中藥注冊申報資料的整理(藥學(xué)部分)課件

1、中 藥 注冊技術(shù)要求及申報資料的整理（藥學(xué)部分）中藥注冊技術(shù)要求藥學(xué)研究涉及的方面制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性對照品一、制備工藝的研究（一）原料的前處理1、原料的鑒定與檢驗 鑒定與檢驗的依據(jù) 對特殊藥材（毒性藥材、來自瀕危物種的藥材）的要求原料的前處理2、藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎(二)劑型選擇依據(jù)臨床需要藥物性質(zhì)用藥對象用藥劑量藥物的安全性其他因素（三）工藝研究的評價方法 化學(xué)方法 生物學(xué)方法工藝研究的評價方法中藥新藥藥學(xué)研究指南（1993）分析處方的內(nèi)容和各藥味間的關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)及藥理作用的研究結(jié)果，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分或有效部位的理化性質(zhì)，結(jié)合劑型制備上的要求

2、，進(jìn)行提取和制劑的工藝路線設(shè)計和篩選。工藝研究的評價方法中藥新藥藥學(xué)研究指南（1993）對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標(biāo)，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在浸膏中的總量作為評價指標(biāo)。工藝研究的評價方法中藥新藥研究的技術(shù)要求（1999）工藝設(shè)計應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻(xiàn)資料的查閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用；結(jié)合臨床要求與新藥類別、所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì)，選擇適宜的提取方法，設(shè)計合理的工藝路線。工藝研究的評價方法中藥新藥研究的技術(shù)要求（1999）采用準(zhǔn)確、簡便、具代表性可量化的綜合性評價指標(biāo)與方法，優(yōu)選合理的提取

3、工藝技術(shù)條件?？疾榧兓品椒ǜ鞑襟E的合理性及所測成分的保留率。應(yīng)以濃縮干燥物的收率及指標(biāo)成分含量評價工藝過程的合理性與可行性。工藝研究的評價方法提取與純化工藝評價指標(biāo)有效成分提取、純化的評價指標(biāo)主要是得率、純度。有效部位提取、純化的評價指標(biāo)除得率、含量等外，還應(yīng)關(guān)注有效部位主要成分組成基本穩(wěn)定。工藝研究的評價方法提取與純化工藝評價指標(biāo)單味或復(fù)方提取純化的評價指標(biāo)應(yīng)考慮其多成分作用的特點，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。在提取純化研究過程中，對含有可能引起安全性隱患的成分的含量應(yīng)納入評價指標(biāo)。工藝研究的評價方法濃

4、縮與干燥工藝評價指標(biāo)應(yīng)根據(jù)具體品種的情況，結(jié)合工藝、設(shè)備等特點，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。對含有有效成分為揮發(fā)性、熱敏性成分的物料在濃縮、干燥時還應(yīng)考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。（四）評價工藝的要素 從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮評價工藝路線評價工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移率評價工藝的要素指標(biāo)成分的選擇應(yīng)與藥理作用相吻合盡可能兼顧其他成分檢測方法較成熟（五）提取工藝研究常用的提取方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定水平 A時間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3表2. L9（34）正交試驗結(jié)果實驗號 A時間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏

5、量 （小時） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52 （六）分離與純化工藝研究常用的分離方法常用的純化方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定（八）制劑成型性研究1、制劑處方設(shè)計制劑處方量應(yīng)以1000個制劑單位計輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定2、制劑成型工藝研究（九）中試研究目的規(guī)模批次需提供的數(shù)據(jù)有效成分利用不當(dāng)?shù)睦永? *膠囊【制法】取丹參提取物，加輔料適量，裝入膠囊，即得。 丹參提取物制法：取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90乙醇回流三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，濾過，濾液濃縮成

6、浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。例2 *注射液處方（1）丹參1000g 降香1000g （比例1：1）（2）丹參1000g 降香100g （比例10：1）（3）丹參64g 降香40g （比例1.6：1）制法 降香水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集。工藝有無質(zhì)的改變的判斷標(biāo)準(zhǔn)改劑型品種沿用原劑型提取純化等工藝的前提是原劑型工藝基本合理?，F(xiàn)劑型選擇應(yīng)有充分的合理性。 申報資料中應(yīng)提供原劑型藥學(xué)及臨床研究狀況的文獻(xiàn)綜述資料。鑒于中藥的特點，制劑因素如果對物質(zhì)的吸收影響較小時，或雖有一定影響但并不引起安全性和有效性擔(dān)憂時，可不

7、必進(jìn)行臨床研究。工藝有無質(zhì)的改變的判斷標(biāo)準(zhǔn)存在以下幾種情況時，應(yīng)進(jìn)行臨床研究，以保證新劑型的安全性和有效性：處方中含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示有毒性（劇毒或有毒）及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有明顯毒性的藥材或成分；適應(yīng)癥為危急重癥；處方中有十八反、十九畏等配伍禁忌如果制劑因素明顯影響了物質(zhì)的吸收和利用，且：臨床反映該藥物作用峻烈；有較多不良反應(yīng)報道；對原劑型的安全性和有效性有較大擔(dān)憂；工藝有無質(zhì)的改變的判斷標(biāo)準(zhǔn)處方中含有化學(xué)藥品，應(yīng)進(jìn)行所含化學(xué)藥成分的生物等效性試驗；有效成分制劑需進(jìn)行生物等效性試驗。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求1、名稱 漢語拼音按制劑命名原則制定2.處方名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000

8、單位計以有效部位為組分的制劑，應(yīng)以有效部位的標(biāo)示量表示（不是以提取物的重量表示）3、制法寫出全過程列出關(guān)鍵技術(shù)條件控制半成品質(zhì)量制法（舉例）制法：以上七味，A部分藥材粉碎成細(xì)粉，備用;B部分藥材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。藥渣與C部分藥材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。合并上述二種清膏，加入藥材細(xì)粉，混勻，60減壓干燥，粉碎，過80目篩，加入10%淀粉，混勻，用80%乙醇制粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得。4

9、、性狀劑型藥品色澤.形態(tài).氣味等5、鑒別常用鑒別方法顯微鑒別理化鑒別薄層鑒別其他方法鑒別數(shù)量6、檢查制劑通則規(guī)定的項目檢查安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類）有機(jī)溶劑殘留物毒性成分重金屬和砷鹽其他檢查制劑中含有馬兜鈴酸的技術(shù)要求建議固定本品所用藥材的品種，并對所用藥材及制劑進(jìn)行研究，查明所用藥材及制劑是否含有馬兜鈴酸，提供檢查方法的方法學(xué)研究資料（包括最低檢出限等）。若不含有馬兜鈴酸，請將該檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定“不得檢出馬兜鈴酸”；若含有馬兜鈴酸，如為仿制藥，建議放棄仿制。檢查有效性 溶出度釋放度檢查新劑型濕敷劑口腔崩解片7、浸出物測定應(yīng)有針對性和質(zhì)控

10、意義8、含量測定測定對象測定方法方法學(xué)考察含量限(幅)度的制定含量限度低于萬分之一含量測定有效部位的含量測定有效部位（大類成分）的含量測定由數(shù)類成分組成的有效部位，需測定每類成分的含量應(yīng)對每類成分中的代表成分進(jìn)行含量測定，并規(guī)定下限（毒性成分規(guī)定幅度）含量測定注射劑的含量測定以有效部位為組分 有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量（扣除附加劑）的70（靜脈用不少于80）以藥材為組分 所測定成分的總含量應(yīng)不少于總固體量的20（靜脈用不少于25）9.功能與主治 用法與用量 注意10、規(guī)格重量裝量11、貯藏三、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求初步穩(wěn)定性試驗采用擬上市包裝室溫條件考察日期為 0、1、2

11、、3 、6個月穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求穩(wěn)定性試驗繼初步穩(wěn)定性考核后考察日期為 9、12、18、24 、36、48個月穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求加速穩(wěn)定性試驗溫度 402相對濕度 755考察日期為 0、1、2、3 、6個月穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求影響因素試驗高溫試驗 60下放置10天，于第0、5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應(yīng)在40下同法進(jìn)行試驗，否則不再進(jìn)行40試驗。高濕度試驗 25、RH92.55下放置10天，于第0、5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25、RH755下同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。（NaCl飽和溶液（15

12、.5-60，RH751）或KNO3飽和溶液（25，RH92.5） ）強(qiáng)光照射試驗 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣(外觀）。四、對照品研究的技術(shù)要求（一）化學(xué)對照品中檢所提供的對照品說明批號、類別化學(xué)對照品其他途徑獲得的對照品原料及制備方法結(jié)構(gòu)確證的有關(guān)文獻(xiàn)、參數(shù)、圖譜純度檢查含量（二）對照藥材品種鑒定已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑注冊技術(shù)要求處方、制法、制成總量、用法用量與被仿藥品一致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有所提高加速穩(wěn)定性試驗藥品標(biāo)準(zhǔn)的問題處方、制法、制成總量、用法用量不明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后，不足以控制藥品質(zhì)量藥材標(biāo)準(zhǔn)修訂后，制劑標(biāo)準(zhǔn)未作相應(yīng)修訂功能主治不規(guī)范申報資料的整理（一）綜述資料1、藥品名稱2、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價5、藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿（二）藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述 8、藥材來源及鑒定依據(jù) 藥材來源鑒定依據(jù)9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等10、藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論）及文獻(xiàn)資料11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實