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1、HPLC法測(cè)定valrubicin膀胱滴注液的含量及有關(guān)物質(zhì)【摘要】目的建立適宜的高效液相色譜法測(cè)定valrubiin膀胱滴注液中valrubiin的含量及有關(guān)物質(zhì)。方法采用島津Shi-pakVP-DS色譜柱;流動(dòng)相為0.015l/L磷酸溶液(取磷酸1l,加水稀釋至1000l)乙腈(4357);柱溫35;檢測(cè)波長(zhǎng)254n;流速1.5l/in。結(jié)果主藥與雜質(zhì)和或降解產(chǎn)物良好別離,空白油輔料無(wú)干擾。以本法檢測(cè)樣品中所含0.05%10%范圍的有關(guān)物質(zhì),其線性關(guān)系良好;在0.011.18g/l范圍內(nèi)valrubiin濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系,合適于含量測(cè)定。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的LD為0.1g/l,相當(dāng)于
2、可檢出所有濃度低至0.01%的雜質(zhì)和或降解產(chǎn)物。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果重復(fù)性好;含量測(cè)定重復(fù)性試驗(yàn)測(cè)得valrubiin平均含量為96.8%(RSD=0.34%,n=9)。Valrubiin含量測(cè)定的平均回收率為100.5%(RSD=0.4%,n=9)。結(jié)論本法色譜性能明顯優(yōu)于USP個(gè)論方法,專(zhuān)屬性強(qiáng),更適用于valrubiin膀胱滴注液的含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)?!娟P(guān)鍵詞】Valrubiin;膀胱滴注液;高效液相色譜法;含量測(cè)定;有關(guān)物質(zhì)ABSTRATbjetiveTestablishanalternativehighperfraneliquidhratgraphyethdfrthedeterina
3、tinfvalrubiinanditsrelatedsubstanesinvalrubiinintravesialslutin.ethdsTheHPLethdasappliedithaShiadzuShi-pakVP-DS(4.6150,5)lunbyanelutinsystensistedf0.015l/Lphsphateaidslutin(phsphateaid1laddedt1000later)aetnitrile(4357);theflrateas1.5l/in.ThedetetiveavelengthassetatUV210n;thelunteperatureashldat35.Re
4、sultsThegdreslutinbeteenpeaksfvalrubiinandtheadjaentipurityand/rdegradatinprdutasahieved.Theblankexipientnsistedfplyxyl35astrilandethanl(5050)didntinterfereintheseparatinanddetetinfvalrubiin.Thelinearrangefranalysisftherelatedsubstanesfvalrubiininintravesialslutinsaplesas0.05%10%,andthelinearrangefr
5、valrubiinassayingas0.011.18g/l.TheLDftherelatedsubstanesfvalrubiininsiulatedsaplesspikediththeblankexipientas0.1g/l.Theaveragereveryftheethdas100.5%ithRSDf0.4%(n=9);andtheaveragentent96.8%asbtainedfrthepreisintestithRSDf0.3%(n=9).nlusinTheethdsheduhhigherhratgraphiperfraneandspeifiitythantheUSPngrap
6、hiethd.Itssensitive,preise,aurateandrbustfrassayandipurityanalysis.Itsresuitablefrthedeterinatinfvalrubiinanditsrelatedsubstanesinvalrubiinintravesialslutin.KEYRDSValrubiin;Intravesialslutin;HPL;ntentdeterinatin;RelatedsubstaneValrubiin(戊柔比星,AD32)是多柔比星(曾譯阿霉素)的一個(gè)半合成同系物,屬水溶性蒽環(huán)類(lèi)抗生素,能迅速穿透細(xì)胞膜并在胞漿中積蓄,治療效果
7、好且毒性小,已被用于治療淺表性膀胱癌。Valrubiin膀胱滴注液1系valrubiin加Plyxyl35astril2和無(wú)水乙醇(11)制成的無(wú)菌油性溶液,臨床上通過(guò)膀胱內(nèi)滴注給藥,用于卡介菌治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的膀胱原位癌的治療,療效明顯且耐受性好,USP28版收載了該品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3。我們對(duì)國(guó)產(chǎn)試制樣品進(jìn)展質(zhì)量研究時(shí)發(fā)現(xiàn),USP個(gè)論方法尚不完善,被測(cè)物色譜行為不理想,該法的系統(tǒng)性能與適用性受到質(zhì)疑;本文在充分論證的根底上,建立了替代的HPL色譜分析方法,用于該品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)與含量測(cè)定,獲得了滿意的試驗(yàn)結(jié)果。1儀器與試藥Agilent1100型組合式全自動(dòng)高效液相色譜儀,包括AgilentG13
8、15BDAD檢測(cè)器、AgilentG1313AALS自動(dòng)進(jìn)樣器及配套的AgilenthestatinfrL3D化學(xué)工作站(Rev.A.10.02);電子分析天平為SartriusBP211D型;色譜柱為島津公司Shi-pakVP-DS柱(4.6150,5)。乙腈為色譜純;磷酸、鹽酸、氫氧化鈉、30%濃過(guò)氧化氫溶液均為分析純;水為重蒸水。Valrubiin膀胱滴注液試制樣品四批(規(guī)格為5l200g,批號(hào)分別為040801、040901、040902和040903)、valrubiin工作對(duì)照品(批號(hào)為202207,有效含量為98.0%)、valrubiin粗品和中間體(碘代物)均由浙江海正藥業(yè)股
9、份提供。2方法與結(jié)果2.1測(cè)定方法確實(shí)立(1)USP方法的評(píng)價(jià)USP28版收載了valrubiin膀胱滴注液。USP個(gè)論方法所訂色譜系統(tǒng)為:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.1l/L甲酸銨溶液乙腈(5545)(用甲酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)254n;流速2.5l。首先對(duì)上述色譜系統(tǒng)的優(yōu)劣性和適用性進(jìn)展性能評(píng)價(jià)。取valrubiin工作對(duì)照品及中間體(碘代物),加USP個(gè)論方法規(guī)定的溶解介質(zhì)甲醇制成每1l中含中間體為0.1g、含valrubiin1g的加樣試驗(yàn)溶液,量取10l進(jìn)樣測(cè)試,以2.0l/in的流速洗脫,結(jié)果valrubiin遠(yuǎn)至47.9in才出峰,峰起始處逐漸上抬,峰
10、形有明顯前伸;中間體及其引入的其他雜質(zhì)均與valrubiin別離較好,對(duì)檢測(cè)尚無(wú)干擾。為進(jìn)步分析速度和改善峰形,反復(fù)調(diào)試上述色譜系統(tǒng)的流動(dòng)相比例、流速等色譜參數(shù),當(dāng)流動(dòng)相比例調(diào)至3862、流速降至1.3l/in時(shí),再取上述加樣溶液進(jìn)樣測(cè)試,結(jié)果主峰之前有一雜質(zhì)峰與主峰的別離不佳,別離度僅為1.3;降低流速至1.0l/in,別離度勉強(qiáng)到達(dá)1.5;重復(fù)進(jìn)樣數(shù)次,沒(méi)有改觀。用內(nèi)容量移液管量取膀胱滴注液適量,加甲醇溶解并稀釋制成約含valrubiin1g/l的溶液,取10l進(jìn)樣測(cè)試,按調(diào)整后的流動(dòng)相比例以1.0l/in的流速進(jìn)展洗脫,結(jié)果valrubiin峰在12.3in處流出,峰起始處以3040角逐
11、漸上抬,峰形明顯前伸(Fig.1)。此現(xiàn)象勢(shì)必影響積分結(jié)果的準(zhǔn)確性。不過(guò)該系統(tǒng)尚能檢出一定數(shù)量的雜質(zhì)峰,其中在4.9in處檢出了最大雜質(zhì)峰,在30.8in處檢出了色譜保存最強(qiáng)、疑心與熱降解有關(guān)的未知物峰。另取在高溫40環(huán)境下放置10d的膀胱滴注液適量,加甲醇溶解并稀釋成約含valrubiin1g/l的溶液,取10l進(jìn)樣測(cè)試,按調(diào)整后的流動(dòng)相比例進(jìn)展試驗(yàn),結(jié)果valrubiin峰形與前述現(xiàn)象一致,并發(fā)現(xiàn)2.7、4.9和30.9in處的熱降解物峰明顯增大。再取經(jīng)60放置10d的樣品,同法試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)2.7、4.9和30.9in處的熱降解物峰又有更明顯增大。因valrubiin色譜峰形的非對(duì)稱前伸
12、現(xiàn)象過(guò)于明顯且始終無(wú)法消除(Fig.1已是USP個(gè)論方法優(yōu)化后所能獲得的最正確圖譜),故放棄USP28版?zhèn)€論的色譜分析方法,改用下述替代的HPL法繼續(xù)進(jìn)展研究。(2)替代的HPL法色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.015l/L磷酸溶液(取磷酸1l,加水稀釋至1000l)乙腈(4357)為流動(dòng)相;柱溫35;檢測(cè)波長(zhǎng)254n;流速為1.5l/in。取本品進(jìn)展預(yù)試驗(yàn),結(jié)果獲得了理想的valrubiin色譜峰,主峰與雜質(zhì)、輔料的別離效果也非常理想,并同樣能檢出一個(gè)相對(duì)保存時(shí)間接近于主峰3倍的熱降解物峰(Fig.2),故以上述色譜條件為根底建立膀胱滴注液有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)和含量測(cè)定的HPL法。有關(guān)
13、物質(zhì)檢測(cè)方法的建立取本品5l,置200l容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,即得供試品溶液;精細(xì)量取1l,置100l容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,即得自身對(duì)照溶液。精細(xì)量取上述兩種溶液各10l進(jìn)樣測(cè)試,記錄色譜圖至主成分峰保存時(shí)間的3倍。含量測(cè)定方法的建立在有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的根底上開(kāi)展制訂了本品的含量測(cè)定方法。用內(nèi)容量移液管精細(xì)量取本品適量(約相當(dāng)于valrubiin200g),置200l容量瓶中,用流動(dòng)相分?jǐn)?shù)次洗滌移液管內(nèi)壁,洗液并入容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,再精細(xì)量取5l,置25l容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,精細(xì)量取10l進(jìn)樣測(cè)定;另取valrubiin工作對(duì)照品,同法測(cè)定。按外標(biāo)法
14、以峰面積計(jì)算供試品中valrubiin(34H36F3N13)的含量。2.2方法的驗(yàn)證(1)溶解介質(zhì)的比擬和選擇曾試驗(yàn)以乙腈為介質(zhì)制備試驗(yàn)溶液,但發(fā)現(xiàn)本品的乙腈溶液呈輕度渾濁,濾膜過(guò)濾未見(jiàn)效,故不選用。因USP個(gè)論方法規(guī)定用甲醇制備試驗(yàn)溶液,故又取甲醇進(jìn)展試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其溶解效果要明顯好于乙腈,溶液根本澄清,但仍覺(jué)不夠清澈透明,濾膜過(guò)濾無(wú)明顯改觀??紤]到乙腈、甲醇在反相色譜系統(tǒng)中均屬?gòu)?qiáng)溶劑,易引發(fā)溶劑效應(yīng),而valrubiin本身對(duì)溶劑效應(yīng)相當(dāng)敏感,溶解介質(zhì)與流動(dòng)相之間的差異越大,對(duì)色譜行為的影響越明顯,故決定采用新配的、與上機(jī)進(jìn)柱的流動(dòng)相完全一致的流動(dòng)相作為溶解介質(zhì)制備試驗(yàn)溶液。(2)專(zhuān)屬性
15、試驗(yàn)以強(qiáng)力破壞試驗(yàn)對(duì)本品降解產(chǎn)物的形成規(guī)律和方法的色譜效能進(jìn)展研究。取本品置4500Lx照度儀下連續(xù)照射10d后取樣測(cè)試,結(jié)果色譜圖中強(qiáng)光照射所致降解產(chǎn)物峰的數(shù)量有一定增加,但均與主峰良好別離。取本品在120電烘箱中放置數(shù)小時(shí)后取樣測(cè)試,結(jié)果色譜圖中高溫破壞所致降解產(chǎn)物峰的數(shù)量明顯增加,局部降解物峰響應(yīng)較大(45.7in處降解物峰為最大),而主峰明顯縮小,說(shuō)明有較大程度降解。各降解產(chǎn)物峰均與主峰完全別離。取本品加6l/L鹽酸溶液適量進(jìn)展強(qiáng)酸破壞,用6l/L氫氧化鈉溶液終止、中和后取樣測(cè)試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)色譜圖中有數(shù)量明顯的降解物峰檢出,但大多隨溶劑峰較快流出或在溶劑峰附近流出,另在9.83in處檢出
16、一相對(duì)較大降解物峰。各降解產(chǎn)物峰均與主峰良好別離。取本品加6l/L氫氧化鈉溶液適量進(jìn)展強(qiáng)堿破壞,用6l/L鹽酸溶液終止、中和后取樣測(cè)試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)色譜圖中有數(shù)量明顯的降解物峰檢出,但大多隨溶劑峰較快流出或在溶劑峰附近流出;主峰響應(yīng)明顯縮小,說(shuō)明有較大程度降解。各降解產(chǎn)物峰均與主峰良好別離。取本品加3%過(guò)氧化氫溶液進(jìn)展氧化破壞,室溫下適時(shí)放置后取樣測(cè)試,結(jié)果色譜圖中檢出了一定數(shù)量的降解產(chǎn)物峰(主峰前后未見(jiàn)檢出),可見(jiàn)氧化作用所致降解物峰與主峰之間具有良好的別離度。上述各強(qiáng)力破壞試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明所建色譜系統(tǒng)可有效檢測(cè)各種降解產(chǎn)物,適用于本品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)和含量測(cè)定。(3)空白干擾試驗(yàn)用內(nèi)容量移液管量取本
17、品的空白全溶劑適量,加流動(dòng)相溶解并稀釋制成空白試驗(yàn)溶液,取10l進(jìn)樣測(cè)試,試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明輔料不干擾本品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)和含量測(cè)定。(4)線性關(guān)系研究有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的線性關(guān)系與USP28版?zhèn)€論方法采用HPL面積歸一化法報(bào)告有關(guān)物質(zhì)的量不同,本文采用相對(duì)準(zhǔn)確、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖陨韺?duì)照外標(biāo)法定量測(cè)算和報(bào)告?,F(xiàn)對(duì)該法的線性關(guān)系和線性范圍進(jìn)展研究。精細(xì)稱取valrubiin工作對(duì)照品約20g,置100l容量瓶中,加空白全溶劑0.5l,加流動(dòng)相適量振搖使溶解,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,制成濃度的標(biāo)準(zhǔn)貯備液;分別精細(xì)量取適量,加流動(dòng)相分次分步稀釋制成0.5135、1.0270、2.5676、5.1352、7.7028、10
18、.2704、20.5408、41.0816、51.3520、68.4693及102.704g/l的梯度測(cè)試溶液(可視作供試品中含0.05%、0.10%、0.26%、0.51%、0.77%、1.03%、2.05%、4.11%、5.14%、6.85%及10.3%的雜質(zhì)),分別精細(xì)進(jìn)樣10l,記錄色譜圖,結(jié)果對(duì)應(yīng)的主峰面積分別為7.2、14.0、35.0、69.5、105.1、139.9、281.2、564.2、705.5、939.2及1413.0。對(duì)上述兩組數(shù)據(jù)進(jìn)展回歸分析,得線性方程:A=13.7528-0.7564r=0.999998(n=11)提示供試品中含有關(guān)物質(zhì)為0.05%10%時(shí),檢測(cè)
19、方法具有良好的線性關(guān)系。含量測(cè)定的線性關(guān)系分別精細(xì)稱取valrubiin工作對(duì)照品適量,各參加處方量的空白全溶劑,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成含valrubiin0.01006、0.01972、0.05125、0.10057、0.19718、0.51254、0.80399、1.0057及1.1844g/l的梯度測(cè)試溶液,分別精細(xì)量取10l進(jìn)樣,對(duì)應(yīng)的valrubiin峰面積分別為142.4、270.4、708.1、1400.1、2669.8、7070.5、11085.2、13889.0和16330.2。對(duì)峰面積(A)和濃度()兩組數(shù)據(jù)進(jìn)展回歸分析,得線性方程為:A=13798.7-5.33287
20、r=0.999995(n=9)提示在0.011.18g/l的范圍內(nèi)進(jìn)樣10l,供試品溶液的濃度與主峰面積呈良好的線性關(guān)系。(5)靈敏度試驗(yàn)精細(xì)稱取valrubiin工作對(duì)照品適量,參加配方量的空白全溶劑,渦旋混勻,制成模擬膀胱滴注液樣品,用內(nèi)容量移液管精細(xì)量取適量,加流動(dòng)相逐級(jí)稀釋制成供檢測(cè)限測(cè)試的一組溶液,分別進(jìn)樣10l,以信噪比為3來(lái)確定為本法的最低檢測(cè)濃度(LD)。結(jié)果測(cè)得valrubiin的LD為0.1g/l,該值相當(dāng)于可檢出所有濃度低至0.01%的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物,說(shuō)明方法具有相當(dāng)高的靈敏度。(6)色譜記錄時(shí)間確實(shí)定從專(zhuān)屬性試驗(yàn)項(xiàng)下各強(qiáng)力破壞樣品的色譜圖中,可以發(fā)現(xiàn)本品雜質(zhì)或降解產(chǎn)物中
21、的絕大多數(shù)先于主峰流出,其色譜保存普遍弱于主成分,主峰之后很少有雜質(zhì)檢出,但對(duì)脫離冷處保存的樣品或已開(kāi)啟時(shí)間較長(zhǎng)的樣品在主峰保存時(shí)間約2.7倍處必有一熱降解物峰檢出,因此本品有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的色譜記錄時(shí)間應(yīng)規(guī)定為至少到達(dá)主峰保存時(shí)間的3倍。(7)重復(fù)性試驗(yàn)取冷處保存的樣品一批(批號(hào)040801),待平衡至室溫后,依法取樣進(jìn)展試驗(yàn),按自身對(duì)照法以峰面積計(jì)算大于0.1%的單個(gè)雜質(zhì)(5個(gè))及總雜質(zhì),共測(cè)定9份,對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的重復(fù)性進(jìn)展考察,結(jié)果見(jiàn)Tab.1。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)(主要雜質(zhì)與總雜質(zhì))重復(fù)性好。另取上述已平衡至室溫的樣品,依法連續(xù)取樣9份測(cè)定其中所含主藥valrubiin的含量
22、,對(duì)方法的重復(fù)性進(jìn)展考察,結(jié)果平均含量為96.8%,RSD為0.34%(n=9),說(shuō)明本法具有良好的重復(fù)性。(8)準(zhǔn)確性試驗(yàn)本品組成比擬復(fù)雜,為考察輔料對(duì)含量測(cè)定方法準(zhǔn)確性的影響,按處方配比制備不含主藥的空白樣品用于加樣回收率測(cè)定。根據(jù)本品工藝,分別按標(biāo)示規(guī)格(200g)的80%、100%及120%的投料比精細(xì)稱取valrubiin工作對(duì)照品適量,并按處方配比參加正常量的空白全溶劑,渦旋混合使溶解、均質(zhì),即制成模擬的膀胱滴注液,依法取樣測(cè)定含量;另取valrubiin工作對(duì)照品,同法測(cè)定,按外標(biāo)法計(jì)算valrubiin的加樣回收率。結(jié)果見(jiàn)Tab.2。平均回收率為100.5%(RSD=0.4%,n=9),說(shuō)明本法準(zhǔn)確性好。2.3樣品測(cè)定取樣品三批(040901、040902、040903),照上述制定并經(jīng)歷證的方法進(jìn)展含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)Tab.3和Fig.3、Fig.4。雜質(zhì)峰,并為之制訂了相應(yīng)的限度(1個(gè)不得過(guò)0.5%,3個(gè)不得過(guò)0.8%),還規(guī)定了除上述4個(gè)特定雜質(zhì)之外的單個(gè)雜質(zhì)的限度(不得過(guò)0.5%)及總雜質(zhì)的限度(不得過(guò)3.5%)。雖然針對(duì)性較強(qiáng),要求較為詳細(xì),但實(shí)際操作起來(lái)有困難,計(jì)算也比擬繁瑣,更突出的問(wèn)題是利用相對(duì)保存時(shí)間法定性雜質(zhì)不甚可靠,同一雜質(zhì)的相對(duì)保存值在不同色譜儀、色譜柱或不同試驗(yàn)日、不同實(shí)驗(yàn)室之間容易發(fā)生偏離,從而使雜質(zhì)鑒定出現(xiàn)困難或
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