誘變性雜質(zhì)的評(píng)估和控制(ICH M7)課件

1、誘變性雜質(zhì)評(píng)估和控制2014年6月23日發(fā)布ICH法規(guī)培訓(xùn)之概述1活性化學(xué)物質(zhì)試劑溶劑其他工藝助劑催化劑合成產(chǎn)物降解產(chǎn)物雜質(zhì)絕大多數(shù)的人概述1ICH Q3A(R2) 新原料藥中的雜質(zhì)ICH Q3B(R2) 新制劑中的雜質(zhì)ICH M3(R2) 藥物人用臨床試驗(yàn)和上市許可中的非臨床安全性研究EMA遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則關(guān)于主要雜質(zhì)定性和控制的指南ICH M7 為限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)藥物中DNA活性（誘變性）雜質(zhì)進(jìn)行的評(píng)估和控制目的：提供使用框架，以應(yīng)用于這些誘變雜質(zhì)的鑒別、分類、定性和控制，對(duì)潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了控制。強(qiáng)調(diào)：在建立誘變性雜質(zhì)水平時(shí)考慮安全性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩方面人用條件下，給出對(duì)原料

2、藥或制劑中殘留或可能殘留的誘變性雜質(zhì)評(píng)估和控制的建議補(bǔ)充概述1何為基因毒性雜質(zhì)、誘變雜質(zhì)（Genotoxic Impurities，Mutagenic Impurities）？基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向。在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為主要研究對(duì)象的體內(nèi)體外試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)它們對(duì)DNA具有潛在的破壞性，及可稱之為基因毒性。如果有足夠后續(xù)試驗(yàn)，可由單獨(dú)的體外試驗(yàn)結(jié)果，可以對(duì)它的體內(nèi)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估。若缺乏這些信息時(shí)，體外基因毒性物質(zhì)經(jīng)常被考慮為假定的體內(nèi)誘變劑和致癌劑。 -摘

3、自EMA毒性雜質(zhì)限度指南為何重點(diǎn)研究基因毒性雜質(zhì)？ 基毒雜質(zhì)特點(diǎn)：很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤發(fā)生。適用范圍2 研發(fā)期間和上市申報(bào)期間的新原料藥和新制劑的雜質(zhì) 已上市藥物的批準(zhǔn)后申報(bào)，已經(jīng)之前已批準(zhǔn)上市的制劑中同原料藥生產(chǎn)的另一制劑的新上市申報(bào)原料藥合成變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)增加配方變更、組分變更或生產(chǎn)工藝變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已有降解產(chǎn)物可接受標(biāo)準(zhǔn)增加指征變更或給藥方案變更，導(dǎo)致可接受癌癥風(fēng)險(xiǎn)水平受到重大影響 首次用于藥物中的、化學(xué)合成的輔料中的雜質(zhì) 生物/生物技術(shù)制品、肽類、寡核苷酸、放射藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥制品和動(dòng)物/植物來(lái)

4、源的粗品 ICH S9中所定義的晚期癌癥指征用原料藥和制劑 已上市藥物中使用的輔料、調(diào)味劑、著色劑和香料 藥物包材中的可浸出雜質(zhì)線性外推舉例：類似于TTC計(jì)算方法環(huán)氧乙烷計(jì)算：根據(jù)致癌效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，環(huán)氧乙烷的TD50為21.3mg/kg體重/天（大鼠）和63.7mg/kg體重/天（小鼠）。在計(jì)算可接受攝入量時(shí)，采用了較低的大鼠值（即更保守）。計(jì)算十萬(wàn)分之一概率致癌劑量，將該值除以50,000：21.3mg/kg50,000 = 0.42g/kg.計(jì)算人類每日總攝入量：0.42g/kg50kg體重= 21.3g/人/天。因此，永久性每日服用21.3g環(huán)氧乙烷對(duì)應(yīng)理論致癌風(fēng)險(xiǎn)為十萬(wàn)分之一是環(huán)氧乙烷作

5、為藥品中的雜質(zhì)時(shí)可接受的攝入值。3通用原則單個(gè)雜質(zhì)的可接受日總攝入量治療期1月1-12月1-10年10年到終生日總攝入量（g/天）12020101.5治療期1月1-12月1-10年10年到終生日總攝入量（g/天）12060305多個(gè)雜質(zhì)的可接受日總攝入量已上市藥品要考慮的問(wèn)題44.1 上市后變更原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：合成路線、試劑、溶劑、工藝條件發(fā)生變更時(shí)，誘變性雜質(zhì)對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)影響的評(píng)估原則：1、是否有新的誘變性雜質(zhì)產(chǎn)生；2、受變更影響的步驟中已知誘變雜質(zhì)含量是否升高3、上游步驟中的已知誘變性雜質(zhì)是否升高不建議：對(duì)不受變更影響的雜質(zhì)重新評(píng)估不需評(píng)估：1、原料藥、中間體或起始物料的生產(chǎn)場(chǎng)所

6、發(fā)生變更2、原料供應(yīng)商發(fā)生變更4.2 上市后變更制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：制劑（如：成分、生產(chǎn)工藝、劑型）發(fā)生變更時(shí)原則：1、所有新的誘變性降解產(chǎn)物2、已有誘變性降解產(chǎn)物更高的可接受標(biāo)準(zhǔn)不建議：原料藥未發(fā)生變更不需評(píng)估：制劑生產(chǎn)場(chǎng)所變更原料藥和制劑雜質(zhì)評(píng)估5雜質(zhì)產(chǎn)生：對(duì)于原料藥，合成過(guò)程中、儲(chǔ)存過(guò)程、生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于制劑，儲(chǔ)存條件雜質(zhì)評(píng)估分為兩個(gè)階段：1、已被鑒定的實(shí)際存在的雜質(zhì)應(yīng)考慮其潛在誘變性（已知雜質(zhì)）2、可能存在于原料藥中的潛在雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，已確定是否需要對(duì)其潛在誘變性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估原料藥和制劑雜質(zhì)評(píng)估55.1 合成雜質(zhì)實(shí)際雜質(zhì)：原料藥中超出ICH Q3A報(bào)告閾的雜質(zhì)（若雜質(zhì)水平超過(guò)了IC

7、H Q3A鑒別閾，則需進(jìn)行鑒別）潛在雜質(zhì)：原料藥中起始物料、試劑和從起始物料到原料藥合成路線中的中間體（需評(píng)估）原料藥合成后期引入的起始物料，需要評(píng)估起始物料合成的最終步驟中的潛在誘變性雜質(zhì)已知結(jié)構(gòu)和這些潛在雜質(zhì)均按照第6部分要求評(píng)估其潛在誘變性5.2 降解產(chǎn)物原料藥和制劑中的潛在降解產(chǎn)物是指經(jīng)過(guò)合理推測(cè)，在長(zhǎng)期存儲(chǔ)條件下可能會(huì)形成的物質(zhì)，也包括在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中和ICH Q1B光照穩(wěn)定性試驗(yàn)中形成的超出ICH Q3A/B的鑒別限，但尚未確認(rèn)的物質(zhì)原料藥：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下觀察到高于ICH Q3A報(bào)告閾的物質(zhì)制劑：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下觀察到高于

8、ICH Q3B報(bào)告閾的物質(zhì)；生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。相關(guān)降解途徑的知識(shí)有助于指導(dǎo)選擇性的評(píng)估潛在雜質(zhì)的誘變性，如：降解化學(xué)原料、相關(guān)強(qiáng)降解試驗(yàn)和研發(fā)穩(wěn)定性研究。只要知道結(jié)構(gòu)，存在于原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，亦按照第6部分要求評(píng)估其誘變性危害性評(píng)估要素6采用數(shù)據(jù)庫(kù)和誘變以及細(xì)菌誘變數(shù)據(jù)文獻(xiàn)檢索對(duì)實(shí)際和可能雜質(zhì)進(jìn)行分析，根據(jù)分類表將其分類為1類、2類或5類；若無(wú)法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）評(píng)估。著重關(guān)注細(xì)菌誘變性預(yù)期?？赡軐?dǎo)致被分類為3類、4類或5類。(Q)SAR方法計(jì)算兩個(gè)互補(bǔ)方法：1、依據(jù)專家規(guī)則2、基于統(tǒng)計(jì)方式未發(fā)現(xiàn)警示結(jié)構(gòu)，足以得出結(jié)論無(wú)誘變可能（Q）SAR方法使用

9、基于預(yù)定義規(guī)則的預(yù)測(cè)計(jì)算機(jī)建模描述化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)相關(guān)生物活性之間的關(guān)系，或用于發(fā)現(xiàn)生物活性和分子結(jié)構(gòu)或化合物特性之間的相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)工具。主要應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策。-摘自(Q)SAR: A Tool for the Toxicologist.控制7 物料特性控制（原料、起始物料、中間體、試劑、溶劑、內(nèi)包材） 設(shè)施和設(shè)備操作條件 生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)中的控制內(nèi)涵 中控（包括中控檢測(cè)和工藝參數(shù)） 原料藥和制劑控制（如放行檢測(cè)）分類為1、2或3類的雜質(zhì)時(shí)，控制策略十分重要?？刂茝牧鶄€(gè)方面闡述1、工藝相關(guān)雜質(zhì)的控制2、控制方法需考慮的問(wèn)題3、定期檢測(cè)要考慮的問(wèn)題4、降解產(chǎn)物的控制5、生命周期管理6

10、、臨床研發(fā)要考慮的問(wèn)題控制78.1 工藝相關(guān)雜質(zhì)的控制-四種方法供選擇應(yīng)用原料藥控制策略方法一方法二方法三方法四原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入雜質(zhì)檢測(cè)并制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。可用于定期檢測(cè)。（ICH Q6A）-當(dāng)原料藥誘變雜質(zhì)在至少6個(gè)連續(xù)的中試批次或3個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)批次中，測(cè)定結(jié)果均低于可接受限度的30%，則可論述進(jìn)行定期確認(rèn)檢查（ periodic verification testing ）。否則建議常規(guī)檢查。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)，或作為中控檢測(cè)同時(shí)制定可接受標(biāo)準(zhǔn)，或采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，將雜質(zhì)控制在可接受限度以下。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)，或作為中

11、控檢測(cè)，同時(shí)制定一個(gè)高于原料藥中可接受限度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，配合?jīng)過(guò)證明雜質(zhì)致命知識(shí)、雜質(zhì)在后續(xù)工藝中被清除的知識(shí)，并對(duì)后續(xù)工藝進(jìn)行控制。-實(shí)驗(yàn)室級(jí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)限制原料藥中雜質(zhì)水平低于可接受限度的30%當(dāng)誘變雜質(zhì)殘留可風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已確定是可以忽略的，可采用對(duì)工藝的控制來(lái)取代分析方法控制。-適用于本質(zhì)上來(lái)說(shuō)不穩(wěn)定的雜質(zhì)（亞硫酰氯等）、合成路線早起引入但已被有效清除的雜質(zhì)。雜質(zhì)可接受性的評(píng)估決策樹附錄3：可以采用的控制方法舉例案例1：第3種控制策略舉例差2步到原料藥時(shí)，生成了中間體X，雜質(zhì)A在中間體X中常規(guī)檢出。雜質(zhì)A是一個(gè)穩(wěn)定的化合物，會(huì)被帶入原料藥。在實(shí)驗(yàn)室中，將雜質(zhì)A以不同濃度加入中間

12、體X進(jìn)行加樣研究，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)即使在1%的水平時(shí)，也能被持續(xù)地從原料藥中去除直到根據(jù)TTC制訂的限度的30%以下。由于中間體X的形成離原料藥只有2步，雜質(zhì)A在中間體X中的水平相對(duì)較高，因此另外又通過(guò)檢測(cè)不同中試規(guī)模批次中，原料藥里的雜質(zhì)A水平確認(rèn)了工藝清除率，獲得的結(jié)果為根據(jù)TTC制訂的限度的30%以下。因此，對(duì)中間體X中雜質(zhì)A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè) 案例2：第3種控制策略舉例：根據(jù)加樣研究采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法所獲得的預(yù)期清除數(shù)據(jù)一個(gè)5步合成工藝中，起始物料Y在第3步引入，采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法在起始物料Y中檢出雜質(zhì)B通常低于0.1%。為了確定0.1%的標(biāo)準(zhǔn)是

13、否可接受，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行了清除研究。將雜質(zhì)B以不同濃度（最高10%）加入起始物料Y中，通過(guò)最后3步工藝步驟，得到清除系數(shù)500倍。該清除系數(shù)應(yīng)用于起始物料Y含雜質(zhì)B為0.1%時(shí)，雜質(zhì)B在原料藥中的期望水平低于2ppm。由于該值低于根據(jù)TTC限度計(jì)算的原料藥中該雜質(zhì)允許水平50ppm，因此認(rèn)為起始物料Y中雜質(zhì)B為0.1%的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是可接受的，不需要再提交中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或商業(yè)放大批數(shù)據(jù)。 附錄3：可以采用的控制方法舉例案例3：第2種和第4種控制策略舉例：結(jié)構(gòu)相似的誘變性雜質(zhì)一個(gè)5步合成工藝中第1步中間體是一個(gè)硝基芳烴化合物，可能含有較高水平的雜質(zhì)C(是一個(gè)位置異構(gòu)物也是硝基芳烴化合物）。第1步中間體

14、中雜質(zhì)C的量采用常規(guī)分析方法未能檢出，但可能以較低水平出現(xiàn)。第1步中間體細(xì)菌誘變含量呈陽(yáng)性。第2步加氫反應(yīng)中第1步中間體轉(zhuǎn)化率為99%，得到對(duì)應(yīng)的芳烴胺。該轉(zhuǎn)化率通過(guò)中控檢測(cè)確認(rèn)。對(duì)第1步硝基芳烴中間體殘留的清除情況進(jìn)行了評(píng)估，根據(jù)之后的第3步和第4步工藝步驟中的清除點(diǎn)，預(yù)期對(duì)第1步中間體有一個(gè)較高的清潔系數(shù)。未預(yù)期通過(guò)第5步工藝清除第1步中間體，因此在第4步中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)TTC限度建立了對(duì)中間體1的控制標(biāo)準(zhǔn)（第2種控制策略）。位置異構(gòu)雜質(zhì)C是期望通過(guò)與第1步中間體相同的清除點(diǎn)來(lái)清除，因此雜質(zhì)C一直會(huì)保持遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于第1步中間體的水平，不需要對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。雜質(zhì)C的第4種控制策略即可由上述理論支持，不需要提交另外的實(shí)驗(yàn)室或中試數(shù)據(jù)。案例4：第4種控制策略舉例：高活性雜質(zhì)氯化亞砜是一種高活性化合物，具有誘變性。該試劑在一個(gè)5步合成的第1步中使用。在合成過(guò)程中，使用了大量的水。由于氯化亞砜遇水