血脂與調(diào)脂治療課件

1、血脂與調(diào)脂治療 作者：江油市第四人民醫(yī)院臨床藥師 石章閣 2022/10/111幾個問題1.哪些疾病需要應(yīng)用調(diào)脂藥（他汀類）？2.我們有哪些手段預(yù)防治療動脈粥樣硬化？3.他汀類在動脈粥樣硬化防治中的地位4.療效肯定安全性高的他汀類藥物有哪些？2022/10/112內(nèi)容血脂，血脂與動脈粥樣斑塊血脂異常治療原則及規(guī)范阿托伐他汀與動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)，心腦血管事件下降的循證醫(yī)學(xué)之路阿托伐他汀的非調(diào)脂作用-CRP循證2022/10/113 近十年來 我國人民血脂異常顯著增多,粥樣硬化性疾病 和糖尿病發(fā)病率日益增高 血脂異常的防治的概念、方法進展顯著、迅速一. 血脂，血脂與動脈粥樣斑塊 血脂異常防治的

2、背景2022/10/114脂質(zhì)代謝的幾個概念血脂: 血中脂質(zhì),包括載脂蛋白脂蛋白高脂血癥與高脂蛋白血癥 高脂血癥是指血漿中膽固醇或/ 和甘油三酯水平升高。血漿脂類以血漿脂蛋白形式存在，因此，高脂血癥-高脂蛋白血癥。高脂血癥與血脂異常： 近年來，已逐漸認識到血漿中HDL降低也是一種脂代謝紊亂。2022/10/115脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL2022/10/117脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL2022/

3、10/118基本項目 總膽固醇(TC) 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 甘油三酯(TG)額外研究項目 載脂蛋白A1(apoA1) 載脂蛋白B(apoB) 非高密度脂蛋白膽固醇 小而密低密度脂蛋白 脂蛋白(a)Lp(a)血脂檢測和臨床意義2022/10/1110起因分類原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥表型分類高膽固醇血癥高甘油三酯血癥混合型高脂血癥低高密度脂蛋白血癥 基因分類 家族性高膽固醇血癥 家族性載脂蛋白B缺陷癥 家族性混合型高脂血癥 家族性異常脂蛋白血癥 家族性高甘油三酯血癥 多基因家族性高膽固醇血癥 家族性脂蛋白(a)過多血癥 血脂異常分類2022/10

4、/1111 我國人群血脂流行病學(xué)資料 血脂水平(mg/dl) 缺血性心血管病 發(fā)病危險TC 240 2LDL-C 160 2HDL-C 60 1 40 1.5TG 1502022/10/1112 血脂項目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合適范圍 200 40 150 200 40 150 240 160 200減 低 35 45歲,女性55歲 高高密度脂蛋白血癥:保護性因素2022/10/1117不參與危險評估的其他心血病 主要危險因素 缺乏體力活動 致動脈粥樣硬化飲食2022/10/1118代謝綜合征 一組代謝起源的相互關(guān)聯(lián)的危險因素的集合, 這些因素 促成粥樣硬化性心血

5、管病，也增加發(fā)生2型糖尿病的危險 當(dāng)前世界各國對代謝綜合征的定義不一致 根據(jù)我國的資料,建議的定義為: 具備以下的三項或更多 腹部肥胖：腰圍男性90cm， 女性85cm 血甘油三酯: 150mg/dl 血HDL-C: 1.7mmol/L HDL-C0.9mmol/L(男) 102cm 女88cmBMI25kg/m2腰圍:男90cm 女85cm腰圍:男90cm 女80cm血甘油三酯150mg/dl150mg/dl150mg/dl男40mg/dl女50mg/dl男35mg/dl 女39mg/dl40mg/dl男40mg/dl女50mg/dl血壓130/85mmHg140/90mmHg130/85m

6、mHg130/85mmHg空腹血糖空腹血糖100mg/dl空腹血糖110mg/dl或餐后2h血糖140mg/dl;糖尿病空腹血糖100mg/dl;糖尿病判斷三項或更多三項或更多肥胖加另兩項代謝綜合征的工作定義血HDL-C2022/10/1121什么是中國人合適的腰圍標準?男95cm女90cm 中國成人超重與肥胖防治指南 男90cm女85cm MRI研究男90cm女80cm IDF 20052022/10/1122 血脂異常治療原則目的: 防治冠心病危險評估 冠心病及其等危癥 心血管危險因素 血脂水平治療決定 方法：生活方式治療為基礎(chǔ) 藥物治療 判斷： 起動治療條件 血脂治療目標設(shè)定 2022/

7、10/1124危險等級TLC開始(mg)藥物治療開始(mg)治療目標值(mg)低危:（10年危險性240LDL-C160TC280LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 160LDL-C 100TC120LDL-C3ULN升高發(fā)生率約為3.75%，與西方人群發(fā)生率相似。在44項阿托伐他汀研究中，五百多名亞裔受試者無一例因肝酶升高退出研究。1,2他汀引起的轉(zhuǎn)氨酶一過性升高與肝細胞損傷或肝功能衰竭無關(guān)，可能是繼發(fā)于肝細胞內(nèi)膽固醇

8、降低的一種藥理學(xué)反應(yīng) 。3他汀相關(guān)的肝酶異常見于開始用藥或增大劑量的12周內(nèi)，即使藥物劑量持續(xù)不變，70 的患者血清轉(zhuǎn)氨酶亦會自行下降。31 TNT, IDEAL 2 presented at the 17th Great Wall International Congress of Cardiology. November 02 05, 2006, Beijing, China; 3 中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期; 2022/10/1140大劑量阿托伐他汀肝臟安全性總結(jié)總的來說：強化他汀治療降低心血管事件證據(jù)確鑿，但引起肝酶升高的比例較低、而且并未伴有明顯臟器損傷。服用他汀藥物

9、獲益遠大于風(fēng)險，肝酶升高不應(yīng)該成為強化他汀治療的障礙。國內(nèi)外指南均不建議頻繁檢查肝酶。建議：依照指南和說明書，12周或4-8周后復(fù)查肝酶1,2。引起肝酶升高的原因很多，如果發(fā)現(xiàn)肝酶升高，首先判斷肝酶升高是否與他汀相關(guān)；如果相關(guān)、且肝酶持續(xù)升高（在不同的時間測定2次）超過3ULN才需要酌情減量或停藥3 。1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中國成人血脂異常防治指南3立普妥說明書 2022/10/1141回歸實踐，理性看待CRP2022/10/1142百余年來，對動脈粥樣硬化病理機制的爭論還在繼續(xù)脂質(zhì)浸潤學(xué)說 血小板聚集和血栓形成學(xué)說平滑肌細胞克隆學(xué)說損傷反應(yīng)學(xué)

10、說葉任高等，內(nèi)科學(xué)（第5版）2022/10/1143迄今為止，理論上干預(yù)動脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)2022/10/1144對動脈粥樣硬化模型的現(xiàn)有認識：LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要的參與因素單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.2022/10/1145目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點LDL-C是有效的干預(yù)指標，其與動脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對特異動物實驗人體動脈

11、粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究大規(guī)模臨床降脂治療試驗LDL-C是簡單易行的干預(yù)指標2022/10/1146Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大量大規(guī)模循證證據(jù)證實：更多干預(yù)LDL-C，心血管獲益更多2022/10/1147各種指南均推薦：LDL-C是動脈粥樣硬化性疾病重要的干預(yù)點中國成人血脂異常防治指南（2007）2022/10/1148預(yù)

12、測心血管風(fēng)險的可能炎性指標 粘附分子 細胞因子 纖維蛋白原 SAA CRP WBC計數(shù) 其他（如血沉）2022/10/1149大量研究提示：CRP與動脈粥樣硬化關(guān)系密切2022/10/1150Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分組 (mg/L)有研究提示：CRP與PCI術(shù)的預(yù)后有關(guān)

13、2022/10/1151Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平與頸動脈粥樣硬化病變的進展相關(guān)前瞻性隊列研究無癥狀的頸動脈病患者(N=1,268)，用頸動脈超聲中位隨訪7.5個月基線CRP水平分組（mg/L）* 對年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進行調(diào)整調(diào)整危險因素*后病變進展的OR0.110.11- 0.210.22- 0.340.740.35- 0.732022/10/1152新近模型認為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷Verma et al, Circulation, 2004;109;1914-1917中性粒

14、細胞粘附內(nèi)皮活化細胞因子生成動脈粥樣硬化進展五聚體CRPCRP單體五聚體解離CRP單體在血管損傷中發(fā)揮作用2022/10/1153 Ridker PM, 2003CRP可能通過多種途徑影響動脈粥樣硬化進程 Yeh ET, Palusinski RP.Curr Atheroscler Rep. 2003;5:101105.CRP誘導(dǎo)單核細胞生成組織因子CRP誘導(dǎo)單核細胞聚集到動脈壁CRP定位于動脈粥樣硬化性血管內(nèi)膜，而非正常內(nèi)膜CRP誘發(fā)細胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成CRP降低NO生成及eNOS表達CRP誘導(dǎo)PAI-1表達，穩(wěn)定PAI-1 mRNACRP刺激LDL-C氧化CRP介導(dǎo)巨噬

15、細胞內(nèi)吞LDLCRP導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管反應(yīng)性減弱CRP介導(dǎo)補體活化2022/10/1154CRP與動脈粥樣硬化的關(guān)系2022/10/115516%更多LDL-C和CRP雙達標：或許有助于解釋為何PROVE IT中阿托伐他汀組心血管獲益更多150103025520時間(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀 40 mg/日 阿托伐他汀 80 mg/日 P=.005Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:14952022/10/1156 他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利

16、于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南2022/10/1157阿托伐他汀卓越的降脂和降脂外作用：阿托伐他汀更多、更早獲益的基礎(chǔ)+Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 改善內(nèi)皮功能 抗炎（如降CRP） 抗氧化 穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊降

17、脂2022/10/1158爭論還在繼續(xù)：理性看待CRP的實踐應(yīng)用2022/10/1159臨床實踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙 CRP的預(yù)測價值 尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測作用是否被高估？ CRP能否增加現(xiàn)有危險評估(如Framingham評分)的預(yù)測價值？ CRP的適用人群 CRP檢測適用于哪些人群？一級預(yù)防？二級預(yù)防？ CRP能否作為常規(guī)篩查指標？敏感性？特異性？ CRP在動脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標)，還是Maker(罪魁禍首)？ 針對CRP的治療 特異性的CRP拮抗劑？ 2022/10/1160指南對CRP的廣泛應(yīng)用尚存疑慮2003年C

18、DC/AHA推薦：目前的證據(jù)支持將CRP作為動脈粥樣硬化疾病的檢測指標3.0mg/L 高危其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病預(yù)防指南更新、中國成人血脂異常防治指南更新)：強調(diào)更積極干預(yù)LDL-C的同時，均尚未將CRP作為干預(yù)點尚需更多進一步的研究結(jié)果Circulation 2003;107;499-5112022/10/1161理性看待LDL-C、CRP 回歸干預(yù)治療的最終目的：抗動脈粥樣硬化，降低心血管事件 回歸循證：LDL-C和CRP都是重要的中間指標，但最終指導(dǎo)臨床的是循證證據(jù)2022/10/1162阿托伐他?。鹤疃嗟难芯坑绊懥酥改闲抻喫∫淹瓿蒀V終點研究影響指南更新的研究數(shù)目，

19、包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麥布/辛伐他汀106410000CV終點研究數(shù)據(jù)影響了最近的調(diào)脂治療指南1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundati

20、on. 2022/10/1163總結(jié)百余年來，炎癥與動脈粥樣硬化的爭議還在繼續(xù)研究顯示CRP是重要的炎癥指標立普妥的相關(guān)證據(jù)表明：立普妥同時干預(yù)LDL-C和CRP是其更多、更早獲益的基礎(chǔ)回歸臨床實踐動脈粥樣硬化性疾病的最終目的是抗動脈粥樣硬化，降低心血管事件LDL-C是目前最簡單易行的干預(yù)指標，CRP尚在探索階段臨床應(yīng)用中，應(yīng)選擇循證證據(jù)最充分、最全面的干預(yù)藥物2022/10/1164從斑塊和事件的角度， 看他汀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2022/10/1165面臨龐雜的學(xué)術(shù)信息： 如何正確評價他汀療效，合理選用他?。恐饕獌?nèi)容2022/10/1166中國血脂指南指出：高?；颊邞?yīng)強化治療治療目標值 mg/d

21、L（mmol/L)LDL-C80 (2.07)極高危: 1)急性冠脈綜合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危癥 2) 10年危險性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危險性5%）危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁2022/10/1167不斷深入的他汀療效指標我們經(jīng)常聽到的有關(guān)他汀療效的研究結(jié)果報告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑塊阻斷/逆轉(zhuǎn)了多少他汀使心血管事件降低了多少替代終點臨床終點2022/10/1168如何客觀評價各種指

22、標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用2022/10/1169降低LDL-C：他汀獲益的基礎(chǔ)Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 2022/10/1170他汀降LDL-C幅度比較164項他汀研究薈萃分析（n=38,000） ：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%3743%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀15%20

23、%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%辛伐他汀23%27%32%37%42%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-72022/10/1171瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同臨床獲益？LDL-C降低幅度相同臨床獲益相同？2022/10/11722005年來自荷蘭臨床實踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)

24、S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.002022/10/1173A to ZMIRACLPROVE IT治療辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰劑 + 辛伐 20 mg阿托伐 80 mg vs 安慰劑阿托伐 80 mg vs 普伐 40 mg隨機患者數(shù)449730864162LDL-C 降低 mmo

25、l/L (mg/dL)早期*晚期1.61 (62)0.41 (15)1.63 (63)0.85 (33)0.73 (28)CRP降低 (%)173438事件降低 (%)早期*0*16*18晚期11 (無顯著差異)16Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367*隨機分組后120天隨機分組后90天試驗結(jié)束A to Z和PROVE IT中隨訪時間均為24個月mmol/L = mg/dL x .0259隨機對照研究也證實：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件2022/10/1174以上研究給我們的啟示：臨床實踐

26、中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據(jù)LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同臨床獲益除LDL-C外，可能尚有其它機制影響他汀的臨床獲益/2022/10/1175如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用2022/10/1176Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定型心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定型 (勞力性)心絞痛 不穩(wěn)定斑塊的進展過程 穩(wěn)定斑塊的進展

27、過程不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄斑塊：心腦血管疾病的重要發(fā)病機制2022/10/1177多項陽性藥物對照研究顯示： 阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐他汀對照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他

28、汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進行了“頭對頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060

29、; 5. 2007ACC會議摘要2022/10/1178如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用2022/10/1179立普妥組死亡率顯著降低，各主要心血管事件降低50%左右thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.降低（）P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡冠脈死亡非致死性MI不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心衰腦卒中2022/10/1180各種人群的臨床終點研究一致證實：阿托伐他汀顯著降低各類人

30、群的心腦血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級預(yù)防研究一級預(yù)防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療80mg安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對照組研究時間P0.000122P0.00111P=0.0716P=

31、0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事件80mg安慰劑4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 2022/10/1181阿托伐他汀，用最