抗感染藥物的PKPD研究講座版培訓(xùn)課件

1、抗感染藥物的PKPD研究講座版 抗菌藥物的PK/PD研究2抗感染藥物的PKPD研究講座版選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時(shí)盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。3抗感染藥物的PKPD研究講座版 內(nèi)容簡(jiǎn)介 一、 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學(xué) (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義4抗感染藥物的PKPD研究講

2、座版劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics 藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics 藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)5抗感染藥物的PKPD研究講座版藥動(dòng)學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過(guò)程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：通過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測(cè)定，個(gè)體與群體藥代

3、動(dòng)力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)6抗感染藥物的PKPD研究講座版評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱血峰濃度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱半衰期（elimination half

4、 life of drug）AUC mgh/L：藥時(shí)曲線下面積（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表觀分布容積（apparent volume of distribution）7抗感染藥物的PKPD研究講座版 吸收（absorption）吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過(guò)程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2）生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過(guò)效應(yīng)（Fmet）8抗感染藥物的PKPD研究講座版9抗感染藥物的PK

5、PD研究講座版 分布（Distribution） 藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù)表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd) 藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類、青霉素類、頭孢菌素類等；反之，Vd較大，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D10抗感染藥物的PKPD研究講座版 代謝或生物轉(zhuǎn)化 (Metabolism or Biotransformation)許多藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其他組織器官（如胃、肺、

6、腸粘膜等）的藥物轉(zhuǎn)化酶作用。第一步，相反應(yīng)（phase reaction）可通過(guò)氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步，相反應(yīng)（phase reaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱消除。11抗感染藥物的PKPD研究講座版 排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消

7、除半衰期（T1/2）延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。12抗感染藥物的PKPD研究講座版膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。13抗感染藥物的PKPD研究講座版二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái))藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。抗生素的藥效學(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-M

8、IC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50 與LD50/ED50（TI）等。14抗感染藥物的PKPD研究講座版評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） M

9、SW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍15抗感染藥物的PKPD研究講座版1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示， MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率 以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。16抗感染藥物的PKPD研究講座版圖 濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）17抗感染藥物的PKPD研究講座版3、殺菌曲線 是抗

10、菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。 曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。18抗感染藥物的PKPD研究講座版 細(xì)菌 延遲期（速度） 計(jì)數(shù) 殺菌期（持續(xù)時(shí)間） 恢復(fù)再生長(zhǎng)期 殺菌曲線藥物作用時(shí)間19抗感染藥物的PKPD研究講座版 抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。 PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)

11、間延遲所致。5. 抗生素后效應(yīng)（PAE）20抗感染藥物的PKPD研究講座版TcfuPAE對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組恢復(fù)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1 lg的時(shí)間 21抗感染藥物的PKPD研究講座版三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一 。2

12、2抗感染藥物的PKPD研究講座版 PK/PD模型中各部分的關(guān)系23抗感染藥物的PKPD研究講座版PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC24抗感染藥物的PKPD研究講座版抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān) 。時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長(zhǎng)：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。25抗感染藥物的PKPD研究

13、講座版1、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等26抗感染藥物的PKPD研究講座版 AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 SIT -1 h ，對(duì)G+球菌則為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory

14、titre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過(guò)高，而該藥24h AUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來(lái)毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。 Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-8627抗感染藥物的PKPD研究講座版Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。28抗感染藥物的PKPD研究講座版當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，

15、繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類2、時(shí)間依賴性抗生素29抗感染藥物的PKPD研究講座版時(shí)間依賴性抗菌藥物評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（% of dose interval）用% TMIC表示， % TMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 % TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意30抗感染藥物的PKPD研究講座版MIC對(duì)抗生素

16、PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低32抗感染藥物的PKPD研究講座版3、時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物 阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽(yáng)菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)33抗感染藥物的PKPD研究講座版抗

17、菌藥物的PK/PD分類34抗感染藥物的PKPD研究講座版四. PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義35抗感染藥物的PKPD研究講座版PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥 36抗感染藥物的PKPD研究講座版1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥37抗感染藥物的PKPD研究講座版氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、氨基糖苷類屬于濃度依

18、賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。38抗感染藥物的PKPD研究講座版 氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。評(píng)價(jià)氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-

19、10較為合適.給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE ，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。39抗感染藥物的PKPD研究講座版 -內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。TMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。40抗感染藥物的PKPD研究講座版T1/2 為12小時(shí)的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案 -內(nèi)酰胺類抗生素41抗感染藥物的PKPD研究講座版 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗