中藥新藥工藝研究技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求和原始資料考察重點(diǎn)(正式2)課件

1、中藥新藥工藝研究技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求與原始資料考察要點(diǎn) 新疆藥物研究所 楊偉俊 2006-12-19與發(fā)言內(nèi)容相關(guān)的主要經(jīng)歷楊偉俊2000.92003.7：攻讀藥劑學(xué)碩士學(xué)位2003.7：新疆藥物研究所,從事中藥新藥研發(fā)2005.5 2005.11:國家藥品審評(píng)中心,從事藥品技術(shù)評(píng)價(jià)2006.9：參加全國規(guī)范和整頓藥品市場(chǎng)秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)（河南?。┲?要 內(nèi) 容一、原料及輔料問題 二、劑型選擇依據(jù)及合理性分析 三、提取純化工藝及產(chǎn)業(yè)化可行性分析 四、濃縮干燥工藝現(xiàn)狀及存在的問題五、制劑工藝研究的一般考慮 六、中試生產(chǎn)及其它相關(guān)要求七、480個(gè)品種申報(bào)資料的總體問題評(píng)價(jià)一、原料及輔料問題 原料:是指處

2、方中的藥材、中藥飲片、提取物（包括有效部位）和有效成分。 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：法定標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)有中華人民共和國藥典、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)和省、市、自治區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)。 中藥大辭典、中藥志、中草藥匯編、收載于藥典或部頒附錄中只有藥材來源的不能作為法定標(biāo)準(zhǔn)。 輔料：輔料對(duì)藥物吸收的作用不可忽視。藥品管理法第十條規(guī)定：生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。注意注射用輔料的特殊性。（一）為何強(qiáng)調(diào)原料來源? 1、中藥材品種的復(fù)雜性 2、全世界關(guān)注中藥安全性 3、中藥注射劑問題突現(xiàn)1、中藥材品種的復(fù)雜性： 例 :橡子，蒙藥常用殼豆科植物蒙古櫟Quercus mongolica Fish.ex Turcx和遼東櫟 Q

3、uercus mongolica Fish.ex TurczVarLiaotungeusis（oiaz）akai的干燥成熟果實(shí)；維藥常用山毛櫸科植物橡樹Quercusrobur 的干燥果實(shí)。 例 :如黨參，中藥使用Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf.,而維藥多用新疆黨參Codonopsis clematidea (Schrenk.) Clare.。 此外，還存在有些貴重和緊缺中藥摻假等：冬蟲夏草與蟲草菌粉 2、中藥安全性引起全世界廣泛關(guān)注 1999年7月，英國報(bào)道2例因治療風(fēng)濕癥而服用中成藥造成腎中毒?；颊叻玫闹谐伤幹袡z出了馬兜鈴酸。研究表明，馬兜鈴酸普遍

4、存在于馬兜鈴屬(Aristolochia spp.)、細(xì)辛屬(Asarum spp.)植物中。由于馬兜鈴酸是潛在的致癌物質(zhì)（腎毒素），嚙齒類動(dòng)物食用了馬兜鈴酸會(huì)發(fā)展成淋巴瘤以及腎癌、肝癌、胃癌和肺癌。因此，美國FDA對(duì)于含有或可能混淆的品種予以禁止應(yīng)用和進(jìn)口。 之后，中國藥典對(duì)其藥用部位進(jìn)行了修訂，同時(shí)SFDA對(duì)技術(shù)審評(píng)提出了嚴(yán)格限制。（二）技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求 1、申報(bào)資料中應(yīng)說明來源與鑒定依據(jù)，提供檢驗(yàn)報(bào)告。 2、處方中若含有實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理的原料藥（包括化藥）或藥材，均需提供該原料或藥材的購貨商、批準(zhǔn)文號(hào)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（包括標(biāo)準(zhǔn)號(hào)）及檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票復(fù)印件等相關(guān)證明性文件。 3、無法定標(biāo)準(zhǔn)的

5、藥材，應(yīng)研究建立企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。改劑型和仿制品種，注意基源問題；新藥材應(yīng)按相應(yīng)類別提供試驗(yàn)資料；注意對(duì)已有標(biāo)準(zhǔn)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高。 4、注射劑所用藥材需固定品種、產(chǎn)地；提供藥材含量測(cè)定方法及規(guī)定合理的含量限度；提供藥材指紋圖譜研究資料。 5、來自瀕危物種的藥材應(yīng)注意來源的合法性及藥材替代問題 關(guān)注麝香、牛黃、關(guān)木通等藥材的替代和豹骨的使用問題。如：根據(jù)SFDA“關(guān)于中成藥處方中使用天然麝香、人工麝香有關(guān)事宜的通知（國食藥監(jiān)注2005353號(hào)）”，若原標(biāo)準(zhǔn)處方中為麝香，應(yīng)以人工麝香替代。（二）技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求 原標(biāo)準(zhǔn)處方中有牛黃的，應(yīng)根據(jù)“關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知（國食藥監(jiān)注200421

6、號(hào)）”的要求執(zhí)行。若原標(biāo)準(zhǔn)處方中有關(guān)木通的，根據(jù)“關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知（國藥監(jiān)注2003121號(hào)）”，應(yīng)以中國藥典2005年版一部收載的木通（木通科）代替，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書、包裝標(biāo)簽的【成份】項(xiàng)中明確已替代的藥材，等等。處方中有豹骨的，需要根據(jù)“關(guān)于豹骨使用有關(guān)事宜的通知（國食藥監(jiān)注2006118號(hào)）”精神執(zhí)行。（二）技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求*應(yīng)有來源憑證和檢驗(yàn)記錄原件。必要時(shí)結(jié)合原料藥生產(chǎn)企業(yè)銷售情況進(jìn)行核查。(對(duì)購進(jìn)發(fā)票、贈(zèng)送證明、合作研究協(xié)議原件的核查)*購入時(shí)間或供貨時(shí)間應(yīng)與樣品試制時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。*購入量應(yīng)滿足樣品試制的需求。(總體購入量與樣品試制量銜接的一致性)實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)管理

7、的中藥提取物的來源如為自行提取，應(yīng)有相應(yīng)的條件設(shè)備。 （三）現(xiàn)場(chǎng)核查的一般要求 1、未說明藥材的法定標(biāo)準(zhǔn)，特別是非藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥材，未提供標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件；甚至提供錯(cuò)誤的標(biāo)準(zhǔn)來源。 2、原標(biāo)準(zhǔn)藥材無基源，未提供起草單位核實(shí)材料。 3、多基源的藥材未固定品種，以致藥材質(zhì)量變化較大。 4、未說明加工、炮制方法； 5、未對(duì)含制劑中所測(cè)成分藥材做相應(yīng)的質(zhì)量控制。 6、藥材標(biāo)準(zhǔn)已修定(見表13)，未執(zhí)行修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。 （四）技術(shù)評(píng)價(jià)常見問題表2 藥典2005年版基源有改變的品種黃柏 黃柏 黃皮樹Phellodendron chinense 關(guān)黃柏 黃檗Phellodendron amurense葛根 葛根 粉葛

8、金銀花 金銀花 忍冬Lonicera japonica 山銀花 灰氈毛忍冬Lonicera macranthoides 華南忍冬 Lonicera confuse 紅腺忍冬 Lonicera hypoglauca肉蓯蓉 肉蓯蓉 Cistanche deserticola 管花肉蓯蓉 Cistanche tubulosa紫草 新疆紫草、內(nèi)蒙紫草 紫草（硬紫草）前胡 白花前胡 紫花前胡表3 藥典收載的藥用部位有改變的品種人參 根根及根莖細(xì)辛 全草根大薊 地上部分或根地上部分菊苣 地上部分地上部分或根 7、隨意擴(kuò)大用途：附于本制劑標(biāo)準(zhǔn)后的提取物標(biāo)準(zhǔn)只作為該制劑使用，如金銀花提取物。 8、毒性藥材和有

9、安全隱患的藥材不提供自檢報(bào)告。 毒性藥材：國務(wù)院頒布的醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中28種藥材：生馬錢子、生川烏、生附子、生千金子、生天仙子等。 有安全隱患的藥材：如細(xì)辛及其他馬兜鈴科植物、八角楓。 （四）技術(shù)評(píng)價(jià)常見問題 9、不關(guān)注法規(guī)變化與審評(píng)動(dòng)態(tài) 如：2004年8月5日SFDA發(fā)布關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知,根據(jù)通知精神，CDE討論決定對(duì)在審含馬兜鈴酸品種提出以下處理原則： 含青木香、廣防己的品種，以土木香、防己替換并做必要的研究。 含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮的品種，因SFDA已暫停受理，故在審品種也按退審處理。 含細(xì)辛的品種：控制馬兜鈴酸，修改說明書等。（四）技術(shù)評(píng)

10、價(jià)常見問題 10、輔料無國家標(biāo)準(zhǔn)。符合USP、BP等標(biāo)準(zhǔn)的，未按標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 進(jìn)行檢測(cè)。輔料為國外購買，未提供大生產(chǎn)輔料的解決方法（如申請(qǐng)進(jìn)口藥品注冊(cè)證）。 11、核查中無法提供原料來源憑證和檢驗(yàn)記錄原件；購入時(shí)間與樣品試制時(shí)間不對(duì)應(yīng)。購入量不能滿足樣品試制的需求（尤其中試產(chǎn)品）。（四）技術(shù)評(píng)價(jià)和核查中常見問題什么樣的劑型是合理的？重視劑型對(duì)藥物安全性的影響。改變劑型需要考慮那些問題？二、 劑型選擇及其合理性 審評(píng)中有的品種與藥典中相應(yīng)劑型的定義不符，以此為理由退審欠妥，但可以從技術(shù)的角度評(píng)價(jià)其合理性，如不合理，則退審。劑型是隨著技術(shù)的進(jìn)步而不斷發(fā)展的，新藥的劑型可以有所突破，此外，劑型的定義也需

11、要根據(jù)情況而不斷修訂。（二）技術(shù)評(píng)價(jià)的常見問題 、未提供劑型選擇依據(jù)，忽略了各劑型的特點(diǎn)。 如：口腔崩解片系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的劑型，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人等，應(yīng)主要考慮臨床需要和使用的順應(yīng)性。有人做成.g/片,一次23片,未考慮臨床順應(yīng)性。 如：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的。一般情況下藥材打粉不宜制成分散片。 2、對(duì)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的改劑型品種：存在較為普遍的為追求工藝無質(zhì)的改變而改劑型的現(xiàn)象，背離了制劑研究的要求，不利于中藥制劑研究的創(chuàng)新與進(jìn)步。（“中藥制劑專題研討會(huì)”）“中藥制劑專題研討會(huì)”

12、對(duì)改劑型品種的個(gè)例 A：含生藥粉的制劑(除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外),如不經(jīng)提取,一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。 B：考慮載藥量、服用劑量、順應(yīng)性等問題，考慮輔料的選擇及其用量。如片劑，一次服用量一般以不超過4片為宜，每片重以一片不超過0.5g為宜。(考慮到中藥的復(fù)雜性，每次最高服用量不宜超過6片/粒，同時(shí)，每次服用總量不宜超過 3g)。 C：應(yīng)考慮：其主要輔料無大的改變；擬改劑型與原劑型的藥物前處理、提取、純化等工藝的適應(yīng)性?！爸兴幹苿ｎ}研討會(huì)”對(duì)改劑型品種的個(gè)例 3、對(duì)劑型的理解不到位或不準(zhǔn)確： 如:五味子糖漿（部頒標(biāo)準(zhǔn)），變更輔料補(bǔ)充申請(qǐng)，由蔗糖改為木糖醇（25%

13、），稱為“無糖型”？ 分析：2000版藥典“糖漿劑系指含有藥物、藥材提取物和芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液”，規(guī)定除另有規(guī)定外，含蔗糖量不低于60%(g/ml)；2005版藥典 “糖漿劑系指含有藥材提取物的濃蔗糖水溶液”，規(guī)定含蔗糖量不低于45%(g/ml)。 問題：本品不含蔗糖，已不屬于糖漿劑的范疇。另，含糖量不符合糖漿劑要求。三、提取純化工藝關(guān)注藥材前處理的重要性工藝路線設(shè)計(jì)的合理性指標(biāo)選擇的意義提取工藝作為一項(xiàng)實(shí)踐性科學(xué)，應(yīng)結(jié)合多因素綜合考慮秋水仙（一）藥材的炮制1、凈制：處方中的量應(yīng)為凈制藥材量。2、切制：3、炮炙：說明炮炙方法來源，自擬方法應(yīng)詳細(xì)說明，需特殊炮制的藥材，應(yīng)說明炮制目的，提供方

14、法依據(jù)。大生產(chǎn)可行性：如五味子去果肉：4 、粉碎：（一）藥材的炮制中藥炮炙的主要目的：1）降低或消除藥物的毒性或毒副作用如烏頭。2）改變或緩和藥物的性能（寒熱溫涼）。3）增強(qiáng)藥效。如延胡索醋炙，大大提高其鎮(zhèn)痛效果。4）改變或增強(qiáng)藥物作用的趨向（升降沉?。?）改變藥物作用的部位或增強(qiáng)對(duì)某一部位的作用（藥物歸經(jīng)）如醋、鹽、酒制等。6）便于調(diào)劑和制劑。7）有利于服用（矯味）。（一）藥材的炮制舉例：生黃連：生用過于苦寒，易傷脾胃。(清心火，治熱痢)酒黃連：引藥上行，緩其寒性，善清頭目之火(清上焦之火)姜黃連：緩苦寒之性，增強(qiáng)止嘔作用。(清胃熱止嘔)萸黃連：抑制苦寒之性，使黃連寒而不滯，以清氣分濕熱，散

15、肝膽郁火。(左金丸)舉例：含生物堿的中藥經(jīng)醋制后能提高療效，如生延胡索水煎，只能提取生物堿總量的25，而醋制后延胡索水煎液能提取生物堿總量49。止痛效果大大加強(qiáng)。（二）藥材的前處理重要性：例1、六味地黃丸中吳茱萸，含有多量的果核，果核中熊果酸的含量約為果肉的1/6，如不去核，必然會(huì)影響到成藥的含量和藥物的療效。例2、訶子與訶子肉（二）藥材的前處理以粉碎為例:1、應(yīng)提供粉碎的目的依據(jù)。2、藥物粉碎考察指標(biāo)：粉碎方法、粉碎度、收率、滅菌方法(直接入藥)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（二）藥材的前處理常見問題分析 1、未根據(jù)提取方式正確地將藥材加工成飲片或顆粒，導(dǎo)致提取不完全或過濾困難； 2、粉碎藥材的出粉率偏低。 3

16、、缺少必要的研究，或未提供工藝參數(shù)選擇的依據(jù)。 4、含有藥材生粉的品種，如未經(jīng)有效滅菌，會(huì)影響成品中微生物檢查。 5、藥材前處理方法不得當(dāng)，采用的前處理方法與藥材適用范圍不符。見下表。（二）藥材的前處理常見問題分析粉碎方法適 用 范 圍單獨(dú)粉碎 干法粉碎貴重細(xì)料藥；刺激性藥；毒性藥；氧化還原性藥；樹脂樹膠類藥濕法粉碎水飛法非水溶性藥料，如朱砂、珍珠、滑石粉等加液研磨法輕研冰片、重研麝香混合粉碎串料處方中含大量粘液質(zhì)、糖分或樹膠類藥料串油處方中含大量油脂性藥料蒸罐處方中含動(dòng)物皮、肉、筋骨等；個(gè)別植物藥低溫粉碎降低溫度、增加脆性的粉碎方法樹脂樹膠類：乳香、沒藥等含糖分、粘液質(zhì)、膠質(zhì)較多的藥料：人參

17、、玉竹、牛膝等超微粉碎粉碎粒徑達(dá)5um對(duì)原料藥進(jìn)行細(xì)胞級(jí)粉碎細(xì)胞破壁率達(dá)95%以上（二）藥材的前處理常見問題分析 6、核查中發(fā)現(xiàn)前處理設(shè)備不一致或不適應(yīng)。 申報(bào)資料中采用超微粉碎，但現(xiàn)場(chǎng)核查中，產(chǎn)品試制現(xiàn)場(chǎng)只有柴田式粉碎機(jī)，無流能磨等超微粉碎設(shè)備。 7、相應(yīng)設(shè)備無使用記錄，無法考察其使用情況。（三） 提取工藝工藝路線的設(shè)計(jì)工藝研究中指標(biāo)的選擇工藝篩選方法純化工藝工藝評(píng)價(jià)的技術(shù)要求技術(shù)資料和現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題貫葉金絲桃1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則 中藥成分復(fù)雜，藥效各異，組成復(fù)方并非藥物簡(jiǎn)單相加，因此對(duì)復(fù)方中藥一般應(yīng)復(fù)方提取。在工藝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)： （1）方劑的功能、主治； （2）處方各藥味的有效成分

18、及其藥理作用； （3）根據(jù)有效成分或有效部位的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)提取溶媒及工藝路線。 1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則明確與功能相關(guān)的成分：構(gòu)成藥材細(xì)胞或其他不溶性物質(zhì),如石細(xì)胞、纖維素有效成分輔助成分無效成分其他中藥材中藥物成分每種藥材中含多種成分;有效成分的相對(duì)性本身無特殊作用,通過增強(qiáng)或緩和有效成分的作用;促進(jìn)有效成分的浸出;增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性無生物活性。通常影響制劑穩(wěn)定性、外觀、藥效等。主要是淀粉、粘液質(zhì)、樹脂、脂肪、鞣質(zhì)等1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則設(shè)計(jì)工藝路線（初步）：乙醇水粉碎其他經(jīng)前處理后的中藥材考慮加水量等，考慮藥渣去留考慮粉碎的方式、粒度等揮發(fā)性成分等考慮不同濃度等，考慮藥渣去留避免使用一

19、、二類溶劑1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則舉例1：丹參舒心膠囊 【制法】取丹參提取物200g，加淀粉 88g，滑石粉 10g，硬脂酸鎂2g，混勻，裝 入膠囊，制成1000粒，即得。 注：丹參提取物制備：取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90%乙醇回流三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。 【功能主治】 活血化瘀，鎮(zhèn)靜安神。用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等。 1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則枸杞水提醇沉山藥黃芪番薯大棗制劑舉例2：燕麥草冷藏過濾成型【功能主治】健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，

20、用于腫瘤放療、化療后的白細(xì)胞和血小板減少癥。 例3： 【處方】荊芥、白術(shù)、桂枝、白芷、細(xì)辛、蒼耳子、石菖蒲等； 【功能主治】：祛風(fēng)通竅，益氣固表。用于肺氣不足、外感風(fēng)邪所致鼻癢、鼻塞、鼻流清涕、噴嚏頻頻，或惡風(fēng)自汗、頭痛身熱、舌淡、苔薄白、脈虛浮等癥。藥材濾液制劑水提濃縮干燥1、工藝路線設(shè)計(jì)的一般原則浸膏成型2、工藝優(yōu)選條件及指標(biāo)一般要求：對(duì)提取效果的評(píng)價(jià)，不宜單純用浸膏中總固體量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在浸膏中的總量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。2、工藝優(yōu)選條件及指標(biāo)舉例：某復(fù)方，加8倍量水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，濾過，濾

21、液濃縮成稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20。考察指標(biāo)：70%乙醇浸出物量。甜巴旦仁3、工藝優(yōu)化方法簡(jiǎn)介 （1）因子實(shí)驗(yàn)法 如有n個(gè)因素，每個(gè)因素k個(gè)水平，則做kn次實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)次數(shù)較多；一般僅用來研究因素為1（即n=1）的實(shí)驗(yàn)，水平數(shù)與實(shí)驗(yàn)次數(shù)相等。 （2）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 常常用來分析水平數(shù)為2或3的實(shí)驗(yàn)，水平數(shù)不宜過多。 （3）均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì) 適用與水平數(shù)較多的實(shí)驗(yàn)。水平數(shù)與實(shí)驗(yàn)次數(shù)相等，大大節(jié)約了實(shí)驗(yàn)時(shí)間。4、分離純化工藝目標(biāo)-保留藥用部分；除去無效和有害成分 考慮-新藥類別、劑型、給藥途徑、處方量考察-步驟的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性睡蓮花5、工藝

22、評(píng)價(jià)的技術(shù)要求（1）提取工藝條件的確定依據(jù)，各提取工藝參數(shù)、中間體得率等，重點(diǎn)考察提取工藝是否合理、可控、穩(wěn)定、可行。（2）工藝參數(shù)、方法及其確定依據(jù)及大生產(chǎn)可行性。（3）工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法。（4）保證工藝穩(wěn)定、減少批間差異：固定工藝流程及設(shè)備。（5）注意工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，減少對(duì)環(huán)境的污染。6、工藝研究常見問題 （1）藥材以生粉入藥量過多；未說明同一藥材部分提取，部分生粉入藥的合理性。 （2）僅選用浸出物作為考察指標(biāo)，缺少定量指標(biāo)。 （3）提取工藝中分別進(jìn)行水溶性成分及脂溶性成分的提取，考察時(shí)僅進(jìn)行其中一個(gè)的含量測(cè)定。 （4）改劑型品種

23、改變了原劑型已經(jīng)明確的的重要工藝參數(shù)，如提取溶劑、次數(shù)、時(shí)間，甚至打粉和提取藥材的種類。 （5）原劑型標(biāo)準(zhǔn)中主要工藝參數(shù)不明確，而研究者提供了明確的工藝參數(shù)，如乙醇濃度。6、工藝研究常見問題 （6）正交試驗(yàn)中錯(cuò)誤較多：設(shè)計(jì)欠合理，不進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)或驗(yàn)證結(jié)果與試驗(yàn)所得的最佳工藝不符；將提取與除雜、成型等工藝混為一談；試驗(yàn)排列錯(cuò)誤，水平安排不當(dāng)；評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)欠合理；缺少結(jié)果分析；結(jié)果計(jì)算錯(cuò)誤、結(jié)論有疑問等。 （7）轉(zhuǎn)移率太低。 （8）仿制品種和工藝無質(zhì)的改變改劑型品種使用了可能使作用基礎(chǔ)有改變的除雜方法。 （9）核查中發(fā)現(xiàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)不能銜接。如提取工藝所制備得到的浸膏量難以滿足制劑研究之所需。6、工藝研究

24、常見問題 （10）以沿襲傳統(tǒng)工藝為理由，未做任何除雜處理。 （11）對(duì)除雜前后成分的變化為進(jìn)行考察。或考察結(jié)果與通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中提供的轉(zhuǎn)移率不相符。 （12）采用大孔樹脂等方法除雜的，未說明除雜過程中使用的樹脂型號(hào)、用量、處理方法等。 （13）對(duì)醇沉?xí)r藥液的相對(duì)體積質(zhì)量、乙醇濃度進(jìn)行優(yōu)選。 （14）高速離心除雜的，未提供轉(zhuǎn)速、離心時(shí)間等必要的參數(shù)，在實(shí)踐中難以操作。三、濃縮干燥工藝一般考慮-物料性質(zhì)、影響因素考慮物料的性質(zhì)；選擇合適的方法：溫度較高的方法:烘干法、鼓式干燥法、紅外干燥法、微波干燥法、噴霧干燥法、沸騰干燥法常溫干燥法：吸濕干燥法溫度較低的干燥法:減壓干燥法、冷凍干燥法指標(biāo)-濃縮、干

25、燥物的收率、指標(biāo)成分的變化考察-合理性、可行性濃縮干燥工藝技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求 （1）依據(jù)制劑的要求，根據(jù)物料性質(zhì)和影響濃縮、干燥效果的因素，選擇一定的方法，使所得物達(dá)到要求的相對(duì)密度或含水量，便于制劑成型。 （2）確定主要工藝環(huán)節(jié)及其工藝條件與考察因素，經(jīng)試驗(yàn)優(yōu)選確定工藝參數(shù)。 （3）濃縮干燥方法及條件的優(yōu)選，在具有相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備的條件下進(jìn)行，結(jié)合制劑的要求對(duì)其進(jìn)行研究和篩選。 （4）保持藥物成分的相對(duì)穩(wěn)定，注意其成分在濃縮干燥過程中可能受到的影響。 （1）未根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的濃縮或干燥工藝。 如：含有效成分為揮發(fā)性、熱敏性成分的藥物，未考慮采用溫度較低的濃縮和干燥方法。 （2）不提供濃縮

26、或干燥的工藝參數(shù)。 如減壓濃縮的真空度，溫度；噴霧干燥的進(jìn)、出口溫度；冷凍干燥的溫度、時(shí)間等。 （3）核查中發(fā)現(xiàn)設(shè)備與申報(bào)資料不相符。 如資料中說明采用冷凍干燥，在試制現(xiàn)場(chǎng)只有常規(guī)真空干燥設(shè)備。5、濃縮干燥工藝常見問題五、制劑工藝研究的一般考慮 制劑處方設(shè)計(jì)： 考慮-半成品性質(zhì)、劑型、給藥途徑、臨床要求 目的-為制劑成型而確立輔料種類、用量 考察-輔料選擇的依據(jù) 制劑成型工藝： 藥物+輔料=劑型 成型方法、設(shè)備、技術(shù)參數(shù)、藥品內(nèi)包裝1、技術(shù)評(píng)價(jià)的一般要求（1）研究半成品的性質(zhì)。如吸濕性、流動(dòng)性等，為輔料篩選提供依據(jù)。（2）篩選輔料。根據(jù)物料的性質(zhì)，改善成型效果。（3）根據(jù)劑型特點(diǎn)和物料的性質(zhì)，

27、采用合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法篩選制劑處方。（4）應(yīng)用制劑技術(shù)和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。、現(xiàn)場(chǎng)核查的一般要求*處方工藝研究現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)地、設(shè)備和儀器。*樣品試制現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有試制該品的全部相應(yīng)設(shè)備。研制人員應(yīng)從事過該項(xiàng)工作并與申報(bào)資料的記載一致（包括記錄者簽名應(yīng)由本人填寫）。處方工藝研究記錄應(yīng)有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容。2、常見問題（1）對(duì)輔料篩選研究不夠；未充分考慮以某些藥材生粉取代輔料；所選輔料無標(biāo)準(zhǔn)。（2）在篩選制劑處方時(shí)未選用合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)。（3）制劑工藝與生產(chǎn)設(shè)備間的適應(yīng)性還存在差異。（4）未說明滅菌方法，特別是含藥材粉的品種；以60Co照射的未說明照射劑量、強(qiáng)度、時(shí)間等；對(duì)滅菌方法

28、進(jìn)行研究，盲目的一概采用以60Co照射。（5）核查中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)場(chǎng)有相應(yīng)的設(shè)備，設(shè)備在同一時(shí)間時(shí)候有重疊、交叉使用。（6）批制備記錄簡(jiǎn)單重復(fù)，工藝參數(shù)等內(nèi)容不詳。2、常見問題 （7）輔料選擇不當(dāng)，省所復(fù)核認(rèn)為檢查項(xiàng)不合格。例：某中藥片劑中有五味中藥，按以下工藝制備，結(jié)果松片：桃仁肉桂等五味藥90乙醇提取濃縮、減壓干燥加入淀粉混勻80乙醇制?？蓧盒圆?、松片改進(jìn)方案：1、加入糊精，用50%乙醇制粒，2、用淀粉漿制粒；3、用30%60%糖漿制粒；4、用煉制后蜂蜜制粒；5、用5%HPMC水溶液進(jìn)行制粒；6、內(nèi)加3%HPMC，用5%HPMC水溶液制粒；結(jié)果：6號(hào)方案稍有改善。但仍松片，其余效果不佳 解決辦法

29、：在浸膏烘干時(shí)先加入一定量微粉硅膠或磷酸氫鈣，吸收浸膏中的油性成分，烘干，再加入適量淀粉和微粉硅膠，用3%HPMC水溶液制粒。結(jié)果：壓片順利，硬度適宜。分析：處方中桃仁含脂肪油，肉桂含揮發(fā)油，采用高濃度醇取后，浸膏中油性成分較多，降低物料粘度，使制粒困難。采用吸收劑吸收油性成分后，改變了物料的粘性，便于制粒。六、中試研究1、中試研究的一般技術(shù)要求2、中試研究現(xiàn)場(chǎng)核查的一般要求（1）樣品（2）研制記錄3、中試研究的技術(shù)缺陷及現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題1、中試研究的一般技術(shù)要求（1）提供詳實(shí)的中試研究相關(guān)參數(shù)：包括中試批量、投料量、中間體得率、各輔料的用量、成品得率；要求對(duì)成品進(jìn)行檢測(cè)，必要時(shí)提供提

30、取轉(zhuǎn)移率等。見圖。 （2）重點(diǎn)討論在于大生產(chǎn)的可行性及穩(wěn)定性。 （3）說明處方量和規(guī)格等的確定依據(jù)。 （4）具體問題具體分析。批 號(hào)123藥材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)揮發(fā)油提取及-CD包合揮發(fā)油量(ml)-CD包合物(g)包結(jié)率(%)70%乙醇提取相對(duì)密度出膏率(%)水煎煮相對(duì)密度出膏率(%)46.5044.8044.60中試研究工藝參數(shù)舉例-1批 號(hào)*0605*0305*0612藥材總重（kg）半成品總重（kg）生藥細(xì)粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（）加入淀粉量（kg）成品膠囊數(shù)（粒）平均粒重（g/粒）成品率（）中試研究工藝參數(shù)舉例-2批 號(hào)*0605*0305*0612半成品外觀性狀鑒別水分()X1含量()X2含量()中試研究中間體檢驗(yàn)舉例-3批 號(hào)*0605*0305*0612中試成品外觀性狀鑒 別崩解時(shí)限（min)886水 分（）4.264.144.19X1含量（mg/粒）0.4320.4420.427X2含量（mg/粒）1.962.011