受體激動劑百泌達詳解演示文稿

1、受體激動劑百泌達詳解演示文稿第一頁，共六十八頁。優(yōu)選受體激動劑百泌達第二頁，共六十八頁。內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽第三頁，共六十八頁。2型糖尿病是一種進行性的疾病: UKPDS 6年的數(shù)據(jù)6.2% HbA1c 正常上限常規(guī)治療氯磺丙脲優(yōu)降糖胰島素二甲雙胍 隨機化以后的時間 (年)HbA1c (中位數(shù) %)UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive

2、 blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.012345606789長期保持HbA1c良好控制非常困難4第四頁，共六十八頁。診斷后時間 (年) 細胞功能 (%)2型糖尿病患者 細胞功能隨時間而進行性減退Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S2

3、1-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.-12-10-8-6-4-20246020406080100糖尿病診斷時 細胞功能僅剩50% 細胞功能進行性減退每年約下降 %5第五頁，共六十八

4、頁。2型糖尿病的藥物治療影響胰島素分泌的藥物（作用于胰腺）胰島素促泌劑: 磺脲類及格列耐類胰島素替代 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)胰島素、預混胰島素、胰島素類似物影響胰島素效應的藥物抑制肝糖輸出 (作用于肝臟)雙胍類降低胰島素抵抗 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮類和雙胍類延緩碳水化合物的吸收 (作用于腸道)-糖苷酶抑制劑Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5. 6第六頁，共六十八頁。今

5、后的方向現(xiàn)今糖尿病治療存在的問題及今后的發(fā)展趨勢 減少 大血管/心血管疾病 微血管并發(fā)癥 改善 胰島素分泌 & 胰島素抵抗 安全性 較低的低血糖風險 不增加體重 無其它不良反應 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持續(xù)改善血糖控制目前的問題餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風險增加各種藥物各自的局限性 細胞功能的進行性喪失7第七頁，共六十八頁。內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽第八頁，共六十八頁。靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時間 (min)C肽 (nmol/L)2001000016012

6、018001601201800.00.51.01.52.0時間 (min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰素效應口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應比較第九頁，共六十八頁。2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素 (mU/L)0306090120150180時間 (min)*0204060800306090120150180時間 (min)*2型糖尿病

7、患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 第十頁，共六十八頁。腸促胰素的生理功能腸促胰素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應進食后由小腸內(nèi)分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應腸促胰素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 第

8、十一頁，共六十八頁。兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L 細胞(回腸和結(jié)腸)K 細胞 (十二指腸和空腸) 2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素是否 食物攝入是 否延緩胃排空是 否促進 細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第十二頁，共六十八頁。2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強的促進胰島素分泌的作用胰島素 (pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時間 (min)0306090120150180210

9、025050075010001250150017502000時間 (min)正常人低劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺)高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺)GLP-1 (7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 第十三頁，共六十八頁。*2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間 (min)進餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受損2型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。Toft

10、-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 第十四頁，共六十八頁。GLP-1 在人體中的作用促進飽感降低食欲細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauc

11、k MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低細胞負荷增加細胞反應第十五頁，共六十八頁。GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰島素 (pmol/L)時間 (min)-30060120180240*葡萄糖 (mg/dL)270180900-30060120180240 * * * * * *時間 (min)-3006012018024020100時間 (min)

12、*安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. 第十六頁，共六十八頁。GLP-1增強2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應胰島素pmol/L1800750時間 (min)時間 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者糖尿病患者*鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥Mean SE; N=18;長時

13、間輸注p.05;短時間輸注p=.33; *注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.第十七頁，共六十八頁。2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L)時間 (hour)25201510500123456788小時血糖譜Mean SE; N=20; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et a

14、l. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第 0 周第 6 周第0周第6周第十八頁，共六十八頁。GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺細胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第十九頁，共六十八頁。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/A

15、TP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放胰腺細胞胰島素釋放葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第二十頁，共六十八頁。GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的胰腺細胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada

16、 J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.第二十一頁，共六十八頁。GLP-1可能影響 細胞功能和細胞量GLP-1能夠：增加細胞產(chǎn)生胰島素的量 (動物和人)提高細胞對葡萄糖的反應性 (動物和人)抑制細胞減少/增加細胞再生 (動物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Far

17、illa L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.第二十二頁，共六十八頁。6周連續(xù)輸注GLP-1可改善 細胞功能GLP-1組鹽水組C-肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean SE; N=19; 變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.第二十三頁，共六十八頁

18、。大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 細胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠 用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.第二十四頁，共六十八頁。對照 體外試驗中GLP-1 減少 細胞凋亡細胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測定的值相比的與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53時間 (天)GLP-10501001502001*GL

19、P-1第二十五頁，共六十八頁。在體內(nèi)DPP-4快速降解 GLP-1限制其作用時間一次性皮下注射后時間 (hour)Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;

20、53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6第二十六頁，共六十八頁。GLP-1小結(jié)2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少GLP-1 作用于全身多個靶點降低血糖GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依賴的，當血糖降至接近正常水平時，它的促胰島素分泌作用減弱GLP-1可抑制 細胞功能喪失GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解 第二十七頁，共六十八頁?？焖贉缁钕拗屏薌LP-1 的臨床治療價值快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必須持續(xù)給藥 (靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便

21、Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第二十八頁，共六十八頁。目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940第二十九頁，共六十八頁。艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50的同源性體外試驗中與人 細胞表面GLP-1受體結(jié)合能抵抗

22、DPP-4降解滅活作用艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素擬似物Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, wit

23、h permission from Elsevier for English use only.DPP-4滅活位點H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽人GLP-1第三十頁，共六十八頁。艾塞那肽 (Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時間長于GLP-1 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.

24、5 nmol一次性皮下注射后的時間 (小時)Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N = 4-7 (rats); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.一次性皮下注射后的時間 (小時)第三十一頁，共六十八頁。艾塞那肽 （Ex

25、endin-4） 每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積(Arbitrary Units X 104)Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.第三十二頁，共六十

26、八頁。艾塞那肽是一種新的腸促胰素類似物，其血糖調(diào)節(jié)機制與人GLP-1相似增強葡萄糖依賴的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，減輕體重恢復1相胰島素分泌增加 細胞量 ( 動物模型)，改善 細胞功能第三十三頁，共六十八頁。內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、腸促胰素及以GLP-1為基礎的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽第三十四頁，共六十八頁。艾塞那肽的主要臨床試驗 2993-112 (30周)：艾塞那肽二甲雙胍 2993-113 (30周)：艾塞那肽磺脲類 AMIGO* 2993-115 (30周)：艾塞那肽二甲雙胍磺脲類 299

27、3-112E (52周) 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年) 2993-115E (52周) （開放標簽延伸試驗） GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）平行試驗 GWAO：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類合用）交叉試驗 GWAD：艾塞那肽 vs 預混門冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用） 艾塞那 vs 西他列汀作用機制研究 GWBA：亞洲人艾塞那肽二甲雙胍磺脲類*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes第三十五頁，共六十八

28、頁。艾塞那肽 5 g (0.02 mL) BID艾塞那肽 10 g (0.04 mL) BID時間 (周)24120-44篩查艾塞那肽5 g(0.02 mL) BIDPlacebo0.02 mLBID安慰劑導入0.02 mLBID安慰劑 5 g (0.02 mL) or 10 g (0.04 mL) BID大型3期臨床試驗：試驗設計 DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabete

29、s Care. 2005;28:1083-1091. 2型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究無清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑30第三十六頁，共六十八頁。-0.5-1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型3期臨床試驗：合并結(jié)果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals,

30、Inc.HbA1c變化(%)體重變化 (kg) 安慰劑 BID 艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽 10 g BID 第三十七頁，共六十八頁。大型3期臨床試驗： 30周時艾塞那肽降低餐后血糖安慰劑 BID艾塞那肽 5 g BID艾塞那肽 10 g BIDMean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort.p12-16 24-28 1000-4 16-20 20-24 28 4-8 8-12 01530456075第4周時劑量從5 g 增加至10 g 的患者安慰劑5 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BID第四十頁，共六十八頁。艾塞那肽治

31、療3年HbA1c 及體重的改變基線 99.3 1.2 kg 0265278104130156-6-4-20156 周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg;p0.0001)治療 (周)Weight Change from Baseline (kg)N=217; MeanAdapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.HbA026527810413015645678910基線 8.20.1%156 周-1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%;p0.0001)治療 (周)1

32、c (%)第四十一頁，共六十八頁。2.5-year completers; n=241 at weeks 30 and 130; mean SEData on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.基線 HbA1c 9% 的患者艾塞那肽治療后HbA1c變化情況開放標簽延伸期研究基線 HbA1c (%)基線 HbA1c 9% (n=59) 9.7基線 HbA1c 9% (n=182) 7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0 30周130周-0.9%-2.0%-0.7%-2.1%Change in HbA1c (%)第四十二頁，共六十八頁。 安慰劑對照開

33、放延伸試驗(合并): 3.5年時脂代謝改變TG = triglycerides; SBP = systolic BP; DBP = diastolic BP Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.安慰劑對照研究/開放標簽延伸期研究 (合并)平均變化 (%)N=151; *p.001*p.05TGLDLTC*+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP- 4%*-2%HDL*第四十三頁，共六十八頁。開放延伸試驗小結(jié)在用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治療3 年

34、：顯著持續(xù)改善血糖控制進行性降低體重改善血脂及血壓年齡 65 歲的患者中效果相同惡心及其它胃腸道副反應以及低血糖一般為輕度到中度正在研究艾塞那肽可能給糖尿病患者帶來的其它好處Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.第四十四頁，共六十八頁。交叉設計的艾塞那肽和甘精胰島素對照試驗治療周數(shù) 1MET or SFU 艾塞那肽 10 mg (BID)甘精胰島素 (QD)篩查隨機交叉治療階段 I治療階段 II0-21632SFU 或 METSFU or MET艾塞那肽 10 mg (BID)甘精胰島素 (QD)患者: MET 或 SFUH

35、bA1c 7.1% 及 11.0%Patients were treated with 5 g exenatide BID for the first 4 weeks and then 10 g exenatide BID thereafter; Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose 5.6 mmol/L. Mean endpoint insulin glargine dose: Treatment Period 1, 28.6 16.8 IU/day (n=69); Treatment Period 2, 25.7

36、 17.6 IU/day (n=57). Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 第四十五頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 患者基線特征艾塞那肽/ 甘精胰島素(n=68)甘精胰島素/ 艾塞那肽(n=70)總數(shù)(N=138)HbA1c (%)8.89 0.139.00 0.138.95 0.09空腹血糖 (mmol/L)11.8 0.412.2 0.412.0 0.3糖尿病病程 (年)6.6 0.68.3 0.77.4 0.4年齡 (歲)54.5 1.155.3 1.254.9 0.8性別, 男性 (%)48.545.747

37、.1體重 (kg)85.6 2.084.0 2.084.8 1.4BMI (kg/m2)31.3 0.530.9 0.531.1 0.4口服降糖藥, (%) 二甲雙胍 磺脲類55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treat sample, N=138; mean SEM or %.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.第四十六頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 終點時 HbA1c 變化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUin HbA1c變化 (%

38、)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34第四十七頁，共六十八頁。0510152025303540457.0% HbA1c6.5% HbA1c 患者百分比艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 終點時 HbA1c 達標患者百分比Intent-to-treat sample, N=138Barnett AH, et al. C

39、lin Ther. 2007;29:2333-2348.40381422第四十八頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 餐后2小時血糖波動-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上*餐后血糖波動 (mmol/L)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM; *p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.016, exenatide versus insulin glargine.Barnett AH, et al. Clin The

40、r. 2007;29:2333-2348.第四十九頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時間 (周)024681216182022242832 體重變化 (kg)-3-2-1012N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=68第五十頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 5% 的患者出現(xiàn)的不良反應TEAE甘精胰島素N=127n (%)艾塞那肽N=136n (%)惡心4 (3.1)58 (4

41、2.6)頭痛12 (9.4)17 (12.5)嘔吐4 (3.1)13 (9.6)咳嗽11 (8.7)6 (4.4)感冒15 (11.8)11 (8.1)咽炎10 (7.9)4 (2.9)頭暈7 (5.5)9 (6.6)Intent-to-treat sample, N=138; TEAE=treatment-emergent adverse event; Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.Data on File, Eli Lilly and

42、 Company.第五十一頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 低血糖發(fā)生率艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)低血糖發(fā)生率 (%)0510152025303540所有患者用二甲雙胍治療的患者用磺脲類藥物治療的患者*Intent-to-treat sample, N=138; LS mean (SEM); *p=0.010Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.0第五十二頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 總的低血糖發(fā)生比率0123456*所有患者二甲雙胍治療

43、的患者磺脲類治療的患者總的低血糖發(fā)生比率 (次/人-年)艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) 95% CI. *p=.039, exenatide versus insulin glargine; *p.001, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.

44、第五十三頁，共六十八頁。艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 夜間低血糖發(fā)生比率00.511.522.5夜間低血糖發(fā)生比率 (次/人-年)*磺脲類治療的患者二甲雙胍治療的患者所有患者艾塞那肽 (n=136)甘精胰島素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) 95% CI .*p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.002, exenatide + metformin versus insulin glargine

45、+ metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.第五十四頁，共六十八頁。艾塞那肽對血糖控制的療效小結(jié)2型糖尿病患者，用艾塞那肽治療可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c無論原先用何種治療，艾塞那肽均能顯著降低血糖 (+ SFU, + MET, + MET + SFU)從治療第一天開始，血糖就顯著改善（餐后血糖）且血糖改善從30周一直持續(xù)到超過3年 (空腹血糖、餐后血糖及 HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c 方面與甘精胰島素相同第五十五頁，共六十八頁。艾塞那肽治療伴體重下降用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者加用艾

46、塞那肽治療30周：可降低體重 1.6-2.8 kg在超過3年的延伸期研究中，艾塞那肽治療可引起體重進行性下降平均體重降低 5.3 kg在與甘精胰島素及雙相門冬胰島素的對照試驗中，艾塞那肽引起體重下降（胰島素則引起體重增加）艾塞那肽vs 甘精胰島素：-2.3 kg vs +1.8 kg 第五十六頁，共六十八頁。57Summary of Exenatide Safety Data艾塞那肽最常見的不良反應為輕到中度的胃腸道反應， 在治療初期最為常見。艾塞那肽治療低血糖發(fā)生率低和二甲雙胍合用時，艾塞那肽不增加低血糖風險。和磺脲類藥物合用時可能會增加低血糖風險。通常通過降低磺脲類藥物劑量可以避免風險第五

47、十七頁，共六十八頁。內(nèi)容提要糖尿病治療中的困境腸促胰素效應、激素及以GLP-1為基礎的治療艾塞那肽臨床注冊試驗及與胰島素比較試驗ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽第五十八頁，共六十八頁。ADA/EASD 關于2型糖尿病的共識聲明診斷:生活方式+ 二甲雙胍 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎胰島素 生活方式 + 二甲雙胍+ 磺脲類 生活方式 + 二甲雙胍+ 強化胰島素第一步第二步第三步生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 (無低血糖 /有水腫(心衰)/ 骨丟失)第一級: 有很多尋證醫(yī)學支持的核心治療第二級: 尋證醫(yī)學證據(jù)較少的核心治療 生活方式 + 二甲雙胍+ GLP-1 受體激動劑 b(無低血糖/

48、可降低體重 /惡心/嘔吐 ) 生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 + 磺脲類 a 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎胰島素CHF = congestive heart failureNathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.第五十九頁，共六十八頁。*當艾塞那肽與磺脲類合用時，會增高低血糖風險ADA/EASD 治療標準艾塞那肽 HbA1c 控制持續(xù)控制HbA1c體重改變能夠降低體重低血糖風險低血糖風險低*胰島素分泌能力葡萄糖依賴的胰島素分泌心血管風險因子需要更多對心血管長期保護作用的研究安全性/耐受性主要的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動、頭暈、頭痛、消化不良等，惡心主要見于使用早期，多數(shù)隨時間延長而逐漸消失使用方便本品為預充筆，每天兩次餐前1小時內(nèi)注射，無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量艾塞那肽與 ADA/EASD 治療標準第六十頁，共六十八頁。百泌達 ：起始方便、治療簡單首次注射后, 百泌達預充筆可在低于25C的