新藥臨床研究設(shè)計(jì)課件

1、新藥新藥（New Drugs）是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。根據(jù)藥品管理法 以及2007年10月1日開(kāi)始執(zhí)行的新藥品注冊(cè)管理辦法，新藥系指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品，亦屬于新藥范疇。新藥注冊(cè)藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷(xiāo)售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)：是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途

2、徑、增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請(qǐng)管理。 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)：是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 進(jìn)口藥品申請(qǐng)：是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的注冊(cè)申請(qǐng)。 補(bǔ)充申請(qǐng)：是指新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。 進(jìn)口藥品注冊(cè)，如果境外生產(chǎn)企業(yè)在中國(guó)沒(méi)有合法辦事機(jī)構(gòu)，必須委托中國(guó)的專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)代理注冊(cè)。新藥研究的全過(guò)程Clinical trialsClinical trials are a set of procedures in medical research and drug developm

3、ent that are conducted to allow safety (or more specifically, information about adverse drug reactions and adverse effects of other treatments) and efficacy data to be collected for health interventions (e.g., drugs, diagnostics, devices, therapy protocols). These trials can take place only after sa

4、tisfactory information has been gathered on the quality of the non-clinical safety, and Health Authority/Ethics Committee approval is granted in the country where the trial is taking place.Due to the sizable cost a full series of clinical trials may incur, the burden of paying for all the necessary

5、people and services is usually borne by the sponsor who may be a governmental organization, a pharmaceutical, or biotechnology company. Since the diversity of roles may exceed resources of the sponsor, often a clinical trial is managed by an outsourced partner such as a contract research organizatio

6、n or a clinical trials unit in the academic sector.臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)，指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。即未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段。時(shí)間最長(zhǎng)，投資最大，淘汰率最高。臨床研究有關(guān)法規(guī)及文件中華人民共和國(guó)藥品管理法藥品注冊(cè)管理辦法藥品臨床質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國(guó)藥品管理法研制新藥經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥物

7、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)、國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。（第三十條）臨床研究用藥物要求臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)合格。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。符合臨床試驗(yàn)用樣品制備技術(shù)指導(dǎo)原則藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范保障藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。藥品各期臨床試驗(yàn)均需按本規(guī)范執(zhí)行。 我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及

8、人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀(guān)察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。包括為III 期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)分期III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階

9、段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求 (一)注冊(cè)分類(lèi) 臨床研究要求 1，2臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至30例，II期為100例

10、，III期為300例，IV期為2000例）。 避孕藥的I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行；II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；III期臨床試驗(yàn)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)；IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類(lèi)藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求 (二)注冊(cè)分類(lèi)臨床研究要求3，4應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少500例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)。屬于下列二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局

11、部治療作用的制劑；（2）不吸收的口服制劑。我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求 (三)注冊(cè)分類(lèi)臨床研究要求 5 （1）口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；（2）難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；（3）緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；（4）注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，單一活性成份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；多組份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例（試驗(yàn)藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射

12、劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類(lèi)1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。6對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。根據(jù)研究目的對(duì)臨床試驗(yàn)分類(lèi)（二） 研究類(lèi)型 研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的作用為后續(xù)研究估計(jì)給藥劑量為驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)和方法學(xué)提供依據(jù) 使用替代終點(diǎn)、藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床測(cè)定，在嚴(yán)格界定的小范圍人群中進(jìn)行的相對(duì)較短的最早期試驗(yàn)量效關(guān)系研究根據(jù)研究目的對(duì)臨床試驗(yàn)分（三）研究類(lèi)型研究目的研究目的治療驗(yàn)證 證實(shí)或驗(yàn)證療效確定安全性為注冊(cè)所需的受益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)確立量效

13、關(guān)系 為驗(yàn)證療效的恰當(dāng)且良好的對(duì)照研究隨機(jī)平行量效關(guān)系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究大樣本量試驗(yàn)比較研究 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范國(guó)外概況美國(guó)頒布申辦者及監(jiān)查員職責(zé)（1977年）、研究者職責(zé)（1978年）、保護(hù)受試者權(quán)益（1981年）。歐共體起草歐共體國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國(guó)家：韓國(guó)（1987年）、北歐（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）。 世界衛(wèi)生組織藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南（1993年）。 ICH臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南（1996年）（ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）目前世界各國(guó)的臨床試驗(yàn)，特別

14、是國(guó)際多中心藥品臨床試驗(yàn)，均以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)指南為參照標(biāo)準(zhǔn)，使世界的藥品臨床試驗(yàn)規(guī)化管理進(jìn)入了國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)期。藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范國(guó)內(nèi)概況 1992年：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會(huì)，并起草我國(guó)GCP。1997年：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會(huì)，參照ICH GCP，七次修訂后，完成我國(guó)GCP試行稿。1998年：藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）（衛(wèi)生部頒發(fā)）1999年：藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003年：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范宗旨1 保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠。2 保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。機(jī)

15、構(gòu)及人員(保護(hù)受試者的權(quán)益) 倫理委員會(huì) 申辦者 研究者 藥品監(jiān)督管理部門(mén)倫理委員會(huì)1.組成應(yīng)包括從事非醫(yī)藥相關(guān)工作的委員，代表一般受試者的認(rèn)識(shí)水平和權(quán)益來(lái)考慮問(wèn)題。2.職責(zé)試驗(yàn)開(kāi)始前由倫理委員會(huì)審閱臨床試驗(yàn)批件、試驗(yàn)藥品檢驗(yàn)報(bào)告、研究者資格、試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)、病例報(bào)告表。 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。知情同意書(shū)內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)內(nèi)容和過(guò)程試驗(yàn)分組受試者的義務(wù)，應(yīng)遵守試驗(yàn)步驟能預(yù)見(jiàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)受試者參加試驗(yàn)的自愿原則受試者個(gè)人資料的保密受試者可能終止試驗(yàn)的預(yù)期情形和/或原因發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的傷害事件時(shí)，受試者可能獲得的補(bǔ)償和/或治療。各機(jī)構(gòu)及人員的職責(zé)倫理委員會(huì):申辦者

16、準(zhǔn)備知情同意書(shū)，指派監(jiān)查員及稽查員對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查和稽查研究者:必須用正當(dāng)方式獲得受試者愿意參加試驗(yàn)，并與受試者一起簽署知情同意書(shū)后，方能入選受試者。監(jiān)查員：確認(rèn)在試驗(yàn)前取得受試者的知情同意書(shū)。藥品監(jiān)督部門(mén)：對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查和視察。其他研究者：保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委?。在?duì)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。申辦者：應(yīng)和研究者迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施保證受試者安全。及時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)和倫理委員會(huì)。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（二）保證試驗(yàn)

17、的結(jié)果科學(xué)可靠對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告的全過(guò)程制定了標(biāo)準(zhǔn)。保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告的全過(guò)程制定標(biāo)準(zhǔn)。機(jī)構(gòu)及人員 申辦者 研究機(jī)構(gòu)及研究者 監(jiān)查員 稽查員 臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家 藥品監(jiān)督管理部門(mén)申辦者組建臨床研發(fā)隊(duì)伍（相關(guān)臨床專(zhuān)業(yè)資深專(zhuān)家、監(jiān)查員、藥品及檔案管理員），確定有關(guān)職責(zé)。選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。選擇臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家。制定臨床試驗(yàn)方案。向研究者提供研究者手冊(cè)、病例記錄表、藥品記錄表和/或病人日記本。申辦者組織試驗(yàn)前研究者參加的準(zhǔn)備會(huì)議。提供試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安

18、慰劑，并保證質(zhì)量合格。建立試驗(yàn)用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)。建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，實(shí)地稽查臨床試驗(yàn)及內(nèi)部臨床開(kāi)發(fā)部門(mén)質(zhì)量。有條件時(shí)，選擇合格的實(shí)驗(yàn)室作為中心實(shí)驗(yàn)室。接受藥品監(jiān)督管理局檢查。研究機(jī)構(gòu)及研究者主要研究者組建研究小組（協(xié)作研究者、護(hù)理人員、藥品及試驗(yàn)檔案保管員、輔助科室人員），進(jìn)行培訓(xùn)，了解試驗(yàn)方案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、各自職責(zé)。人員盡量不要變動(dòng)。主要研究者負(fù)責(zé)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。主要研究者定期檢查研究小組工作進(jìn)度及質(zhì)量研究者資格研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。

19、研究機(jī)構(gòu)及研究者保證有充分的時(shí)間負(fù)責(zé)和完成臨床試驗(yàn)。應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。研究者保持與受試者聯(lián)系，減少失訪(fǎng)率。研究者應(yīng)接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，按臨床試驗(yàn)報(bào)告要求試驗(yàn)寫(xiě)出療效和安全性總結(jié)報(bào)告。監(jiān)查員 監(jiān)查員資格。熟悉臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)的文件。試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)單位具有適當(dāng)?shù)臈l件。試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)查研究者對(duì)試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況，入選率及進(jìn)展?fàn)顩r，入選受試者合格。確認(rèn)病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，與原始資料一致。錯(cuò)誤或遺漏均已改正，簽名并注明日期。受試者

20、的劑量或治療的變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪(fǎng)、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。入選受試者的退出與失訪(fǎng)已在病例報(bào)告表中予以說(shuō)明。監(jiān)查員 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案。核實(shí)試驗(yàn)用藥品保存條件、及藥品供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄。應(yīng)清楚如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪(fǎng)、未進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對(duì)錯(cuò)誤、遺漏作出糾正。及時(shí)寫(xiě)出監(jiān)查報(bào)告，遞送申報(bào)者。稽查員稽查員資格臨床試驗(yàn)常規(guī)稽查臨床試驗(yàn)重點(diǎn)稽查臨床稽查次數(shù)和時(shí)間臨床稽查報(bào)告臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析計(jì)劃數(shù)據(jù)管理及標(biāo)準(zhǔn)操作程序試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析藥物監(jiān)督管理部門(mén)稽查視察標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的執(zhí)行臨床試

21、驗(yàn)每項(xiàng)工作都應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序，統(tǒng)一操作規(guī)程，達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的有效方法。標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)是可操作的，有詳細(xì)操作步驟以便遵從。應(yīng)根據(jù)GCP、有關(guān)法規(guī)、工作職責(zé)、每項(xiàng)工作的技術(shù)范圍和試驗(yàn)要求制定各項(xiàng)工作的SOP。試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行相關(guān)的SOP培訓(xùn)，試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)SOP的執(zhí)行進(jìn)行監(jiān)查。SOP應(yīng)定期復(fù)查、修改或更新。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量直接關(guān)系到試驗(yàn)結(jié)果能否達(dá)到研究目的。根據(jù)藥物研究在臨床開(kāi)發(fā)中所處的階段或研究目的，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)的方案。申辦者組織有關(guān)該專(zhuān)業(yè)的有藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床專(zhuān)家、臨床藥理專(zhuān)家、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家設(shè)計(jì)。申辦者應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)方案質(zhì)量負(fù)責(zé)。 臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容（一）試驗(yàn)?zāi)康?，?/p>

22、驗(yàn)背景，臨床前研究及有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究適應(yīng)癥試驗(yàn)的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)及隨訪(fǎng)受試者分配方法、設(shè)盲水平、對(duì)照類(lèi)型、設(shè)計(jì)方法（平行、交叉）試驗(yàn)治療（包括對(duì)照藥的用量用法）。試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（附流程圖），及篩選訪(fǎng)視檢查和評(píng)價(jià)的程序表。臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容（二）主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。安全性變量（預(yù)期不良事件、嚴(yán)重不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查）中期分析。統(tǒng)計(jì)和分析計(jì)劃。數(shù)據(jù)管理。試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證倫理學(xué)要求受試者的選擇（一）選擇原則： 在早期試驗(yàn)中，可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，使受試者（被研究患者）限制在狹小范圍內(nèi)；當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大受試人群，以

23、能反映出目標(biāo)人群的特征。入選標(biāo)準(zhǔn)： 嚴(yán)格的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 特定疾病條件（疾病程度或病程） 特定檢查、分級(jí)或體格檢查結(jié)果 年齡等其他因素 簽署知情同意書(shū)受試者的選擇（二）排除標(biāo)準(zhǔn) 安全性考慮 影響結(jié)果的各種因素有些藥物的臨床試驗(yàn)中，初篩的患者還要經(jīng)過(guò)一個(gè)導(dǎo)入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關(guān)功能指標(biāo)變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗(yàn)的效率。受試者人數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求根據(jù)試驗(yàn)主要目標(biāo)確定，受研究疾病、主要變量（主要終點(diǎn)、主要指標(biāo)）的預(yù)期量值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯(cuò)誤（顯著性水平、檢驗(yàn)功效）等，根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估算。藥物開(kāi)發(fā)的早期階段，常選擇安慰劑對(duì)照平行試驗(yàn)，而且研究對(duì)象往往是病人

24、總體中很局限，最容易顯示療效，故需要的樣本量少。在藥物開(kāi)發(fā)的后期階段，采用活性對(duì)照藥的平行試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)效性、等效性或非劣性評(píng)價(jià)，需要大樣本量，尤其是非劣性試驗(yàn)。藥品注冊(cè)管理法規(guī)定最低例數(shù) I期：20至30 II期：為100例 III期：300例 IV期：2000例臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則設(shè)置對(duì)照盲法（blindness）隨機(jī)化分組 目的是將研究對(duì)象隨機(jī)分配到研究組和對(duì)照組。這是設(shè)置理想均衡對(duì)照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。對(duì)照組的選擇選擇對(duì)照組是一項(xiàng)關(guān)鍵性決定。目的最大程度減少試驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度，影響受試者的類(lèi)型和入選速度，影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類(lèi)，影響試驗(yàn)推論、結(jié)

25、果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。對(duì)照組類(lèi)型安慰劑對(duì)照活性藥物對(duì)照無(wú)治療對(duì)照外部對(duì)照（歷史對(duì)照及基線(xiàn)對(duì)照） 安慰劑對(duì)照（一）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)：1 能可靠證明藥物的療效。2 檢測(cè)“絕對(duì)”安全性，區(qū)分不良事件是藥物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。3 高效率，只要較小的樣本量就可以檢測(cè)出療效。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)：1 倫理問(wèn)題，只限在特定人群小樣本的短期試驗(yàn)。2 患者和醫(yī)師的實(shí)際顧慮。（患者可能認(rèn)為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗(yàn)。）安慰劑對(duì)照（二）安慰劑對(duì)照的應(yīng)用I期耐受性試驗(yàn)，各劑量組內(nèi)可設(shè)安慰劑對(duì)照。II期的早期的療效探索試驗(yàn)。II、III期的活性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，設(shè)置安慰劑組，

26、可檢測(cè)有效性和安全性?；钚詫?duì)照藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合適，又能檢測(cè)“絕對(duì)有效性”所用的活性對(duì)照藥物必須是得到管理當(dāng)局批準(zhǔn)的對(duì)試驗(yàn)的適應(yīng)癥有確定的療效。活性對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：倫理或?qū)嶋H的優(yōu)點(diǎn)，減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔(dān)憂(yōu)?？蛇M(jìn)行大樣本量的試驗(yàn)，能提供更多的療效和安全性方面的資料?；钚詫?duì)照試驗(yàn)缺點(diǎn)：不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小。不僅在非劣效性試驗(yàn)中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗(yàn)中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預(yù)期差異小的多，故需要樣本量大。設(shè)盲（一） 目的防止由于對(duì)治療的了解而在臨床試驗(yàn)過(guò)程中（受試者分配、治療、受試者對(duì)治療態(tài)度）以及對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)產(chǎn)生的有意和無(wú)意的偏倚。種類(lèi) 非盲（開(kāi)放）單盲

27、雙盲多盲設(shè)盲（二）1.單盲受試者或研究人員有一方不知道所接受的治療。開(kāi)放及單盲試驗(yàn)中最大程度減少偏倚方法采用中心化隨機(jī)方法以不影響受試者的入選，臨床評(píng)判人員不參與治療，并在評(píng)判過(guò)程中始終處于盲態(tài)。主要變量應(yīng)盡可能客觀(guān)。設(shè)盲（三）2.雙盲受試者及所有參加臨床試驗(yàn)的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。膠囊技術(shù) 需建立生物等效性雙模擬技術(shù) 用藥計(jì)劃復(fù)雜化，影響受試者依從性。3.多盲有些雙盲試驗(yàn)，由于治療效應(yīng)明顯，仍會(huì)影響盲態(tài)維持?？蓪?duì)研究人員和有關(guān)人員加盲。隨機(jī)化（一）在對(duì)照試驗(yàn)中，隨機(jī)分配受試者是確保試驗(yàn)組間的可比性和減少產(chǎn)生選擇偏倚的可能性的較好方法。1.分層隨機(jī)按試驗(yàn)中心分層按疾病亞型分層分

28、層隨機(jī)優(yōu)點(diǎn)保證層內(nèi)的均衡性分層隨機(jī)問(wèn)題分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計(jì)處理。 隨機(jī)化（二） 2.區(qū)組隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)優(yōu)點(diǎn)有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗(yàn)中，也可采用將幾個(gè)整的區(qū)組分到一個(gè)中心的隨機(jī)方法區(qū)組隨機(jī)注意事項(xiàng)區(qū)組大小適當(dāng)，太大使各組不均衡，太小易造成對(duì)區(qū)組終末的可預(yù)測(cè)性研究者及其他有關(guān)人員應(yīng)對(duì)區(qū)組大小保持盲態(tài)臨床研究設(shè)計(jì)類(lèi)型平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)1.平行組設(shè)計(jì)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)常采用平行組對(duì)照設(shè)計(jì)受試者隨機(jī)分配到二個(gè)或多個(gè)組中的一個(gè)這種設(shè)計(jì)最有效，有明確的有效性結(jié)果采用隨機(jī)化及盲法，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的所有基線(xiàn)值以及其他可

29、能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似。研 究 設(shè) 計(jì) 類(lèi) 型2.交叉設(shè)計(jì)每個(gè)受試者隨機(jī)接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗(yàn)方法?？蓽p少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應(yīng)的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設(shè)計(jì)常應(yīng)用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。 研 究 設(shè) 計(jì) 類(lèi) 型3 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)是一種多因素的交叉分組設(shè)計(jì)。它不僅可檢驗(yàn)每個(gè)因素各水平間的差異，而且可檢驗(yàn)各因素間的交互作用。兩個(gè)或多個(gè)因素如存在交互作用，表示各因素不是各自獨(dú)立的，而是一個(gè)因素的水平有改變時(shí)，另一個(gè)或幾個(gè)因素的效應(yīng)也相應(yīng)有所改變；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有獨(dú)立性，一個(gè)因素的水平 有所改變

30、時(shí)不影響其他因素的效應(yīng)。 析因設(shè)計(jì)特點(diǎn) 同時(shí)觀(guān)察多個(gè)因素的效應(yīng)，提高了實(shí)驗(yàn)效率； 能夠分析各因素間的交互作用； 容許一個(gè)因素在其他各因素的幾個(gè)水平上來(lái)估計(jì)其效應(yīng)，所得結(jié)論在實(shí)驗(yàn)條件的范圍內(nèi)是有效的。臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo) 1.優(yōu)效性比較安慰劑對(duì)照試驗(yàn)陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系試驗(yàn)2.等效性或非劣性比較：非專(zhuān)利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床等效性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床非劣性試驗(yàn)試驗(yàn)藥品的不同劑量比較，或與標(biāo)準(zhǔn)藥品的不同劑量的比較 臨床試驗(yàn)觀(guān)察指標(biāo)1.有效性主要變量（目標(biāo)變量、主要終點(diǎn)）次要變量替代變量（間接變量）復(fù)合變量2.安全性預(yù)期不良事件嚴(yán)重不良事件實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征、心電圖

31、研究藥品毒性相關(guān)的特殊檢查主要變量（目標(biāo)變量、主要終點(diǎn)）試驗(yàn)的主要目的為提供與有效性相關(guān)的證據(jù)，主要變量通常是一個(gè)有效性變量。主要變量的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。主要變量也是估計(jì)樣本量時(shí)的一個(gè)重要因素方案中要說(shuō)明選擇主要變量的理由。次要變量次要變量是與主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)。次要變量的數(shù)目應(yīng)有限，用于回答試驗(yàn)中有限的幾個(gè)問(wèn)題。替代變量（間接變量）在直接測(cè)定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí)，提供效果間接測(cè)定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)時(shí)，可用作主要變量。復(fù)合變量如果與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多種測(cè)定中不能選出單一個(gè)主要變量，可組合多個(gè)變量組成一個(gè)復(fù)合

32、變量。常見(jiàn)于治療精神疾病時(shí)使用精神衛(wèi)生評(píng)分量表或關(guān)節(jié)病的評(píng)分尺度。臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（一） 試驗(yàn)題目前言及摘要符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的說(shuō)明試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)方法（隨機(jī)方法、設(shè)盲水平、平行或交叉設(shè)計(jì)等）試驗(yàn)人群的選擇藥物劑量及用藥時(shí)間（包括伴隨治療情況）療效和安全性評(píng)價(jià)參數(shù)及流程圖臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（二） 療效評(píng)價(jià) 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線(xiàn)特征療效依從性的檢測(cè) 療效統(tǒng)計(jì)分析 療效結(jié)果及結(jié)論 臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（三） 安全性評(píng)價(jià)不良事件概述、列表及分析嚴(yán)重不良事件分析及討論臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)與安全性有關(guān)的生命體征、體格檢查及其他觀(guān)察發(fā)現(xiàn) 安全性結(jié)論討論和總結(jié)概述試驗(yàn)的療效和安全性結(jié)

33、果以及風(fēng)險(xiǎn)和受益之間的關(guān)系，并加以討論。（療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的理由均要說(shuō)明）I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期 研究?jī)?nèi)容：(1)耐受性試驗(yàn) 是安全性，不是有效性! (2)藥代動(dòng)力學(xué)研究 研究目的：(1)人體對(duì)藥物的耐受程度 (2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。人體耐受性試驗(yàn)（一）單劑量劑量遞增試驗(yàn)多劑量劑量遞增試驗(yàn)一般采用開(kāi)放試驗(yàn)采用隨機(jī)化和盲法，有利于對(duì)耐受性試驗(yàn)做出正確判斷人體耐受性試驗(yàn)（二）受試對(duì)象一般選擇健康成人志愿者；婦科藥物及女性避孕藥-女性；男科疾病藥物及男性避孕藥-男性；慢性病長(zhǎng)期使用的藥物-輕癥患者；細(xì)胞毒性抗癌藥-主要臟器功能無(wú)明顯障礙的癌癥患者。人體耐受性試驗(yàn)（三） 起始劑量一般采用二種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及二種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60中的最低者為起始劑量（比較老的方法）；也有采用最敏感動(dòng)物的最小有效劑量（按體重計(jì)算）的1/60；同類(lèi)藥物治療劑量的1/10；抗癌藥可采用大動(dòng)物的最低毒性劑量（按體表面積）的1/4-1/3 人體首劑最大安全起始劑量的估算（MRSD） 動(dòng)物的無(wú)可見(jiàn)有害作用水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）確定：在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)未