén)靜脈高壓，大量腹水，肝功能恢復(fù)延遲第19頁(yè)，

10、共61頁(yè)。LDLT目前存在的問(wèn)題外科技術(shù)小肝綜合征：術(shù)后持續(xù)性膽汁淤積小移植肝基礎(chǔ)研究的目標(biāo)是：最大限度保障供肝者安全，獲取供肝者最小量供肝，并同時(shí)滿足受者生理需要（即獲取最小有效供肝量）小移植肝基礎(chǔ)研究的目標(biāo)第20頁(yè)，共61頁(yè)。小移植肝基礎(chǔ)研究的目標(biāo)是：最大限度保障供肝者安全，獲取供肝者20世紀(jì)90年代中期（1995年）以后，隨著部分肝移植深入開(kāi)展，小移植肝損傷機(jī)制與保護(hù)措施的基礎(chǔ)研究逐漸成為國(guó)際器官移植領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題小移植肝損傷機(jī)制復(fù)雜，國(guó)際上研究時(shí)間短，10余年歷史,文獻(xiàn)少，很多環(huán)節(jié)尚不清楚根據(jù)小移植肝損傷機(jī)制，探索符合臨床實(shí)踐的小移植肝保護(hù)措施，是這一領(lǐng)域研究重點(diǎn)集中于日本、香港、美國(guó)

11、、韓國(guó)、中國(guó)南京等少數(shù)中心2005年4月，國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)在南京成立衛(wèi)生部活體肝臟移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重點(diǎn)研究方向是臨床活體肝移植和小移植肝基礎(chǔ)研究 小移植肝基礎(chǔ)研究國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀第21頁(yè)，共61頁(yè)。20世紀(jì)90年代中期（1995年）以后，隨著部分肝移植深入開(kāi)小體積肝移植物損傷機(jī)制與再生特點(diǎn)炎癥損傷 功能維持 氧化應(yīng)激微循環(huán)缺血預(yù)處理缺血再灌注損傷保存液開(kāi)發(fā)移植前移植中移植后抗氧化免疫抑制促進(jìn)肝再生免疫排斥 保存損傷門(mén)脈高灌注肝再生 降低門(mén)脈壓力抑制炎癥改善微循環(huán)第22頁(yè)，共61頁(yè)。小體積肝移植物損傷機(jī)制與再生特點(diǎn)炎癥損傷 功能維持 氧化應(yīng)激主要研究?jī)?nèi)容第23頁(yè)，共61頁(yè)。主要研究?jī)?nèi)容第23頁(yè)，共61頁(yè)

12、。研究?jī)?nèi)容之一：小移植肝動(dòng)物模型的建立和相關(guān)研究 建立大鼠小移植肝模型對(duì)不同體積小移植肝功能狀況對(duì)照研究吻合肝動(dòng)脈大鼠小移植肝模型第24頁(yè)，共61頁(yè)。研究?jī)?nèi)容之一：小移植肝動(dòng)物模型的建立和相關(guān)研究 大鼠小移植肝模型建立 注：. 門(mén)靜脈左支進(jìn)入左葉后，在距基部約2-3mm的左葉實(shí)質(zhì)內(nèi)分出中葉的左側(cè)半（左中葉）門(mén)靜脈支（箭頭）第25頁(yè)，共61頁(yè)。大鼠小移植肝模型建立 注：. 門(mén)靜脈左支進(jìn)入左葉后，在距基部三種體積肝移植術(shù)后移植物內(nèi)AST 水平變化比較三種體積肝移植術(shù)后移植物內(nèi)IL-6水平變化比較三種體積肝移植術(shù)后2h、24h病理變化比較移植肝體積越小，門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈灌注壓力越高,組織損傷越重，對(duì)肝

13、功能影響越大注： *P 0.05 vs 全肝組（Whole graft）; P 0.05 vs 50%小肝組（50% size）三種不同體積肝移植手術(shù)后前后門(mén)靜脈壓力變化比較第26頁(yè)，共61頁(yè)。三種體積肝移植術(shù)后移植物內(nèi)AST 水平變化比較三種體積肝移植肝動(dòng)脈吻合可顯著改善大鼠小移植肝功能，減輕組織學(xué)損傷，促進(jìn)肝再生吻合肝動(dòng)脈的小移植肝模型更加符合活體肝移植臨床實(shí)際，為小移植肝基礎(chǔ)研究提供良好載體第27頁(yè)，共61頁(yè)。肝動(dòng)脈吻合可顯著改善大鼠小移植肝功能，減輕組織學(xué)損傷，促進(jìn)肝全肝組30%小肝組50%小肝組CAB術(shù)后24h, Cyclin D1術(shù)后24h, PCNA小移植肝術(shù)后再生強(qiáng)烈，可能與肝

14、再生信號(hào)通路的激活有關(guān)第28頁(yè)，共61頁(yè)。全肝組30%小肝組50%小肝組CAB術(shù)后24h, Cycli研究?jī)?nèi)容之二：缺血預(yù)處理對(duì)大鼠小移植肝再生的影響及相關(guān)機(jī)制研究 缺血預(yù)處理對(duì)大鼠不同體積小移植肝術(shù)后肝再生的影響 第29頁(yè)，共61頁(yè)。研究?jī)?nèi)容之二：缺血預(yù)處理對(duì)大鼠小移植肝再生的影響及相關(guān)機(jī)制研 通常認(rèn)為,缺血預(yù)處理對(duì)移植物有保護(hù)作用。 對(duì)于30%小肝移植物，缺血預(yù)處理明顯加重?fù)p傷，抑制了肝再生機(jī)制是降低肝內(nèi)細(xì)胞因子水平，抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)第30頁(yè)，共61頁(yè)。 通常認(rèn)為,缺血預(yù)處理對(duì)移植物有保護(hù)作用。 對(duì)于30研究?jī)?nèi)容之三：腺苷A2A受體對(duì)小移植肝缺血再灌注損傷保護(hù)作用及其機(jī)制的研究 小

15、移植肝缺血再灌注損傷機(jī)制研究A2A受體對(duì)小移植肝缺血再灌注后,氧化應(yīng)激反應(yīng)作用、炎性反應(yīng)作用、細(xì)胞凋亡作用研究第31頁(yè)，共61頁(yè)。研究?jī)?nèi)容之三：腺苷A2A受體對(duì)小移植肝缺血再灌注損傷保護(hù)作用A2A受體激活，可減輕小肝移植術(shù)后氧化應(yīng)激反應(yīng),減少小移植肝內(nèi)炎性因子的表達(dá)第32頁(yè)，共61頁(yè)。A2A受體激活，可減輕小肝移植術(shù)后氧化應(yīng)激反應(yīng),減少小移植肝A2A受體激活可降低小移植肝細(xì)胞凋亡，維持肝臟組織正常結(jié)構(gòu),可改善受體生存率第33頁(yè)，共61頁(yè)。A2A受體激活可降低小移植肝細(xì)胞凋亡，維持肝臟組織正常結(jié)構(gòu),減體積肝移植大鼠的生存率低移植早期肝細(xì)胞再生能力受損移植后“小移植物綜合征”（SFSS)損傷機(jī)理

16、門(mén)靜脈高灌注 缺血再灌注損傷移植早期肝細(xì)胞的快速再生以及移植后肝功能支持是必須的。 研究?jī)?nèi)容之四：表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)大鼠小肝移植物的研究 立論依據(jù)第34頁(yè)，共61頁(yè)。減體積肝移植大鼠的生存率低研究?jī)?nèi)容之四：表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor, HGF）HGF具有促有絲分裂和細(xì)胞保護(hù)作用HGF是最強(qiáng)的促肝細(xì)胞再生劑HGF應(yīng)用廣泛HGF的致命弱點(diǎn)：半衰期小于15min解決方法：轉(zhuǎn)基因第35頁(yè)，共61頁(yè)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth fact間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells, MS

17、Cs）MSCs為中胚層發(fā)育的早期細(xì)胞，具有多向分化潛能，可分化為肝細(xì)胞。骨髓干細(xì)胞由于其取材方便，而成為研究的熱點(diǎn)。易于攜帶和表達(dá)外源基因。第36頁(yè)，共61頁(yè)。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells,體內(nèi)外肝細(xì)胞來(lái)源的不同途徑第37頁(yè)，共61頁(yè)。體內(nèi)外肝細(xì)胞來(lái)源的不同途徑第37頁(yè)，共61頁(yè)。研究?jī)?nèi)容之四：表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)大鼠小肝移植物的研究 肝再生通路與細(xì)胞周期IL-6/STAT3通路CDK2/cyclinDCDK4/cyclinE 炎癥損傷HO-1, ET-1，iNOS, Erg-1，HSP70 有關(guān)肝纖維化的一些指標(biāo)：血清總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平

18、；肝星形細(xì)胞-平滑肌肌動(dòng)蛋白(-SMA)及其活化程度，檢測(cè)肝臟膠原分布的相對(duì)含量：肝臟羥脯氨酸、層粘蛋白和透明質(zhì)酸水平測(cè)定。第38頁(yè)，共61頁(yè)。研究?jī)?nèi)容之四：表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)大鼠小構(gòu)建腺病毒載體重組子，體外感染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，獲得穩(wěn)定表達(dá)人HGF的HGF/MSCs第39頁(yè)，共61頁(yè)。構(gòu)建腺病毒載體重組子，體外感染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，獲得穩(wěn)定表達(dá)HGF/MSCs移植后，實(shí)驗(yàn)組大鼠肝功能改善，肝再生加快，受體生存率提高BAPSHGF/MSCsBrdUTUNELHE * * * *Ceadbcf第40頁(yè)，共61頁(yè)。HGF/MSCs移植后，實(shí)驗(yàn)組大鼠肝功能改善，肝再生加快，受G

19、FP+AlbGFPAlbPSHGF/MSCsabdcBAGFP+AlbGFPAlbDAPI轉(zhuǎn)基因間充質(zhì)干細(xì)胞改善小移植肝生存率的可能機(jī)制1、早期通過(guò)HGF的作用，促進(jìn)肝再生，提高生存率；2、后期通過(guò)MSCs與HGF的協(xié)同作用，降低炎性反應(yīng)，保持肝臟正常結(jié)構(gòu)，預(yù)防移植肝纖維化第41頁(yè)，共61頁(yè)。GFP+AlbGFPAlbPSHGF/MSCsabdcBAG缺血預(yù)處理對(duì)大鼠不同體積小移植肝術(shù)后肝再生的影響能明顯減弱肝移植后的免疫排斥反應(yīng)LDLT目前存在的問(wèn)題研究?jī)?nèi)容之三：腺苷A2A受體對(duì)小移植肝缺血再灌注損傷保護(hù)作用及其機(jī)制的研究Liver CancerSurgery免疫抑制劑的應(yīng)用，是否誘導(dǎo)腫瘤與

20、病毒復(fù)發(fā)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor, HGF）供肝體積（GV）和標(biāo)準(zhǔn)肝體積（SLV）之比 （GV/SLV）- Learn to find questionsSCs有強(qiáng)大的更新能力和分化潛能, 在肝移植尤其是小體積肝移植時(shí)，輸注MSCs，可望通過(guò)其歸巢、擴(kuò)增、定向分化為肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞，促進(jìn)肝再生，恢復(fù)肝功能。三種不同體積肝移植手術(shù)后前后門(mén)靜脈壓力變化比較Liver Transplant三種體積肝移植術(shù)后移植物內(nèi)IL-6水平變化比較把IFN-的基因?qū)隨Cs 內(nèi),發(fā)現(xiàn)腫瘤的微環(huán)境容易使SCs植入,進(jìn)入腫瘤內(nèi)的SCs 通過(guò)分泌細(xì)胞因子抑制腫瘤生長(zhǎng)。小結(jié)1、

21、在國(guó)內(nèi)率先建立吻合肝動(dòng)脈小移植肝模型，提供了較為符合活體肝移植臨床實(shí)際的研究載體2、采用選擇性腺苷A2A受體激活劑，具有簡(jiǎn)單易操作的特點(diǎn)，顯著減輕小移植肝損傷，為小移植肝保護(hù)措施的臨床應(yīng)用提供了切實(shí)可行的途徑第42頁(yè)，共61頁(yè)。缺血預(yù)處理對(duì)大鼠不同體積小移植肝術(shù)后肝再生的影響小結(jié)1、在國(guó)小結(jié)3、通常認(rèn)為，缺血預(yù)處理具有保護(hù)移植物作用。本組在國(guó)際上首次提出，當(dāng)移植肝體積小于30%時(shí)，缺血預(yù)處理可能會(huì)加重移植肝損傷。同時(shí)探討基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和T調(diào)節(jié)細(xì)胞輸注等多途徑干預(yù)對(duì)小移植肝的影響。4、在國(guó)際上首次將轉(zhuǎn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）基因的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植應(yīng)用于小移植肝保護(hù)，有效延長(zhǎng)了小移植肝生存時(shí)間，為干

22、細(xì)胞移植在小移植肝保護(hù)中的應(yīng)用提供了新思路第43頁(yè)，共61頁(yè)。小結(jié)3、通常認(rèn)為，缺血預(yù)處理具有保護(hù)移植物作用。本組在國(guó)際上成果發(fā)表于Molecular Therapy、 Surgery、 Transpl Int、Transpl Immunol國(guó)際著名SCI期刊，與香港、日本、歐美等國(guó)際上著名中心同類研究水平相近，達(dá)國(guó)際領(lǐng)先第44頁(yè)，共61頁(yè)。成果發(fā)表于Molecular Therapy、 Sur干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用自從1999 年和2000 年科學(xué)雜志連續(xù)兩年將干細(xì)胞的研究評(píng)為年度世界十大科學(xué)成就以來(lái),關(guān)于干細(xì)胞及其在臨床上的應(yīng)用等研究就蓬勃發(fā)展起來(lái)。第45頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞在肝臟疾病

23、領(lǐng)域的應(yīng)用自從1999 年和2000 年科干細(xì)胞的定義干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體，即這些細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞分裂維持自身細(xì)胞群的大小，同時(shí)又可以進(jìn)一步分化成為各種不同的組織細(xì)胞，從而構(gòu)成機(jī)體各種復(fù)雜的組織器官。 第46頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞的定義干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能干細(xì)胞分類干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells ,ESC) 是來(lái)源于人或動(dòng)物胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖嵴的一種多能細(xì)胞系。胚胎干細(xì)胞幾乎可以向所有的成年組織分化。成體干細(xì)胞(adult stem cells , ASC) 存在于胎兒

24、和成人各種組織及器官中,來(lái)源廣泛, 是一類具有多向分化潛能的細(xì)胞群體,有橫向分化(trans-differentiation) 能力。第47頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞分類干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。第47頁(yè)，共6胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的特點(diǎn)胚胎干細(xì)胞 更具有全能性,但涉及倫理問(wèn)題，存在免疫排斥問(wèn) 題；胚胎干細(xì)胞可能分化為腫瘤樣的組織；在臨床應(yīng)用中受到取材困難等因素的限制。成體干細(xì)胞 不涉及倫理問(wèn)題；組織不會(huì)生成腫瘤樣組織；不存在免疫排斥的問(wèn)題。成體干細(xì)胞在臨床應(yīng)用方面可能有更廣闊的前景。第48頁(yè)，共61頁(yè)。胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的特點(diǎn)胚胎干細(xì)胞第48頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞的多向分化潛能通常情況

25、下，干細(xì)胞具有確定的分化方向及途徑（縱向分化）。如今發(fā)現(xiàn)，在特定條件下，干細(xì)胞根據(jù)其特異的微環(huán)境的不同而發(fā)育成與其自身組織來(lái)源不同的組織細(xì)胞，稱之為干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化/橫向分化。第49頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞的多向分化潛能通常情況下，干細(xì)胞具有確定的分化方向及途已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)的多向分化潛能骨髓細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞；肌肉細(xì)胞血液細(xì)胞；神經(jīng)干細(xì)胞血液細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞；造血干細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、膽管和多種上皮以及內(nèi)皮細(xì)胞；肝卵圓細(xì)胞胰腺內(nèi)分泌激素形成細(xì)胞。第50頁(yè)，共61頁(yè)。已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)的多向分化潛能骨髓細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝干細(xì)胞分化為肝系細(xì)胞骨髓細(xì)胞

26、是較早被認(rèn)識(shí)的成體干細(xì)胞之一,人們?cè)缇屠霉撬枰浦瞾?lái)根治造血系統(tǒng)惡性疾病。目前骨髓是肝系細(xì)胞主要的肝外來(lái)源的說(shuō)法已經(jīng)較為肯定。有研究表明，骨髓干細(xì)胞在誘導(dǎo)因子的作用下能分化為肝系細(xì)胞。第51頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞分化為肝系細(xì)胞骨髓細(xì)胞是較早被認(rèn)識(shí)的成體干細(xì)胞之一,人干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用我國(guó)是病毒性肝炎、原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū), 目前尚缺乏廣泛可行的有效治療手段, 盡管肝移植可作為治療肝衰竭的有效手段, 但手術(shù)復(fù)雜、排斥反應(yīng)、生存率不高等缺點(diǎn), 尤其是供體肝缺乏, 使得這一治療措施難以廣泛推廣。第52頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用我國(guó)是病毒性肝炎、原發(fā)性肝癌的高發(fā)干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用生物人工肝 如果體外能獲得由SCs分化而來(lái)的大量的肝細(xì)胞, 用于生物人工肝支持系統(tǒng), 或SCs移植入體內(nèi)，可擴(kuò)增、分化為肝細(xì)胞, 必將為肝衰竭的治療帶來(lái)新的曙光。第53頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用生物人工肝第53頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用干細(xì)胞作為細(xì)胞移植的細(xì)胞來(lái)源較肝細(xì)胞具有更大的優(yōu)勢(shì): 其只有約10m 大小,經(jīng)門(mén)靜脈注射后更易分散到肝實(shí)質(zhì),避免阻塞肝竇發(fā)生門(mén)靜脈高壓,且能長(zhǎng)期保持生成肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的能力。第54頁(yè)，共61頁(yè)。干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用干細(xì)胞