骨性關節(jié)炎的發(fā)病機制及其與Wntβcatenin信號通路的關系

1、骨性關節(jié)炎的發(fā)病機制及其與Wnt/-catenin信號通路的關系骨性關節(jié)炎的發(fā)病機制及其與nt/-atenin信號通路的關系【關鍵詞】骨性關節(jié)炎軟骨破壞nt-atenin信號通路【摘要】目的討論nt-atenin信號通路在骨性關節(jié)炎發(fā)病過程中的重要作用。方法廣泛查閱近年來有關骨性關節(jié)炎發(fā)病機制的國內外文獻，并進展總結和分析。結果骨性關節(jié)炎的病變特征為軟骨破壞和骨贅形成同時伴有滑膜的病變，近期研究證實nt-atenin信號通路在骨性關節(jié)炎發(fā)病中起著至關重要的作用。結論骨性關節(jié)炎是在諸多危險因素結合作用下的一種進展性病變，nt-atenin信號通路在骨性關節(jié)炎發(fā)病中起著至關重要的作用。【關鍵詞】骨

2、性關節(jié)炎軟骨破壞nt-atenin信號通路pathgenesisfstearthritisanditsrelatinshipiththent/-ateninpathayangzhe-yan,angen-ya,zhangliu.departentfpathlgy,nrthhinaaledialllege,tangshan,hebeiprvine,063000,hinaabstrat:thereentlypublishedartilesabutthepathgenesisfstearthritisererevieed.stearthritis(a)isharaterizedbyartilagede

3、gradatin,stephyteandinvlveentfthesynviu.ehanis,inflaatryediatrsandagingllidestudiesindevelpental,genetiandjintdiseasedelsindiatethatnt/-ateninsignalingisritiallyinvlvedinthesepresses.anydifferentfatrsntributetthensetandprgressinfaandnt/-ateninsignalingplaysavitalrleinthesepresses.keyrds：stearthritis

4、；artilage;ntsignaling骨性關節(jié)炎(stearthritis，a)是影響人類安康最常見的關節(jié)疾患之一，其發(fā)生率隨年齡的增高而增高。a對關節(jié)的所有構造產生著影響1、2。近期研究證實nt-atenin信號通路在a發(fā)病中起著至關重要的作用3。本文就nt-atenin信號通路在a發(fā)病過程中的重要作用作一簡要綜述。1骨性關節(jié)炎發(fā)病機制1.1骨性關節(jié)炎形成的病理因素研究說明a是由年齡、機械應激以及炎性介質等因素共同作用所導致的一種進展性病變4。1.1.1年齡人類正常的老年化過程，導致骨關節(jié)周圍疏松，軟骨鈣化，軟骨細胞功能降低，從而使a的患病幾率增加5。1.1.2機械應激日前研究說明機械應

5、激例如肥胖癥，關節(jié)創(chuàng)傷，手術和過度運動等都是導致a發(fā)病的原因。機械損傷方面的危險因素中：肥胖癥的影響因子最高，其次足內外翻，膝關節(jié)手術，最近的數據說明有半月板及韌帶拉傷的病人患a的幾率大幅增加6。1.1.3炎性介質諸多證據說明軟骨分子程度的炎癥反響最終導致了a中軟骨的破壞。在異常的機械應激作用下軟骨細胞激活產生多種炎癥介質，破壞軟骨基質，最終導致a的發(fā)生7。1.1.4其他因素生化異常例如遺傳易感和其他代謝類疾并職業(yè)、性別和種族以及飲食等，都在一定程度上影響a的發(fā)生8。1.2骨性關節(jié)炎的病理表現眾多因素導致a的發(fā)病，可累及整個關節(jié)，其各個組分所產生的生化過程互相影響并最終共同作用于關節(jié)軟骨、骨以

6、及滑膜。當前大多數學者對a的研究都集中在關節(jié)軟骨的破壞，但最近的研究說明，在a的發(fā)生中，骨和滑膜也有顯著病變9。ri提示骨關節(jié)腔的縮窄，關節(jié)軟骨的退變，骨髓損傷和滑膜炎都與臨床病癥的出現有關4。脛骨解剖學亞區(qū)以及股骨中心承重軟骨更易受病變的影響變保研究發(fā)如今淺表區(qū)蛋白聚糖喪失的部位軟骨有破壞，這一病變在深層沒有出現，也遠離軟骨下骨層，因此軟骨本身仍可作為干預的靶位10。在軟骨改變的同時，骨和滑膜在疾病中的形態(tài)學變化說明a是一種多層面病變同時發(fā)生的疾玻影像學和病理學樣本說明骨贅的形成和軟骨下骨的骨化是a的特征性病變。研究發(fā)現更多骨構造的異常改變可能在疾病中起著重要的作用，最重要的發(fā)現是骨髓的損傷

7、，其最先被davidfelsn稱作骨髓水腫11，這種骨髓損傷加重了膝關節(jié)疼痛和關節(jié)疾病發(fā)生的危險。滑液的病變中炎癥和增殖作為a另一個重要的病癥提示病情的惡化程度1214。在針對a病人的研究中發(fā)現滑液的增加與其他導致病情惡化的因素有關15。2骨性關節(jié)炎疾病與nt-atenin信號通路的關系骨性關節(jié)炎疾病發(fā)生過程中關節(jié)軟骨、骨和滑膜組織構造均遭受破壞，并釋放細胞活素類物質以及炎癥介質4。a的病理生理改變是炎癥介質，基質成分與特定受體結合傳遞信號進入細胞核，激活基質金屬蛋白酶和炎性基因的轉錄，從而使關節(jié)細胞激活16。目前研究最多的是nt-atenin信號通路，其在骨關節(jié)炎的形成過程中起著極其重要的作

8、用。2.1nt-atenin信號通路nt信號通路包括經典的nt-atenin信號途徑和非經典的nt信號途徑(nt平面細胞的極性途徑和nta2+途徑)，研究證實nt-atenin信號通路在骨細胞的分化、增殖及凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用17。nt-atenin信號通路中nt蛋白與其受體復合體相結合，該復合體包括低密度脂蛋白受體相關蛋白(l-densitylipprteinreeptrrelatedprtein，l)及一種frizzled蛋白。結合體導致胞內蛋白(dishevelled，dsh)活化，axin一端與lrp-56的尾部相結合，另一端與調解胞內-atenin程度的降解復合體結合，導致降解

9、復合體的降解，胞內-atenin轉位到核內，與t細胞因子淋巴增強因子(tf/lef)等轉錄因子結合從而改變目的基因的表達。nt-atenin信號通路的調節(jié)通過胞內胞外多種因子的作用得以實現，其中包括axin，dikkp家族蛋白(dkks)，分泌型frizzled相關蛋白(sfrps)，ise蛋白及slerstin蛋白等18。2.2nt-atenin信號通路對骨形成的影響nt-atenin信號通路在骨形成過程中發(fā)揮重要作用，其成分發(fā)生點突變導致異常的骨量調節(jié)并與許多骨科疾病有關19，亦可導致其它疾病的發(fā)生。已經有研究證實nt-atenin信號通路對成熟骨骼的形成及其骨量有更直接的效應。受體復合體

10、lrp-5的突變導致人類骨量的顯著增加，在動物模型中同樣出現這種現象20。近年來研究證實lrp-5的點突變將導致骨量的變化，由此也說明nt-atenin信號通路在調解骨量中的重要作用19。缺乏-atenin的小鼠在胚胎時期的致死率及在-atenin突變體和轉基因鼠模型中組織成骨細胞的分化都說明nt-atenin信號通路在早期發(fā)育階段及骨的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。大量的-atenin增加骨的形成，伴隨著成骨特定基因的表達，然而在發(fā)育早期階段敲除-atenin基因將會導致異位的軟骨形成及異常的成骨細胞的分化21。當-atenin失活時，在膜內成骨及軟骨內成骨的過程中，間充質細胞向軟骨細胞而不是

11、成骨細胞方向轉化，說明這兩種成骨方式是通過-atenin的分子調節(jié)子調節(jié)產生22。nt-atenin信號通路通過-ateni/tf-1介導的成骨性轉錄因子runx-2的活化促進骨的形成23。在動物模型中靶向斷裂axin-2導致大量成骨細胞的分化及基質的礦化17。此外，研究還證實nt-10b通過誘導骨相關轉錄因子及抑制脂肪轉錄因子的活化促進間充質細胞向成骨細胞分化24。2.3nt-atenin信號通路對骨性關節(jié)炎發(fā)病的影響越來越多的證據證實nt-atenin信號通路可能參與類風濕性關節(jié)炎與a的發(fā)生。zhu等21研究發(fā)現條件激活成年小鼠軟骨細胞的-atenin基因，會導致軟骨細胞提早分化并出現a的

12、改變。有研究證實在a病人的軟骨中nt-7b大量增加，類風濕性關節(jié)炎病人的滑膜組織中nt-1表達大量增加19。學者們認為nt-atenin信號通路對gag成分成負效，基質gags的喪失是骨性關節(jié)炎的一個早期的改變3。frzb編碼的sfrp-3是nt通路的拮抗劑，近期有報道arg324gly置換后的sfrp-3與關節(jié)炎患者的發(fā)病有關，此外nt拮抗劑frzb的基因點突變也與a的高發(fā)性有關25、26。這些研究都證實了nt-atenin信號通路的增強可能導致軟骨的變性3。peter等27研究發(fā)現抑制sfrp-1的表達能激活nt-atenin信號通路從而使骨的形成和軟骨的重塑增加，從而導致骨性關節(jié)炎的發(fā)生

13、。dkk-1作為nt-atenin信號通路抑制因子可導致骨代謝異常28。ang等29研究發(fā)現，去卵巢鼠dkk-1反義寡核苷酸處理組，破骨細胞刺激因子rankl表達下降，破骨細胞分化受到抑制，組織形態(tài)學說明破骨細胞數量減少而成骨細胞數量增加，骨礦含量下降。另外，炎癥抑制dkk-1的表達，激活rit-atenin信號通路，與骨關節(jié)的損傷有關30。近期研究進一步證實人類影像學髖關節(jié)炎的發(fā)生與血清中dkk-1和frzb的表達程度具有相關性31。2.4nt-atenin信號通路與其他信號通路共同作用研究發(fā)現nt-atenin信號通路與其他途徑及蛋白互相協調作用于骨性關節(jié)炎疾玻nt-atenin信號通路和

14、其他的途徑及蛋白如：il-1、nf-b、sx-9、pth、bp、lhh、sst等有一定的聯絡。lef-1是一種dna結合轉錄因子，通過它的hg構造域在dna的小溝里與一致序列tttg結合。胞漿的-atenin轉位到胞核，作為一個轉錄共同活化子起作用，從而抑制gsk3p的活化，并與tflef-1轉錄因子家族一起促進它們靶基因的轉錄。在降解的軟骨以及il-1作用的軟骨細胞中-atenin的表達均增加。nf-kb的結合位點在lef-1轉錄起始點上游的14kb的位置，nf-kb能使il-1作用的軟骨細胞中的lef-1表達上調32。sx-9在控制軟骨的分化和肥大過程中發(fā)揮著重要作用。3h10t12，at

15、d5和初級的軟骨細胞肥大中nt-atenin信號通路促進sx-9rna的表達。假如缺少sx-9，nt/-atenin信號通路就不能誘導軟骨形成過程中軟骨細胞的分化或肥大，這說明nt/-atenin信號通路促進軟骨細胞的分化依賴于sx-9的表達20。許多研究小組對pth信號通路與nt-atenin信號通路互相作用進展了研究。目前證實，pth可以通過nt-atenin信號通路發(fā)揮作用，bp信號通路與nt-atenin信號通路穿插或共同作用于骨性疾病的發(fā)生3337。ak等38在對ihh信號通路對軟骨肥大的影響機制的研究過程中發(fā)現，nt/-atenin信號通路通過上調ihh信號的表達從而到達對骨性關節(jié)

16、炎過程中軟骨肥大的調節(jié)作用。slerstesis是一種常染色體隱性疾病，是由于編碼slerstin的slerstin基因sst突變所致。slerstin是sst基因的蛋白產物，位于17q12-q21，屬于n蛋白家族，通過結合lrp-56下調nt信號，多數還具有拮抗bp的活性39、40。越來越多的證據說明nt/-atenin信號通路在維持關節(jié)和骨組織的生態(tài)平衡過程中發(fā)揮至關重要的作用。但目前的研究在許多方面還需要完善，在進一步研究nt-atenin信號通路的同時，還應該就非經典nt通路對骨及關節(jié)的作用加以研究，從而對nt通路中的各個組分在骨性關節(jié)炎的發(fā)生中所起的作用有更準確的認識，為臨床治愈骨性

17、關節(jié)炎提供線索?！緟⒖嘉墨I】1felsndt,kiyj.thefutilityfurrentapprahesthndr-prtetinj.arthritisrheu,2022,5:1378-1383.2tadashih,aureenp,gregga.therlefsubhndralbneredelinginstearthritisredutinfartilagedegeneratinandpreventinfstephytefratinbyalendrnateintheratanterirruiate.ligaenttransetindeij.arthritisrheuatis,2022,4:

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