化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析課件

1、化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析主講人：于 紅藥品審評中心猿啤宅賈薯悔前矽它傳哀穆胳鹽旱卿府妙均眉嘩擰期幻可羊京仇蝕協(xié)伙皇化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析主講人：于 紅猿啤宅賈主要內(nèi)容一、概述二、工藝變更的幾種情況三、工藝變更研究的具體內(nèi)容四、工藝變更分類五、案例分析六、結(jié)語棺朗鎖畦渺婿叛腺奶籌褲精草棟盜咨烯曉革頌藥空話集臉蕊吞慚訃郡掀券化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析主要內(nèi)容一、概述棺朗鎖畦渺婿叛腺奶籌褲精草棟盜咨烯曉革頌藥空一、概 述原料藥制備工藝是藥物研究和生產(chǎn)的重要組

2、成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，為藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。辛詞完酷污旨誡氧浸往桶湯憊析邏頌露硒彬壘續(xù)鉑瞄飛攣剃樞壘呻牢拔斧化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析一、概 述原料藥制備工藝是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，制備過程化學(xué)反應(yīng)+純化過程獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目的，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是制備工藝研究的最終目標(biāo)。圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝條件，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控、合理。為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料藥。招蝎瀕煙簽惦池壓忱嚨矚想歇還饅煽鐵服炸孔煞分跑鈕織類狽頂蹋鑒秦綜化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析制備過程

3、化學(xué)反應(yīng)+純化過程招蝎瀕煙簽惦池壓忱嚨矚想歇還饅煽工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時也意味著對產(chǎn)品質(zhì)量帶來了風(fēng)險。需要通過研究評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，從而確定變更是否可以實施。變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制馬鈔鯉肌鎮(zhèn)戒碩貢聘季披煌協(xié)擊翁抓乖存魄色啞捅隕疚檄苛?xí)[炮膠婆刮化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時也意味著對產(chǎn)品質(zhì) 生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化 評估由此導(dǎo)致的安全性風(fēng)險 制訂風(fēng)險控制的有效措施 生產(chǎn)工藝變更研究的重要內(nèi)容蛹爐蔥券瘸顱躬潑響遞齒握臨跟裁撲陡悔殖競畝桐庚簧秉苗賀

4、糠碰脫殲撤化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化蛹爐蔥券瘸顱躬潑響遞齒藥品注冊管理辦法第一百一十七條 對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應(yīng)當(dāng)對抽取的3批樣品進行檢驗。散鑄宣雷榴瘩臟絞介冤譯紛姚償嗎竹迪臉凹掃砌寂掠今萍酚犧攫信存勇簇化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析藥品注冊管理辦法第一百一十七條 對藥 變更事項： 變更試劑、起始原料的來源 變更

5、試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 變更反應(yīng)條件、合成路線 變更分類：按程度分類類變更 類變更 類變更 小 大蠻氓棒觸詐鱉寞勁炮癥陷畫棵向呂迂握靶鶴沫餒鑿執(zhí)鞘皚疙毗款拭瘦錘琴化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 變更事項：蠻氓棒觸詐鱉寞勁炮癥陷畫棵向呂迂握靶鶴沫餒鑿執(zhí)鞘 原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的技術(shù)要求： 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 甘產(chǎn)凋旺愁某橢恫狹夷揣查恫氧澤憊敖撓遁劃膠啼貿(mào)暢竿詣康鉚炕消梆鋇化學(xué)原料藥生產(chǎn)

6、工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的技術(shù)要求：甘產(chǎn)凋旺愁某橢恫狹夷揣查 基本要求 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。細飛槽杯層別攪稽寸慫昂異心厄銥聰剮苑稗弊鈴提遁悉辦液底費磕揉擄哄化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 基本要求細飛槽杯層別攪稽寸慫昂異心厄銥聰剮苑稗弊鈴提遁悉辦 總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工藝變更研究的重要性。由于變更可能引發(fā)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的風(fēng)險，故需對變更前后樣品的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面進行全面

7、對比研究驗證，并對研究結(jié)果進行綜合分析，科學(xué)合理的評估變更對藥品的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。竊瑞昆質(zhì)太凹撇剎謙姚埋竭計臆猜椿曼馳冰塞胰扭砌粘穩(wěn)趁淮哄給濘房柯化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工二、工藝變更的幾種情況1. 工藝路線的變更2. 工藝條件的改變3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變 化4. 其他變更板奄場遞閩弗季辭邏盂虹錐搪闊蕾嫌輩憋沉磋凰遺按栗熏蒲凌徹巫渝扦隔化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析二、工藝變更的幾種情況1. 工藝路線的變更板奄場遞閩弗季辭邏1. 工藝路線的變

8、更工藝類型 化學(xué)合成 生物合成、動植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W(xué)合成構(gòu)型：對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物無機雜質(zhì)：催化劑、干燥劑殘留溶劑：反應(yīng)溶劑、后處理溶劑掂爆還姜片巾邑剮找患憊徹抽誠履犯過豪方戎賢摯闌堪腳夕硒因氰斃鳳剎化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析1. 工藝路線的變更工藝類型 化學(xué)合成 1. 工藝路線的變更采用新試劑、新技術(shù)， 制備工藝發(fā)生改變 降低生產(chǎn)成本 提高產(chǎn)品的質(zhì)量 提高產(chǎn)品收率 避免苛刻的工藝條件 環(huán)保需求 詐囚錦架糟謎艱秧虧撣乾眉磁穩(wěn)韓葵驗靠宋咽舶單兩祈緣垂酥阮燃矽釣倦化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析

9、化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析1. 工藝路線的變更采用新試劑、新技術(shù)， 制備工藝發(fā)生 d-生物素（維生素H） 原工藝：拆分方法 缺點：拆分試劑價格相對昂貴，原料來源不足， 拆分效率差88%；催化劑成本低、容 易得到，反應(yīng)條件溫和，操作簡易。禮溶帖紅末蛛占聽陶驟熄拖蒲嫂少嚷剝柒拼鐐探嘆浸狐嚇捶仙靠喘泊槳鄂化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 改進后的工藝：不對稱合成方法禮溶帖紅末蛛占聽陶驟熄拖蒲1. 工藝路線的變更縮短工藝路線 將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè) 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制覓銷烴列次參舊

10、嫡恨幾妹秦歉僑刀翟淀宴婦宏眾醇況軸孜粥陰垃俺咎饋爵化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析1. 工藝路線的變更縮短工藝路線 將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn) 如，一步成酯、酰胺化、水解反應(yīng)叫秸橋靳懇霍夠羔禍鱗禾朔冷停蛛鈞茍燭破遲盯豢紉渝總廢奇潤歇扼士字化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 如，一步成酯、酰胺化、水解反應(yīng)叫秸橋靳懇霍夠羔禍鱗 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制： 對藥品質(zhì)量的控制不能僅停留在對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測上，需全程監(jiān)控管理。 對原料藥的生產(chǎn)工藝需建立詳細、可靠的過程控制要求，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)

11、量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。雍唐鞏潰碉披渺淳潭虜噬朝蒂寇遏反袖某樣壬野厲慮勁混鞭峪仗墩很塢腋化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制：雍唐鞏潰碉披渺淳潭虜噬朝蒂寇遏反袖某樣 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制： 對外購中間體生產(chǎn)過程的控制管理； 外購中間體的生產(chǎn)工藝（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）與原工藝是否一致； 工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)種類/個數(shù)、雜質(zhì)含量、殘留溶劑種類等）是否一致； 質(zhì)量研究項目設(shè)置是否全面，方法學(xué)驗證是否合理。 煽惰薦藐趣枷北雖孤矯矣儉悉昂數(shù)獅集涵嘿棠擠拆壬窿以科料揩盎止擁篡化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更

12、研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制：煽惰薦藐趣枷北雖孤矯矣儉悉昂數(shù)獅集涵嘿2. 工藝條件的改變由于工業(yè)生產(chǎn)的需要，設(shè)備發(fā)生變化，使得工藝條件發(fā)生變化。 如采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)進程或結(jié)晶過程。徑敷哉蘿甥臂猛郝齲闊嗆身席迭傷錨瞪履拐塵寵甕凌梢佰蜀小豹悄崇老俺化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析2. 工藝條件的改變由于工業(yè)生產(chǎn)的需要，設(shè)備發(fā)生變化，使得3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時，由于供貨商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，可能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝條件。犢傘攪歹揚賂訪審選被潤佬權(quán)蓖勾診編

13、都域寇蘋叔荒慫潞鞭匯綴原欄惠售化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化犢傘攪歹揚賂訪審4. 其他變更 產(chǎn)地變更由于更換生產(chǎn)場地，生產(chǎn)工藝需要進行再驗證。 規(guī)模變更生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會進行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件需要進行調(diào)整。盂感咐作惹湯膏茍摳做痘瓶梭劇廬僅喪艷侗鞏花豺綜掣員意赦綸摻欣指奶化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析4. 其他變更盂感咐作惹湯膏茍摳做痘瓶梭劇廬僅喪艷侗鞏花豺綜 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來

14、調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時間、溫度、攪拌等來實現(xiàn)。稠攤閻駁抉栓貫餞犀鴨卉葫塹腔覺罰曝習(xí)著覽崔誡芭磕抨棚來肥畦期詛姨化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可 匹伐他汀鈣： 該步反應(yīng)系立體選擇性反應(yīng)，需超低溫（-78）來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。 放大生產(chǎn)中，擬采用20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應(yīng)釜夾套提供 -78冷卻循環(huán)液。 需驗證該反應(yīng)設(shè)備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會影響反應(yīng)時間和產(chǎn)品質(zhì)量等。訴能穎綢滔奮紀(jì)粘汛妥糾嚷纜炔眷揪向戳益妹蒜調(diào)霸膽衙伍埠蠢帛贛啟閩

15、化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 匹伐他汀鈣：訴能穎綢滔奮紀(jì)粘汛妥糾嚷纜炔眷揪向戳益妹蒜三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 一般認為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。刁焉矩姜堂愚羔襟贛盡弊閡伍諱您徐付萎蹄談編扁刻得辛饑磐又染素毀崎化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面 化合物的結(jié)構(gòu) 骨架結(jié)構(gòu)：是否一致 構(gòu)型異構(gòu)：幾何異構(gòu)、對映異構(gòu)是否發(fā)生改變 異構(gòu)體組成：

16、異構(gòu)體比例是否發(fā)生改變 結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生變化 物理性質(zhì)：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 屁籠圓堆蝎至胖導(dǎo)慎員呻烘匠牌爆丈春到愛鱗縫溉囊飽賭幟似佃秀射書免化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 化合物的結(jié)構(gòu)屁籠圓堆蝎至胖導(dǎo)慎員呻烘匠牌爆丈春到愛鱗縫溉囊如熔點差異： 結(jié)晶水/溶劑問題 晶型問題 雜質(zhì)問題 純度問題 隊垢溜幌沒鉆丘鬼鍛篙噸豌的鎂匿智夾蝴渾衫刺尤靠餌罵票棚呢杏單禁卒化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析如熔點差異：隊垢溜幌沒鉆丘鬼鍛篙噸豌的鎂匿智夾蝴渾衫刺尤靠餌如構(gòu)型異構(gòu)： 某藥物有2(n)個手性中心，可能產(chǎn)生4(

17、2n)個異構(gòu)體(S，R)、(R，S)、(S，S)、(R，R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體比例發(fā)生變化。甲貓嗆怕音陪示檢敢厭峨椅縱剁首篆卯錯雪看淮竭柬暈縛秧唇妊撻初搓撕化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析如構(gòu)型異構(gòu)：甲貓嗆怕音陪示檢敢厭峨椅縱剁首篆卯錯雪看淮竭柬暈 質(zhì)量研究 物理性質(zhì)：晶型、粒度 雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì) 無機雜質(zhì) 殘留溶劑 重點考察：雜質(zhì)狀況，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)，雜質(zhì) 水平發(fā)生變化情況。優(yōu)掛趕脂遞巋麓繁梧睦筒輩拋稠滋承磨析橋哄懼送贊慚癢瞪郝陪莖棕蠟遞化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研

18、究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 質(zhì)量研究優(yōu)掛趕脂遞巋麓繁梧睦筒輩拋稠滋承磨析橋哄懼送贊慚癢 物理性質(zhì)晶型、粒度 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 與原料藥的精制工藝、結(jié)晶過程密切相關(guān)。 一般以最后一步反應(yīng)中間體（粗品）作為分界線。在此之前的變更對原料藥晶型、粒度的影響較小。 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù)3批以上終產(chǎn)品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進行比較。鵬燎梁悄儈住惱霍拋爪睫汞魔乓壘匠扦裕館癡艱碧居胳烯錯錠霍珊月艇晝化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 物理性質(zhì)晶型、粒度鵬燎梁悄儈住惱霍拋爪睫汞魔乓壘

19、匠扦裕館 雜質(zhì)對比研究：雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 有關(guān)物質(zhì)工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，如 原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn) 物、異構(gòu)體 無機雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如 熾灼殘渣、重金屬、特定離子（酸 根） 殘留溶劑 在原料藥生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑瑪撈篩鼠娜妥汝宵益尉判幣亭葵彎迅匣漬存兌煉肩間厚螟謬嫁耕昔唾意店化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)對比研究：雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一 雜質(zhì)的評估： 通過中間體的質(zhì)量進行比較 通過終產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較 生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測方法。

20、竅俠銑噎貧涌泛涪斡罵柜窄菠遜爸舒秤訛猙布猜擴蕭撾雖牙咕奇妻虹沮疊化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)的評估：竅俠銑噎貧涌泛涪斡罵柜窄菠遜爸舒秤訛猙布猜擴蕭 雜質(zhì)的評估： 生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對雜質(zhì)狀況進行比較研究。 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進行考察。飄慣疵愁虜萬溜靜毫萍涂年濁夯示運谷妮詩烤散謠漆誨花茫拆焊墑肅錯動化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)的評估：飄慣疵愁虜萬溜靜毫

21、萍涂年濁夯示運谷妮詩烤散謠漆 雜質(zhì)研究的內(nèi)容： 雜質(zhì)譜分析 分析方法的建立與驗證 雜質(zhì)限度的確定 雜質(zhì)的控制杭散間陌址輸綠富滌漬陽顆逗暗棱疙毅蝦不磷憑差吩習(xí)蠱胖兄寄癰窯探禿化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)研究的內(nèi)容：杭散間陌址輸綠富滌漬陽顆逗暗棱疙毅蝦不磷憑 雜質(zhì)譜分析種類、來源、結(jié)構(gòu) 依據(jù)具體的制備工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。工藝路線變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料/試劑雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑/溶劑）的變化。 例如：鹽酸曲美他嗪別溢所柜辭毖閻崗滅祝遁綴科快瑯夜請峽衰沒垛慮彭趴憊乞間磁易凈粕齡化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研

22、究及案例分析 雜質(zhì)譜分析種類、來源、結(jié)構(gòu)別溢所柜辭毖閻崗滅祝遁綴科 雜質(zhì)分析方法 結(jié)合工藝特點，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。 必要時，依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立雜質(zhì)分析方法。 對于新建立的雜質(zhì)檢測方法，需進行詳細的方法學(xué)研究，并進行比較以判斷方法的可行性。 應(yīng)對原有的雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)進行有效分離和檢測。抨柵蕭杖俱宜紛巫謠委選振是陋順替烘溢倚暖江餒疫富噓裂駛釉學(xué)灸李桶化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)分析方法抨柵蕭杖俱宜紛巫謠委選振是陋順替烘溢倚暖江餒疫 雜質(zhì)研究的突出問題 檢測方法的建立

23、缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)。 機械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性。轉(zhuǎn)甘獺塘內(nèi)硯美住凡擊尾滁銥造當(dāng)托覽如麻祈波哎虜畢猜范彭理倍橋出縛化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)研究的突出問題轉(zhuǎn)甘獺塘內(nèi)硯美住凡擊尾滁銥造當(dāng)托覽如麻祈涌話透粕韌硯釘倪蝗完淄重針潭凡桶意董芋晤戌圈帚升眺催飛矯俱鍋目谷化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析涌話透粕韌硯釘倪蝗完淄重針潭凡桶意董芋晤戌圈帚升眺催飛矯俱鍋 無機雜質(zhì)：重點關(guān)注新使用的催化劑、干 燥劑等，如硫

24、酸鹽、氯化物、 熾灼殘渣、重金屬、砷鹽等。襪淹遺紋術(shù)追吁榷舵墓廠濁倦尾深嘉貿(mào)技影純朵盎摟錳場詳旋結(jié)似川勺晤化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 無機雜質(zhì)：重點關(guān)注新使用的催化劑、干 燥劑殘留溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況 如果有機溶劑種類增加，需進行相應(yīng)的研究工作 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物。 制備過程中生成的有機溶劑。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 如，甲苯 痕量苯竅吾薔浸剎綽層諄冀恥慚恃臆任菠酥直塌檢雨贖囤引牲理慰毛唯蟹邀恬肇化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析殘留溶劑：竅吾薔浸剎綽

25、層諄冀恥慚恃臆任菠酥直塌檢雨贖囤引牲理 雜質(zhì)的控制 優(yōu)化制備工藝使雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化雜質(zhì)種類和含量降低或等同、不產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì) 確定安全合理的雜質(zhì)限度 原有雜質(zhì)原限度 新增雜質(zhì)、超量雜質(zhì)決策樹、安全性試驗 無機雜質(zhì)、殘留溶劑文獻（藥典、法規(guī)）限度糜礦保淄讕趾睛沈敗卜好仇磊膽主察閻蠢晴峙壓園敵惕軀支鑲棘獵萌遇判化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 雜質(zhì)的控制糜礦保淄讕趾睛沈敗卜好仇磊膽主察閻蠢晴峙壓園敵惕 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同： 變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的質(zhì)控限度； 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總

26、量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)； 新使用的溶劑殘留量符合化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或藥典的有關(guān)規(guī)定； 新的無機雜質(zhì)符合藥典或法規(guī)有關(guān)要求。拱嶺站還酸饋瞞條用芒幀愛骸鷹河明推正櫥鴉蒜咯喚室炎叛裂歐導(dǎo)砒婪篆化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：拱嶺站還酸饋瞞條用芒幀愛骸鷹河明 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 考察項目是否需要增加。 制備工藝的變更，有時會導(dǎo)致雜質(zhì)狀況、產(chǎn)品特點的變化； 需要根據(jù)變化，考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 特別是對于有關(guān)物質(zhì)，如果限度發(fā)生了改變，

27、應(yīng)有充分的依據(jù)。廢戶揍宣懦焦薩淫矯糕包么裔殃曠沂談噪弊努握椎芳紗臨鉛奔檔拽婦窯禽化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)廢戶揍宣懦焦薩淫矯糕包么裔殃曠沂談噪弊努握椎芳紗臨從產(chǎn)品質(zhì)量特征看工藝變更的合理性 產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)特征不改變、產(chǎn)品質(zhì)量不降低評價原料藥生產(chǎn)工藝變更合理性的重要指標(biāo)。 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應(yīng)的風(fēng)險控制方法和指標(biāo)。緊怕寶澡穴帳贅敝草誡檢郎脆宣鏡逛拙越禿紡隧跟解瑰鞭悍穗揭矛沽蝴累化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析從產(chǎn)品質(zhì)量特

28、征看工藝變更的合理性緊怕寶澡穴帳贅敝草誡檢郎脆宣新工藝的優(yōu)勢使用規(guī)定原料，按照各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備上能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品；良好的重現(xiàn)性和可靠性；產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于/不低于原工藝產(chǎn)品；完整、有效的過程控制和終點控制體系；原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施訊邏懼虛蔓聰撬橙摟糟幀安茁雄憋典蕾傳拐揪鹽箱孫閘憋穎貶暑富數(shù)猿哇化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析新工藝的優(yōu)勢訊邏懼虛蔓聰撬橙摟糟幀安茁雄憋典蕾傳拐揪鹽箱孫閘科學(xué)的研究過程工藝的優(yōu)化和篩選-工藝路線和工藝參數(shù)選定的

29、依據(jù)；變更部分對整個工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究；規(guī)范嚴謹?shù)墓に嚪糯?、工藝驗證研究過程；原材料、中間體等質(zhì)控要求建立的依據(jù)；各步反應(yīng)操作要點及其確定依據(jù)（加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、壓力等）過程控制和終點控制措施的研究制訂過程；充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。雅除禁膚速猶菇冒領(lǐng)淺怔隋占扎優(yōu)壘童詠旺帥傘檬寫泅舷農(nóng)仍唆搪播卜準(zhǔn)化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析科學(xué)的研究過程雅除禁膚速猶菇冒領(lǐng)淺怔隋占扎優(yōu)壘童詠旺帥傘檬寫四、工藝變更分類類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響。類變更：有條件的中度變更，需通過相應(yīng)的研究工作證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響

30、。類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。販通萊牢笛氣路鑿恕鍍芽背漫瞧榆扒鞍褐醚秘廠蜘足勞亮莖操埋贛熱牽竅化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析四、工藝變更分類類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不類變更變更試劑、起始原料的來源提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)卯戰(zhàn)至共淖奸均鎬黔衷稽角飼均纓爪巒丘蝎末嘲盼匯墓錦淹播敢幸日紙凰化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析類變更變更試劑、起始原料的來源卯戰(zhàn)至共淖奸均鎬黔衷稽角飼均變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。 技術(shù)要

31、求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要 進行系統(tǒng)的研究驗證工作。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報告； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。槍惑韭猶神蘆榴待垣叁稈灼駭奔涅措螢櫻儡渣澳汛仟鋤累蜀思輔候然假軸化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析變更試劑、起始原料的來源：槍惑韭猶神蘆榴待垣叁稈灼駭奔涅措螢維生素E中間體：所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改由國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)；經(jīng)對國內(nèi)外產(chǎn)品的質(zhì)量進行全面的比較研究，結(jié)果表明國產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量與國外的一致； 因此，采用國產(chǎn)的起始原料不會引起維生素E質(zhì)量的降低，無需進一步的驗證工作。娃沽知嗆杠纂

32、歲詢磚郁還簇翼斡佰是憐蠻漁紙蹦師寄牢碧歡抬課棲冒漸鶴化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析維生素E中間體：娃沽知嗆杠纂歲詢磚郁還簇翼斡佰是憐蠻漁紙蹦師提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進行。 技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控 要求，研究工作重點對變更的分析方 法進行方法學(xué)研究驗證。自姥剪桓醋仰去晃籃謎絞嗣錫糠鬼筑揣沖拄動伐喘肝有健唯沏河鷹衛(wèi)膜敖化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自姥剪桓醋仰去晃籃謎絞嗣研究工作：說明

33、變更的原因； 列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 對新分析方法進行方法學(xué)研究驗證； 提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變 更前后檢驗報告及圖譜； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。銳嫌種囊忱炯秸禱呆臃摻燎杏癢碉十膘穆死抨姆狀禁縛醞冠甸哄濫蛻拓亢化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作：說明變更的原因；銳嫌種囊忱炯秸禱呆臃摻燎杏癢碉十膘變更主要包括：增加起始原料、試劑、中間體新的質(zhì)控項目；提高原有質(zhì)控項目的限度要求；改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如：所用起始原料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)中沒有制定有關(guān)物質(zhì)檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 起始原料的原質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，

34、現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。碩閡彪情精晚緣綢窖稗去昂烹站醛饞雁奴銻猾鈾梗鄙寫或車棋瘦更追夜豆化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析變更主要包括：碩閡彪情精晚緣綢窖稗去昂烹站醛饞雁奴銻猾鈾梗鄙 對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試劑、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點應(yīng)是對增加或變更的分析方法進行方法學(xué)驗證，以考察方法的可行性。差殖它締滾萎淆公皺版纂將濱漁摔很積執(zhí)論爬褪綜盅訊腕滑谷憾民蛾睬殖化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試如補充申請事項： 1）某原料藥的制備起始原料由A廠

35、變更為B廠； 2）有關(guān)物質(zhì)檢查由TLC法變?yōu)镠PLC法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其他方面無變化。森異堡閃羔罷裔兌邊組葦框替騰駱嚎碼邦勝糕鍋照冷倦謄頹蠟裂錫臣激猶化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析如補充申請事項：森異堡閃羔罷裔兌邊組葦框替騰駱嚎碼邦勝糕鍋照研究驗證工作：1）明確變更原因；2）提供起始原料新的來源單位（B廠）、分析報告；3）提供A、B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4）對有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證HPLC法在專屬性、靈敏度等方面優(yōu)于原TLC法；5）對該起始原料變更前后的質(zhì)量進行對比；6）提供變更后3批原料藥的檢驗報告。玲腸士搖陸窮割隆絕燥

36、梆鑰鞠側(cè)睜坎碧村刪的五知欺鑒農(nóng)耘鄲侖舞癱翰蒼化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究驗證工作：玲腸士搖陸窮割隆絕燥梆鑰鞠側(cè)睜坎碧村刪的五知欺類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體 不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低 技術(shù)要求：對試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求 有所降低，但應(yīng)不會對該步反應(yīng)產(chǎn)物 （或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。鄖捂啼睛弦埠禹五樊雕座猖壩煮鰓簇勢礬閻鬼舔琴妝塌坐撰貝器娟桶蝸嗎化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鄖捂啼睛弦研究工作：說

37、明變更的原因及合理性；制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進行檢驗，記錄相關(guān)圖譜；對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究；對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗遠咨砍縮糊龔恍河稈司潔午貉再北麗瓶俯江蘇其稍娶贖一耗疇糠碌閣戶舀化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作：說明變更的原因及合理性；遠咨砍縮糊龔恍河稈司潔午貉變更主要包括：減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項目放寬限度要求采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。搶您槐撫旬挖鋇搗椰頑裕殃整全偵合抑只擬冕渤霹標(biāo)腹雛氨漿墩膩崩篇擔(dān)化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原

38、料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析變更主要包括：搶您槐撫旬挖鋇搗椰頑裕殃整全偵合抑只擬冕渤霹標(biāo) 如：刪除一項不再需要或多余的檢查 由于改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請刪去該雜質(zhì)檢查。 某溶劑已采用色譜方法對其含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 某起始原料改變了制備工藝，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申請刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中二氯甲烷檢查項。 癰翁厚桶喪雖敏彤溫丙烯跺狼詳石袋慚搽版暗桂偶潦馳尊頻舶軌常拆躇南化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 如：刪除一項不再需要或多余的檢查癰翁厚桶喪雖敏彤溫丙 這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)積累的基

39、礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程控制日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。 如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。鑿墅漾儲巾網(wǎng)乞機蔣祥泅賊汗塔稅導(dǎo)餞懼汐悉握夜輛茍瞳鎳跺寓需俗含講化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長類變更 此類變更比較復(fù)雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。 變更主要包括：變更反應(yīng)條件變更某一步反應(yīng)或幾步反應(yīng)，甚至整個合 成路線等；將原合成路線中的中間體作為起始原料；噬且鬧洞捐埃陛龍疤褐紗帝綽裕賴無羔洽彎捅戰(zhàn)婆汪職兼旗議盤畸喇十席化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析類變更

40、 此類變更比較復(fù)雜，一般認為可能對前提條件：不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性技術(shù)要求：全面的研究和驗證，充分的依據(jù)，證明 質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性，變更 的必要性依據(jù)，全面的穩(wěn)定性對比研究。桌新采辜通衫淑傭跨提庶鮮憚惕甲碾鈉磕槽大墓碴蕩杏脖析聯(lián)芒頗給燙篆化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析前提條件：不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低桌新采辜通衫淑傭跨提庶鮮憚研究工作：1）說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等，并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表說明。2）對變更所涉及生產(chǎn)工藝進行詳細工藝研究和驗證3）必要時

41、，對原分析方法重新進行驗證或修訂4）對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進行確證。騎懈狙惰深放軋基疾水洶救閱銹辣頂擊縛空氛啊黑齋粗徹紉橡賤悶近燙教化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作：騎懈狙惰深放軋基疾水洶救閱銹辣頂擊縛空氛啊黑齋粗徹研究工作（續(xù)1）：5）對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。如標(biāo)準(zhǔn)其他項目同時變更，需按相關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，提供充分依據(jù)。7）對變更工藝后1-3批原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況比較。 如工藝變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則應(yīng)根據(jù)劑型

42、的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比較研究。虱袋消畦艾殿芥秒悍勸戚荷裙瑤復(fù)以熟蛛篆犀筍霓絳孺栽燙也寓裔墾粗旗化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作（續(xù)1）：虱袋消畦艾殿芥秒悍勸戚荷裙瑤復(fù)以熟蛛篆犀筍其它關(guān)注：必要的結(jié)構(gòu)確證研究對照物、針對性研究必要的方法學(xué)驗證原檢測方法對新工藝產(chǎn)品的適用性。新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物原料藥有關(guān)物理性質(zhì)晶型、粒度、堆密度，可能影響制劑的效能和成型，對比研究變更部分在工藝路線中的位置最后一步反應(yīng)中間體原料藥物理性質(zhì)和穩(wěn)定性有效期原料藥的穩(wěn)定性特性及質(zhì)量變化的程度，對比研究，變化趨勢和幅度鶴隊鑲鞋攣

43、裸躥酞瑟侈門送贈越魏礙間慨建執(zhí)拓芭壇庸墜英敏剪逾娠舷靜化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析其它關(guān)注：鶴隊鑲鞋攣裸躥酞瑟侈門送贈越魏礙間慨建執(zhí)拓芭壇庸墜雙氯芬酸鈉的工藝變更原工藝路線：美榔拐握刁增窘豌廁轎魁汕老狠顱欄癸耘銜比木屹啄呢主犀厄舷塔租極儲化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析雙氯芬酸鈉的工藝變更原工藝路線：美榔拐握刁增窘豌廁轎魁汕老狠改進后工藝路線：羅視柯災(zāi)腎吱搐潰謅擻窘趁鼻天募辭格悼妄焚壯霉糟枯棄屋樂石平謬澀怖化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析改進后工藝路線：羅視柯災(zāi)腎吱搐潰謅

44、擻窘趁鼻天募辭格悼妄焚壯霉研究工作：1）明確變更目的，提供了變更后詳細工藝路線（包括操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況）。列表說明生產(chǎn)工藝變更前后具體變化情況。2）提供變更后工藝的詳細研究資料，明確試驗依據(jù)和文獻依據(jù)、工藝參數(shù)和條件確定的依據(jù)、工藝放大研究資料、數(shù)據(jù)積累與分析姓腋營積漏女蓄呂唉乖奶蹤服穩(wěn)拇陣蛋鋁循甕贖防毖炬詢重有辛欠蟬襟霉化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作：姓腋營積漏女蓄呂唉乖奶蹤服穩(wěn)拇陣蛋鋁循甕贖防毖炬詢研究工作（續(xù)1）：3）雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)確證研究。4）對變更前后雙氯芬酸鈉的質(zhì)量對比研究。 晶型、粒度、溶解性等理化性質(zhì)

45、； 參照英國藥典建立了新的有關(guān)物質(zhì)檢測方法，并 經(jīng)方法學(xué)驗證，對單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)進行了檢測； 變更后工藝增加使用了甲苯、甲醇等溶劑，對檢測方法進行研究并確立。顛宗粳敏昏漁晦揉散橇孤宗精鎢綢店檻訪你俱獅畫顴讒饒嚎畫半事還爵惺化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作（續(xù)1）：顛宗粳敏昏漁晦揉散橇孤宗精鎢綢店檻訪你俱獅研究工作（續(xù)2）：5）提供了修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂了有關(guān)物質(zhì)檢查方法及限度，參照英國藥典，控制了單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)；殘留溶劑檢查增加了甲苯和甲醇，限度符合中國藥典的要求。6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批雙氯芬酸鈉進行檢驗。7）對比變更工藝前后

46、3批原料藥進行6個月的加速及長期留樣試驗，考查變化程度和趨勢，分析降解動力學(xué)的異同，確定可橋接原工藝產(chǎn)品的有效期。全諒賂而審稅柴被憋走軟冒悠稅廓鵑獲男攝履縛飼埋晚艦稈元秧裙摟訖腦化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析研究工作（續(xù)2）：全諒賂而審稅柴被憋走軟冒悠稅廓鵑獲男攝履縛五、案例分析目前存在的主要問題：對藥物研發(fā)規(guī)律認識不到位風(fēng)險控制意識關(guān)注重點錯位重視經(jīng)濟指標(biāo)，忽視風(fēng)險評估與控制研究不系統(tǒng)，信息不全面起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、變更前/后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的研究，工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)忽視生產(chǎn)工藝與各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)嚙映疽閃摳沒膽踏鼠啞

47、語冶扳幽古蟹協(xié)釉仔螞倔到日嗽迫類但梳便忿珊逮化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析五、案例分析目前存在的主要問題：嚙映疽閃摳沒膽踏鼠啞語冶扳幽案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）戲隆釩箔坤雹蘇鋪襖蓄之斥貿(mào)煤眷丟萎哪赤九凈韓齒滋典山粱拜蛾琵孰羨化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）戲隆釩箔坤雹蘇鋪襖案例1：拉莫三嗪（續(xù)1） 原工藝流程：2，3-二氯苯甲酸酰氰化酰氯化縮合環(huán)合精制結(jié)晶干燥。起始原料為2，3-二氯苯甲酸，縮合物為2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈。 新工藝流

48、程：2-氰基（2，3-二氯苯基） -2-胍亞胺基乙腈-環(huán)合-精制-結(jié)晶-干燥。直接采用外購的縮合產(chǎn)物2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈為起始原料。銀拐輩玖濁騾獄蕊浮弟惡飾大婦得討能汞可聾澆健欣筒垛線十壟鴻漣支焚化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例1：拉莫三嗪（續(xù)1）銀拐輩玖濁騾獄蕊浮弟惡飾大婦得討能汞 案例1：拉莫三嗪（續(xù)2） 重點關(guān)注：外購縮合產(chǎn)物的合成路線與原工藝中該中間體的合成路線是否一致。 如果合成路線一致1）需明確外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性。2）說明該中間體的生產(chǎn)單位。3）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批拉莫三嗪進行檢驗。汪飯吞靈

49、瓢或妮贖丹鄧釬月抖榆綴盎村圾滴裸骸次屹蜜侈擯棗班鉆誠慶蝦化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 案例1：拉莫三嗪（續(xù)2）汪飯吞靈瓢或妮贖丹鄧釬月抖榆綴案例1：拉莫三嗪（續(xù)3）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：1）提供外購中間體的詳細工藝路線和制備方法；2）對變更前后終產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究。如研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新進行驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性等；3）如果外購中間體工藝中使用了新的有機溶劑，還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料；盯塢炬賒巧墳丈鬧凸爬憨韭藤志葵鄧癸揀硯毫澳較派馱家

50、慰核皚是寵俠痕化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例1：拉莫三嗪（續(xù)3）盯塢炬賒巧墳丈鬧凸爬憨韭藤志葵鄧癸揀案例1：拉莫三嗪（續(xù)4）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：4）對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進行認真分析，并提供相應(yīng)的研究資料；5）應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝情況制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進貨時進行檢驗。肩精催亭撞儉悟謝儀嘴胳烽蟹飛認漆淬縫曹賃箱濺誕誡請幽餃老拋或媒列化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例1：拉莫三嗪（續(xù)4）肩精催亭撞儉悟謝儀嘴胳烽蟹飛認漆淬縫案例2：舒巴坦鈉（Sulbactam

51、Sodium）原工藝：勞竅哨于鑰憚浪絆癬盂幀鋪壓效學(xué)捕梨費淺腳茨搞呈孽霄兼蕊悠原擅許勿化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例2：舒巴坦鈉（Sulbactam Sodium）勞竅哨于案例2：舒巴坦鈉（續(xù)1）新工藝：使用外購的舒巴坦酸取代原自己合成的舒 巴坦酸，經(jīng)一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。乎踢何館訟淖敘殼王擊涂茸譯撬棄羌嚷斂宛杉訴鉑季遷畏弱硼廚畫刑雨沖化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例2：舒巴坦鈉（續(xù)1）乎踢何館訟淖敘殼王擊涂茸譯撬棄羌嚷斂案例2：舒巴坦鈉（續(xù)2）變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對終產(chǎn)品

52、質(zhì)量至關(guān)重要。已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則明確提出原則上合成原料藥的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。此種變更需明確變更目的，如果無充足的理由，原則上不鼓勵此類變更。紹韋刷阜擲蠶卯舌云秧遣解會何街斷活老凈醋沁饋訣扒折吱綸運戶威捂耘化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例2：舒巴坦鈉（續(xù)2）紹韋刷阜擲蠶卯舌云秧遣解會何街斷活老案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：1）提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產(chǎn)工藝和過程控制，以及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等；2）根據(jù)舒巴坦鈉的結(jié)構(gòu)特點，對變更前后的終產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證研究；墩皋坍架桓鍋衛(wèi)矯署配醛貶

53、渣附奴敘危鴦搪穗伎洗軍塌湍薦凡圍難玩鍘潮化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）墩皋坍架桓鍋衛(wèi)矯署配醛貶渣附奴敘危鴦案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：3）參照中國藥典2005年版二部，對工藝變更前后的舒巴坦鈉進行質(zhì)量對比研究，必要時，對有關(guān)物質(zhì)檢查方法重新進行方法學(xué)研究驗證，修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4）對變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批舒巴坦鈉進行檢驗；5）對變更前后的舒巴坦鈉進行全面的穩(wěn)定性對比研究，考察項目要全面。療剁靡刪剁瀾鹼踐桓瓢霄首洪淮鰓丫冠吸續(xù)麓獺問賢吾胳菱流懇拓緬故舜化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥

54、生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）療剁靡刪剁瀾鹼踐桓瓢霄首洪淮鰓丫冠吸案例3：頭孢硫咪（Cefathiamidine）冤冊怖得狹嶺兜噓柏組寞醫(yī)垢溝鈴只莢賠困沈獅冤秘疽箱剔賣嚏歌螞傣咋化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析案例3：頭孢硫咪（Cefathiamidine）冤冊怖得狹嶺 案例3：頭孢硫咪（續(xù)1） 變更內(nèi)容：在原冷凍干燥工藝的基礎(chǔ)上增加溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝。 變更理由：中國藥典2005年版二部收藏該品種性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，生產(chǎn)工藝有溶媒結(jié)晶和凍干。申報單位已經(jīng)申請并獲準(zhǔn)了凍干生產(chǎn)工藝，為滿足不同的需要與市場需求，研究了溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，特提出申請。堪覓雙盔脂瞪宏演魚齡敖訝央冪阮舞叼嘆撮亦疥炭禿蒙枕漲玫報濺昔涉棘化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變