合并咯血的肺動(dòng)脈高壓類型及治療進(jìn)展

1、合并咯血的肺動(dòng)脈高壓類型及治療進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)以肺小動(dòng)脈收 縮、血管壁重塑和原位血栓形成為主要特征，致殘率與致死率均較高，嚴(yán) 重危害患者的生命。PAH早期可無(wú)任何癥狀或僅表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、疲勞 及乏力，部分患者可出現(xiàn)胸悶、心前區(qū)不適、心絞痛或暈厥，還可表現(xiàn)為 干咳、活動(dòng)后惡心、嘔吐及咯血等?？┭荘AH少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道，1 844例中到大量咯血 的患者中伴有肺動(dòng)脈高壓者僅占0.2%，但隨著肺動(dòng)脈壓力升高，血管內(nèi) 皮細(xì)胞肥厚及血管壁增厚，支氣管動(dòng)脈系與肺動(dòng)脈系的側(cè)支循環(huán)開放，肺 動(dòng)脈高壓患者發(fā)生咯血時(shí)往往來(lái)勢(shì)兇

2、猛、咯血量大，甚至危及生命，必須 及時(shí)積極搶救。肺動(dòng)脈高壓合并咯血患者即使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，其預(yù)后仍 較差，病死率高，其中90%以上為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)的患者，不同類型的 肺動(dòng)脈高壓咯血發(fā)病率以及發(fā)病機(jī)制不同，并非所有類型的肺動(dòng)脈高壓都 伴隨咯血，現(xiàn)將目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的可引起咯血的肺動(dòng)脈高壓類型及治療 進(jìn)展簡(jiǎn)述如下。一、合并咯血的肺動(dòng)脈高壓類型及機(jī)制. CTEPH合并咯血：CTEPH是以反復(fù)性、未溶解肺動(dòng)脈栓子和(或)進(jìn)行性肺動(dòng)脈血栓形成 及瘢痕形成，以及肺動(dòng)脈重塑所致肺動(dòng)脈阻塞為特

3、征性的疾病。臨床上血 栓栓塞的發(fā)生或反復(fù)發(fā)生，使肺血管阻塞，血流阻力增加，肺動(dòng)脈壓力進(jìn) 行性升高，最終可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓以及右心衰竭。肺動(dòng)脈高壓患者可因肺 循環(huán)壓力增高，引起毛細(xì)血管前肺小動(dòng)脈及各級(jí)分支或肺泡毛細(xì)血管破裂 出血，出現(xiàn)咯血?；蛘哂捎诜蝿?dòng)脈分支栓塞閉塞，支氣管側(cè)支循環(huán)形成致 氣管動(dòng)脈增粗、迂曲、分支增多，也可導(dǎo)致咯血。同時(shí)CTEPH患者需要接 受終生抗凝治療預(yù)防肺栓塞再發(fā)，從而影響了患者的凝血功能，出現(xiàn)咯血。約有6%的CTEPH患者存在需要臨床干預(yù)治療的中至大量咯血ma， CTEPH患者的支氣管側(cè)支循環(huán)形成比其他類型的肺動(dòng)脈高壓更多，并且 CTEPH合并咯血患者容易漏診誤診為其他肺部

4、疾病，如支氣管擴(kuò)張、肺結(jié) 核及肺部腫瘤等，可因錯(cuò)用常規(guī)止血藥促進(jìn)血液凝固而加重病情，同時(shí)由 于大部分CTEPH患者長(zhǎng)期接受抗凝治療，輕度的咯血也可以危及生命，若 咯血不經(jīng)治療，即使未接受抗凝治療的CTEPH患者病死率仍高達(dá)50%。 因此CTEPH患者即使在少量咯血(6。.特發(fā)型肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)合并咯血：IPAH是指沒有明確原發(fā)病和家族史，排除了其他可能病因的平均肺動(dòng) 脈壓靜息時(shí)25 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)的肺血管疾病，以肺動(dòng)脈壓力、 肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，最終引起右心功

5、能衰竭，甚至死亡。IPAH 病理改變主要表現(xiàn)為不明原因的肌型小肺動(dòng)脈叢樣病變，由肌成纖維細(xì)胞、 平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)作為襯里的內(nèi)皮管道局灶性增生，局限在肺小 動(dòng)脈和泡內(nèi)肺動(dòng)脈，伴有動(dòng)脈壁擴(kuò)張和部分破壞，發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞、體 液介質(zhì)和分子遺傳等多個(gè)途徑，IPAH預(yù)后差，確診后未治療者平均生存期 為2.8年，臨床表現(xiàn)為乏力、氣促、咳嗽、咯血、周圍性紫紺、胸痛及 心功能不全等。IPAH發(fā)生咯血主要的病理機(jī)制是肺毛細(xì)血管前微血管瘤破裂，也可能 因支氣管動(dòng)脈的增粗，同時(shí)由于肌型小肺動(dòng)脈叢樣病變，多種細(xì)胞因子導(dǎo) 致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管血栓栓塞，長(zhǎng)期血栓栓塞導(dǎo)致側(cè)支循壞形 成，隨著肺動(dòng)脈壓力的升高

6、，肺小血管破裂引起，盡管IPAH患者咯血的 發(fā)病率僅為4%6%5但研究結(jié)果表明即使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的IPAH患者， 發(fā)生咯血也常常提示預(yù)后不良，病死率較高，約9.3%合并咯血的IPAH患 者在短期內(nèi)死亡。.大動(dòng)脈炎相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓合并咯血：大動(dòng)脈炎是一種累及大、中彈性動(dòng)脈的慢性非特異性炎性動(dòng)脈疾病， 可引起不同部位血管的狹窄或閉塞，少數(shù)引起動(dòng)脈擴(kuò)張和動(dòng)脈瘤，主要累 及主動(dòng)脈及其分支。大動(dòng)脈炎的主要病理表現(xiàn)為受累動(dòng)脈的全層慢性炎癥 及中內(nèi)膜彈力纖維和平滑肌的廣泛破壞，動(dòng)脈管壁繼之出現(xiàn)廣泛的不規(guī)則 纖維化或繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔內(nèi)形成不規(guī)則狹窄甚至閉塞，致血 流障礙、器官或組織缺血，引起一系列臨

7、床表現(xiàn)。大動(dòng)脈炎累及肺動(dòng)脈時(shí)主要引起肺動(dòng)脈狹窄，病變常位于血管分支處， 文獻(xiàn)報(bào)道肺動(dòng)脈受累者占14%86%,單獨(dú)累及肺動(dòng)脈的發(fā)生率僅為4%9,雙， 肺動(dòng)脈高壓常為大動(dòng)脈炎累及肺動(dòng)脈患者的晚期表現(xiàn)，大動(dòng)脈炎圍手術(shù)期 發(fā)生咯血較常見，其發(fā)生機(jī)制為病變血管狹窄或閉塞，肺毛細(xì)血管壓的突 然升高11,靶病變管腔直徑增加70%和遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈高壓升高20 mmHg是患 者發(fā)生咯血的高危因素11,12,13。.先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(CHD-PAH)合并咯血：CHD-PAH包括各種收縮性或舒張性左心功能不全及心臟瓣膜病，先天 性心臟病導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓最主要的因素即肺靜脈壓力的增高導(dǎo)致肺動(dòng)脈 壓力被動(dòng)性升高，

8、病理改變?yōu)樵缙谥心し屎?，進(jìn)一步進(jìn)展至內(nèi)膜增生、血 管腔閉塞，進(jìn)行性血管擴(kuò)張和叢樣病變，中層變薄，纖維化，最后出現(xiàn)壞 死性動(dòng)脈炎。隨著病情進(jìn)展，肺動(dòng)脈壓力可達(dá)到或超過主動(dòng)脈壓力，此時(shí) 在心臟缺損處出現(xiàn)逆向分流（右向左），患者表現(xiàn)為發(fā)紺，即艾森曼格綜合 征，艾森曼格綜合征是CHD-PAH的最終階段。CHD-PAH患者咯血發(fā)生率較低，在兒童中此類患者發(fā)生率為10.7%， 合并致命性咯血者為3.2%，CHD-PAH合并咯血患者生存率比其他類型肺動(dòng) 脈高壓合并咯血患者高，病死率約為3.2%。而在成人中肺動(dòng)脈高壓合并 艾森曼格綜合征的患者中，根據(jù)隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短，發(fā)生率為10%50%,不 合并艾森曼格綜合征

9、患者咯血發(fā)生率在4%6%15,，其發(fā)生機(jī)制是由于血 液分流導(dǎo)致心房、心室血管重塑，導(dǎo)致肺循環(huán)容量負(fù)荷和（或）壓力負(fù)荷增 加，肺靜脈血液淤積，肺部血管床收縮或重塑，晚期中膜被破壞，隨著肺 動(dòng)脈壓力增高血管破裂導(dǎo)致咯血。與其他類型肺動(dòng)脈高壓不同的是， CHD-PAH患者肺動(dòng)脈壓力升高出現(xiàn)早，在患者嬰幼兒時(shí)期就可能出現(xiàn)，患 者早期心室肥大以適應(yīng)增高的肺動(dòng)脈壓力，這也是CHD-PAH患者生存率比 其他類型肺動(dòng)脈高壓高的原因。二、治療咯血是肺動(dòng)脈高壓較少見的臨床表現(xiàn)，雖然缺乏確切發(fā)病率，但肺動(dòng) 脈高壓患者發(fā)生咯血時(shí)常提示預(yù)后不良，咯血的情況從小量咯血到大咯血, 甚至危及生命，由于肺動(dòng)脈壓力增高，出血量通

10、常為中至重度。但是由于 合并咯血的肺動(dòng)脈高壓患者咯血發(fā)生機(jī)制不一致，根據(jù)其病理生理推測(cè) CTEPH患者咯血更多因?yàn)閭?cè)支循環(huán)形成，引起支氣管血管擴(kuò)張導(dǎo)致，其 余類型的肺動(dòng)脈高壓合并咯血患者則可能因?yàn)椴∽冄芷屏阉?，因此?入手術(shù)治療手段會(huì)有所不同。.藥物治療：一般情況下，垂體后葉素或止血?jiǎng)橹委熆┭某Ｓ盟幬?。垂體后葉 素對(duì)血管平滑肌有強(qiáng)烈的收縮作用，可以通過收縮肺動(dòng)脈或支氣管動(dòng)脈減 少肺循環(huán)血流量和收縮肺血管，達(dá)到止血目的。但在肺動(dòng)脈高壓患者中， 垂體后葉素收縮肺血管加重了肺動(dòng)脈高壓，使咯血更難以控制，常規(guī)止血 藥物如止血敏、止血芳酸等通過增加血小板凝聚集性和黏附性、促進(jìn)凝血 物質(zhì)的釋放、抑

11、制纖維蛋白溶解等途徑而起止血作用，但止血效果差，且 能加重肺血栓栓塞和肺動(dòng)脈高壓。因此，常規(guī)治療咯血的藥物不適于肺動(dòng) 脈高壓咯血的治療18。曾有研究表明前列環(huán)素類藥物可以選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低肺血管阻 力，改善通氣血流灌注，同時(shí)能抑制血小板聚集，降低血黏度和紅細(xì)胞聚 集性，改善微循環(huán)；也可對(duì)抗血栓素A2(TXA2)及前列腺素F2 a (PGF2a) 等白三烯代謝產(chǎn)物，使肺動(dòng)脈快速舒張，降低肺血管阻力，調(diào)節(jié)肺循環(huán)血 量，改善循環(huán)減輕右心負(fù)荷，改善右心功能，從而降低肺動(dòng)脈壓力，利于 止血。.介入治療：支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)(brochial artery embolization, BAE)是存在肺 動(dòng)

12、脈和支氣管動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的肺動(dòng)脈高壓合并咯血的主要治療手段，BAE是指經(jīng)外周動(dòng)脈選擇性插管至支氣管動(dòng)脈，先行支氣管動(dòng)脈造影確定 出血部位、程度后再栓塞出血血管的技術(shù)。BAE即時(shí)止血率為76.6%92.9%, 可以減少病死率以及患者住院時(shí)間。術(shù)后患者的3個(gè)月生存率為76%,1 年生存率為46%19,BAE是目前治療CTEPH合并咯血的高效又安全的方法加。BAE是侵入性治療，有著較多的并發(fā)癥如胸痛、小葉梗死、動(dòng)脈剝離 等，但發(fā)生率較低21。BAE術(shù)后有咯血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，約33%的患者BAE術(shù) 后咯血復(fù)發(fā)，術(shù)后咯血復(fù)發(fā)有2個(gè)高峰期，分別為BAE術(shù)后12個(gè)月及 BAE術(shù)后12年，第1個(gè)高峰期主要原因是

13、原有的病變血管未完全栓塞； 栓塞物質(zhì)被吸收，栓塞后支氣管動(dòng)脈再通，第2個(gè)高峰期主要原因是原有 病變進(jìn)展，出現(xiàn)新的出血灶或側(cè)支循環(huán)形成或原來(lái)栓塞的血管再通22, 23, 24, 但由于BAE能快速終止嚴(yán)重的咯血，且絕大多數(shù)患者能承受，因此任何來(lái) 自支氣管動(dòng)脈的急性或反復(fù)大咯血均可考慮行BAE治療。CTEPH患者咯血是因肺血管閉塞致支氣管動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)擴(kuò)張迂曲破裂 所致，因此患者發(fā)生致命性大出血時(shí)，BAE為主要的治療手段25。2丫1。W$女己 等加報(bào)道CTEPH合并咯血患者BAE術(shù)后3個(gè)月生存率為50%, Jais等才觀 察術(shù)后1年的生存率為36%。值得注意的是，CTEPH患者需終生抗凝治療， 但抗

14、凝治療會(huì)增加CTEPH患者咯血的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)CTEPH患者合并咯血時(shí)，治 療上相互矛盾，臨床上視病情危急程度采取治療措施，危急情況下停止抗 凝治療是治療咯血的基石，同時(shí)行介入治療迅速止血，但為了防止復(fù)發(fā)性 肺栓塞，抗凝治療也必須盡快恢復(fù)。CTEPH患者側(cè)支循環(huán)的形成對(duì)于血管 閉塞部位的組織供血起著重要作用，因此CTEPH行BAE術(shù)后預(yù)后情況值得 進(jìn)一步追蹤隨訪，目前暫時(shí)無(wú)此類報(bào)道。然而臨床上可見來(lái)源于肺動(dòng)脈系統(tǒng)的咯血，進(jìn)行全身性動(dòng)脈可疑血管 栓塞后仍有持續(xù)性咯血應(yīng)考慮來(lái)源于肺動(dòng)脈系統(tǒng)，包括活動(dòng)性肺結(jié)核、肺 膿腫、曲霉病、血管炎、創(chuàng)傷以及肺動(dòng)靜脈瘺等，部分肺動(dòng)脈高壓合并咯 血患者也屬于此類。由于CT

15、EPH患者側(cè)支循環(huán)形成較其他類型肺動(dòng)脈高壓多見，因此支氣 管動(dòng)脈栓塞不宜用于除CTEPH外其他類型肺動(dòng)脈高壓合并大咯血患者。文 獻(xiàn)報(bào)道，部分肺動(dòng)脈高壓患者或由于肺動(dòng)脈破裂而導(dǎo)致大咯血，此時(shí)藥物 治療及BAE治療效果不佳，因此肺動(dòng)脈栓塞術(shù)或許是針對(duì)這部分患者的有 效治療手段之一，但關(guān)于肺動(dòng)脈栓塞術(shù)的研究極少，僅1例艾森曼格綜合 征合并咯血的患者行肺動(dòng)脈栓塞術(shù)成功的報(bào)道加。因此肺動(dòng)脈高壓合并肺 動(dòng)脈系統(tǒng)來(lái)源的咯血患者無(wú)法用藥物控制時(shí)，可嘗試采取肺動(dòng)脈栓塞術(shù)， 盡管術(shù)后有肺動(dòng)脈壓力繼發(fā)性增高而使病情加重的可能，但此舉為等待肺 移植患者爭(zhēng)取了寶貴時(shí)間。.手術(shù)治療：對(duì)于反復(fù)BAE治療失敗者，可考慮手術(shù)切

16、除病變肺葉，即時(shí)止血接近 100%,手術(shù)近期病死率為4.9%,遠(yuǎn)低于內(nèi)科治療的病死率為23.2%64.5%, 手術(shù)后肺炎、肺不張、膿胸、支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥發(fā)生率在17.6%22.2% 之間29。肺移植是另外一種重要的治療手段，不同類型的肺動(dòng)脈高壓患者出現(xiàn) 咯血常提示病情加重，甚至進(jìn)入疾病終末期，因此，若條件允許可行肺移 植手術(shù)。同時(shí)一般的對(duì)癥支持治療如吸氧、抗感染、利尿、臥床休息等治 療等也必不可少。綜上所述，肺動(dòng)脈高壓的致殘率及致死率高，病因未明，由于存在肺 血管痙攣、重塑或原位血栓病灶等病理改變，患者發(fā)生咯血時(shí)往往咯血量 大，嚴(yán)重時(shí)危及生命，需積極治療。不同類型的肺動(dòng)脈高壓咯血發(fā)病率以 及發(fā)病機(jī)制不一致，CTEPH患者咯血的機(jī)制主要為支氣管側(cè)支循環(huán)形成增 多，大動(dòng)脈炎圍手術(shù)期咯血的發(fā)生機(jī)制為肺毛細(xì)血管壓的突然升高， CHD-PAH咯血患者發(fā)生機(jī)制與血管擴(kuò)張、血管中膜被破壞有關(guān)，而IPAH患 者合并咯血的原因仍然不清楚，可能是血栓栓塞引起、也可能是小血管的