經驗性抗菌藥物治療的臨床應用(2011.11)課件

1、經驗性抗菌藥物治療的原則與策略天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 鞏 路抗感染治療的昨天今天與明天 20世紀40年代抗生素的問世,開創(chuàng)了抗感染治療的新紀元 半個世紀后的今天，抗感染治療沒有變得越來越簡單而是恰恰相反，人類抗感染治療面臨新的和更為嚴重的挑戰(zhàn)2022/10/152GONGLU2011年世界衛(wèi)生日主題抵御耐藥性今天不采取行動，明天就無藥可用全球重視抗菌藥的合理應用衛(wèi)生部領導重視抗菌藥合理應用2011年2月，全國醫(yī)療管理工作會議上，衛(wèi)生部副部長馬曉偉指出要綜合治理抗菌藥不合理應用問題，決定在全國進行“抗菌藥物應用專項治理行動”2011年4月7日，在北京舉行的世界衛(wèi)生日主題活動上，衛(wèi)生部副部長馬曉偉表示

2、，衛(wèi)生部將采取系列措施加強抗菌藥物臨床應用管理，減少抗菌藥物不合理使用成立“衛(wèi)生部合理用藥專家委員會”，起草醫(yī)療機構抗菌藥物管理辦法 2011.5.6 衛(wèi)生部召開“全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動視頻會議”2022/10/15GONGLU5醫(yī)院感染與細菌耐藥 抗菌藥物治療越來越多的失敗主要來自于細 菌耐藥 細菌耐藥主要來自于醫(yī)院感染 控制醫(yī)院感染、合理應用抗菌藥物是減緩 細菌耐藥的重要環(huán)節(jié)阻斷細菌耐藥性的“惡性循環(huán)”感 染合 理 治 療臨 床治 愈細 菌 消 除不 合 理治 療細 菌未 消 除傳 播選 擇 耐 藥 菌耐 藥 性增 加減少醫(yī)院感染發(fā)生率提高診斷與治療的正確性合理正確的使用抗菌藥物

3、阻止耐藥菌株的播散 感染- -治療感染性疾病的診斷仍然是一個難題病原學診斷是最重要的依據(jù)但是臨床經常是沒有病原學之前就開始治療 -經驗性抗菌藥物治療推斷病原體-迫不得已，但是非常重要推斷感染部位-同樣重要 診斷2022/10/15GONGLU10感染性疾病的診斷與治療的難點未能明確診斷的“感染” 是感染性疾病嗎？ 感染部位？ 感染的病原體？確定的感染性疾病 耐藥病原體的感染 特殊病原體的感染 特殊部位的感染 體內裝置相關性感染 難治性感染無菌組織/體液/血液中發(fā)現(xiàn)致病微生物+臨床表現(xiàn)感染病診斷的金標準2022/10/15GONGLU12病原學診斷中存在的問題不重視，送檢率低標本采集不規(guī)范實驗室

4、設備和技術落后，觀念陳舊臨床與實驗室缺少溝通臨床醫(yī)師不會分析細菌培養(yǎng)和藥敏報告不能區(qū)分定植與感染 有價值的標本、（培養(yǎng)vs涂片） 結合臨床表現(xiàn)、 組織病理學抗菌藥物合理應用基本原則2022/10/15GONGLU15抗菌藥物合理應用基本原則各醫(yī)療機構應嚴格管理抗菌藥物的使用，制定抗菌藥物合理應用管理規(guī)定，實行抗菌藥物分線使用，根據(jù)各級醫(yī)院具體情況，保留一定數(shù)量可供選用的藥物，并有計劃地對同類或同代藥物輪換使用，將藥物合理應用納入醫(yī)院質量管理，定期進行臨床考核。非細菌性感染不用抗菌藥物，逐步降低無指征應用抗菌藥物的比例必備的細菌培養(yǎng)、鑒定與藥敏測定常規(guī)，在使用抗菌藥物治療前，應先送臨床標本。當結

5、果未出來且病情不允許耽誤的情況下，在臨床診斷的基礎上預測可能致病原的種類，進行規(guī)范的經驗治療；一旦獲得培養(yǎng)結果，則應參考藥敏結果與臨床情況調整用藥方案 在應用抗菌藥物時必須做出感染性疾病的初步診斷在應用抗菌藥物前必須先進性細菌培養(yǎng)與藥敏必須對回報的細菌培養(yǎng)與藥敏結果進行分析2022/10/15GONGLU17抗菌藥物合理應用基本原則 選擇抗菌藥物應從以下幾方面考慮：1. 藥物的有效性：參考藥物的抗菌譜、藥代動力學、藥效學特 點及藥敏結果，選擇對具體致病原療效最好的品種2. 藥物的毒副反應3. 本地區(qū)和本醫(yī)院細菌耐藥狀況：選用致病原敏感的抗菌藥物4. 選用藥物應以療效相當中的窄譜、安全、價廉者優(yōu)

6、先；5. 其他尚應考慮病情嚴重程度、感染發(fā)展規(guī)律及其與基礎病關 系，機體生理病理、免疫功能狀態(tài)，藥物的相互作用等。6. 給藥途徑：應根據(jù)感染的嚴重程度決定給藥途徑，盡量選用 口服給藥。2022/10/15GONGLU18抗菌藥物合理應用基本原則對接受抗菌藥物治療的病人，應密切觀察藥物的毒副作用，并采取必要的預防措施，對較長時間使用抗菌藥物的病人，要重視細菌動態(tài)變化和藥敏試驗結果，防止菌群失調和細菌耐藥性的產生對病情復雜難治性感染的病人使用抗菌藥物，應組織有關人員進行重點會診討論以提高治療效果藥敏試驗按衛(wèi)生部要求進行質量控制，并需監(jiān)測耐甲氧西林/苯唑西林葡萄球菌（MRS）、對（去甲）萬古霉素敏感

7、性下降的金黃色葡萄球菌(VISA)、耐（去甲）萬古霉素腸球菌（VRE）和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等，有條件者應開展細菌產生的超廣譜酶（ESBLs）、I型-內酰氨酶(AmpC酶)等的監(jiān)測2022/10/15GONGLU19抗菌藥物合理應用基本原則各醫(yī)療單位應根據(jù)當?shù)睾捅締挝徊≡冞w，耐藥現(xiàn)狀與抗菌藥物品種應用情況，進行抗菌藥物應用品種的干預，包括限用、暫停用及輪換等有計劃性的保護措施抗菌藥物治療的同時不可忽視必要的綜合治療。制定抗菌藥物治療方案時應注重藥物的成本-效果比 抗菌藥物預防性應用原則2022/10/15GONGLU21抗菌藥物預防應用的原則抗菌藥物預防應用必須充分權衡感染發(fā)生的

8、可能性、藥物預防的效果、是否會誘導耐藥菌的產生、二重感染及不良反應和價格等因素后決定是否采用；抗菌藥物的預防應用僅適用于少數(shù)經臨床實踐證明確有效果者。預防用藥的目的在于防止一、二種細菌引起的感染，不能盲目地聯(lián)合廣譜抗菌藥或多種藥物預防多種細菌感染，反而有可能引起高度耐藥菌感染而更難以控制。僅適用于對有可能短期內起到預防效果的情況，一般不宜長期應用抗菌藥物預防感染,如原發(fā)病可以治愈或緩解預防可能有效，反之盡量不用或少用。2022/10/15GONGLU22抗菌藥物預防應用的原則已明確為單純性病毒感染者不需預防應用抗菌藥物清潔手術時間較短者盡量不用抗菌藥物。在預防應用抗菌藥物的同時，必須重視無菌技

9、術、手術技巧、消毒隔離、病人營養(yǎng)支持、環(huán)境衛(wèi)生等諸多因素。消化道局部去污染選藥條件：口服不吸收；腸道濃度高，且受腸內容物影響??；對致病菌及易移位的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌有強大殺菌作用，如新霉素、紅霉素和制霉菌素。2022/10/15GONGLU24抗菌藥物聯(lián)合應用的原則多數(shù)細菌性感染只需用一種抗菌藥物治療，聯(lián)合用藥只適用于少數(shù)情況一般用二聯(lián)即可，三聯(lián)、四聯(lián)并無必要，徒然增加不良反聯(lián)合用藥中至少一種對病原菌具良好抗菌活性，細菌對另一種也非高度耐藥者2022/10/15GONGLU25抗菌藥物聯(lián)合應用的原則 聯(lián)合用藥的指征1.致病菌不明的嚴重感染2.單一藥物不能有效控制的嚴重感染（如敗血癥、

10、感染性心內膜炎等）或混合感染3.單一藥物不能有效控制的多重耐藥菌株感染 4.為產生協(xié)同作用使單藥劑量減小以降低藥物的毒副作用5.需長期用藥治療的疾病為防止細菌產生耐藥性，如結核2022/10/15GONGLU27掌握每一種抗菌藥物的特性正確評價每一個臨床應用的抗菌藥物包括最新的抗菌藥物熟悉每一抗菌藥物的抗菌活性 不是最新的更好，也不是最貴的就更好抗菌藥物的PK/PD組織穿透性 細菌的耐藥性參考細菌流行病學資料/依靠當?shù)刭Y料安全性掌握藥物的毒副作用和特殊人群用藥費用/效益因治療失敗或副作用導致重新治療費用更高 有效、安全、經濟2022/10/15GONGLU28抗菌藥物的分類 青霉素類 頭孢菌素

11、類 -內酰胺類- 單環(huán)菌素類 抗生素- 氨基糖苷類 頭霉素類 大環(huán)內酯類 碳青霉烯類 四環(huán)素類 酶抑制劑類 抗菌藥 - 利福霉素類 糖肽類 合成抗細菌藥-喹諾酮類 合成抗菌藥- 合成真菌藥-氟康唑青霉素類抗生素青霉素類的抗菌譜 不產酶 產酶 腸球菌 大腸流感 綠膿沙雷 G+菌 G+菌 沙志賀奇 不動桿菌青霉素G + 耐酶青 + + 氨芐青 + + + 脲基青 + + + + 一內酰胺/一內酰胺酶抑制劑氨芐西林/舒巴坦 優(yōu)立新阿莫西林/克拉維酸 安美汀替卡西林/克拉維酸 特美汀頭孢派酮/舒巴坦 舒普深哌拉西林/他唑巴坦 特治星頭孢菌素類抗生素各代頭孢菌素作用比較 第一代 第二代 第三代 G +

12、菌 十十十 十十 十 G- 菌 十 十十 十十十 綠膿桿菌 一 一 十/十十 厭氧菌 一 十 腸球菌 一 一 一 酶穩(wěn)定性 一 十 十十 透過血腦屏障 一 十 腎毒性 十十 十 頭霉烯類抗生素一代 頭霉素C二代 頭孢西叮、頭孢美唑、頭孢替坦三代 頭孢拉宗、頭孢瞇諾、拉氧頭孢 氟氧頭孢碳青霉烯類抗生素 腎肽霉抑制劑 復方名稱亞胺培南 西司他?。?：1） Tienem帕尼培南 倍他咪?。?：1） Carbenim美羅培南 對腎去氫肽酶- 1穩(wěn)定 Meopenem比阿培南 對腎去氫肽酶- 1穩(wěn)定 Biapenem 厄他培南 對腎去氫肽酶- 1穩(wěn)定 Ertapenem碳青霉烯類抗生素的特點抗菌譜極廣，

13、抗菌活性極強，對G+菌、 G菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性；對-內酰胺酶極穩(wěn)定，是目前治療產超廣譜-內酰胺酶和AmpC酶菌最有效的抗生素；有一定的腎毒性和中樞神經毒性；由于抗菌譜超廣，臨床應用易造成菌群失調；對對某些非發(fā)酵菌可能耐藥如嗜麥芽窄食單孢菌、洋蔥假單孢菌耐藥； 大環(huán)內脂類抗生素的分類大環(huán)內脂類抗生素特點為抑菌劑，不適合治療嚴重感染；堿性環(huán)境中抗菌活性強；對胃酸不穩(wěn)定；組織濃度高于血濃度；主要經膽汁排泄，不透血腦屏障；相對毒性低，變態(tài)反應發(fā)生少；不同品種之間有交叉耐藥。氨基苷類抗生素的臨床應用用于敏感需氧革蘭氏陰性桿菌所至的全身感染；聯(lián)合其他抗菌藥物治療尚未查明的嚴重感染，最常與-

14、內酰胺類抗生素聯(lián)合使用；與抗綠膿-內酰胺類抗生素聯(lián)合應用治療綠膿桿菌感染；與青霉素類、萬古霉素聯(lián)合應用治療腸球菌屬的感染（心內膜炎）與其他藥物聯(lián)合用于治療產ESBLs菌的治療；用于某些機會感染的治療，如嗜麥芽窄食單胞菌感染喹諾酮類抗菌藥的分代 （1997年V.Audriole在ICAAC中提出的另一種分代方案）多肽類抗生素 萬古霉素與替考拉寧此類藥對各種G+球菌和G +桿菌具有強大的抗菌活性，主要用于MRSA、MRCNS及腸球菌的治療；屬塊效殺菌劑，作用于細胞壁抑制細胞壁蛋白質的合成，體外或體內細菌對本品不易產生耐藥性主要不良反應為耳、腎毒性和變態(tài)反應紅人綜合癥 替代藥物：利奈唑胺、替加環(huán)素、

15、達托霉素 不僅要熟悉掌握每一個藥物的作用原理及抗菌活性更要熟悉了解每個藥物的藥動學及藥效學2022/10/15GONGLU43最低抑菌濃度概念( Minimum Inhibitory Concentration)抑制細菌過夜生長所需的最低抗生素濃度是最常用的體外抗菌活性評價指標。MIC在含有1mg/L 和0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基中分別接種一株葡萄球菌，培養(yǎng)過夜，如果細菌在含0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基上生長；而在含1mg/L青霉素的培養(yǎng)基上不生長，就認為青霉素對該葡萄球菌的MIC為1mg/L。MIC = 4.0 g/mL0.25g/mL0.5g/mL1.0g/mL2.0g/mL4.0g/m

16、L8.0g/mL16g/mL 每一試管中接種入一已知細菌抗菌素的濃度上升根據(jù)MIC確定抗菌藥物效能 藥代動力學 吸收、分布 -生物利用度 代謝、排泄 -半衰期 血藥濃度 峰濃度、谷濃度 Cmax、AUC制定完整的治療方案給藥劑量給藥途徑給藥次數(shù)/間隔治療療程特殊情況給藥藥物的毒性體內抗菌活性體外抗菌活性只是抗菌藥療效的預測，真正的臨床效果還受抗菌藥體內代謝過程的影響體內活性濃度依賴的抗菌藥時間依賴的抗菌藥氟喹諾酮類氨基糖苷類鏈陽性菌素四環(huán)素類內酰胺類大環(huán)內酯類克林霉素肟唑烷酮類濃度超過MBC時殺菌速度和殺菌量與劑量（AUC或藥物峰濃度）成正比 藥物濃度超過MIC時殺菌速度與藥物劑量無關與藥物濃

17、度超過MIC的時間有關 PK/PD 藥時曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖MIC血藥濃度維持時間 高于MIC的時間 隨細菌耐藥性的變化而變化血清游離抗生素的濃度高于MIC 的時間高于MIC 的時間時間時間血清游離抗生素的濃度MICMIC經驗性抗菌藥物治療時病原體的推斷2022/10/1550GONGLU根據(jù)病原菌選擇抗菌藥物G+菌葡萄球菌鏈球菌腸球菌厭氧菌梭狀芽孢桿菌脆弱類桿菌真菌酵母菌（念珠菌）霉菌（曲霉菌）G-菌大腸桿菌肺炎桿菌綠膿桿菌不動桿菌G-菌志賀氏菌沙門氏菌流感桿菌2022/10/15GONGLU52熟悉不同部位感染的病原菌與病原體有關的感染分類社區(qū)獲得性感染

18、 -傳染性疾病醫(yī)院獲得性感染 -耐藥性細菌、多重耐藥菌免疫功能低下患者感染 -機會性感染CAP、HAP的發(fā)病時間和病原體構成48hHAP 早期5天 肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌HAP 中期5天HAP 晚期MSSA or MRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌綠膿桿菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌35101520CAP48h主要致病菌多為非多重耐藥菌，預后好肺炎支原體G菌為主, G菌比例較早發(fā)性HAP低20入 院 時 間（天）多為多重耐藥菌株ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171.38841嗜肺軍團菌IDSA/ SIS/ ASM/ SIDP 指南推薦腹腔感染的抗

19、感染治療 輕中癥感染(社區(qū)/醫(yī)院早期） 重癥（醫(yī)院中晚期）頭孢菌素為基礎頭孢唑林或頭孢呋新 甲硝唑三代頭孢 甲硝唑碳青霉烯為基礎厄他培南亞胺培南美羅培南喹諾酮為基礎左氧,環(huán)丙,莫西 甲硝唑*環(huán)丙+甲硝唑-內酰胺/-內酰胺酶抑制劑氨芐西林/舒巴坦哌拉西林/他坐巴坦* Ongoing trials with moxifloxacin alone noted重癥感染Importance of Adequate and Adequte Antimicrobial TreatmentAdequate antimicrobial treatmentMortalityIncreasedDecreasedIn

20、adequate antimicrobial treatmentOngoing bacterial proliferation and inflammationselection of drug-resistant microorganismsEwig et al, Thorax 2002; 57:366重癥與耐藥 、 廣譜與窄譜重癥感染不一定是耐藥菌感染，耐藥菌感染可能是難治性感染但不一定是重癥感染重癥感染不一定都需要廣譜抗菌藥物也不一定都是最新和最貴的藥物老的抗菌藥物和窄譜抗菌藥物不一定沒有用途了解和掌握微生物學及抗菌藥物學是抗感染治療的基礎2022/10/15GONGLU59哪些患者應接

21、受起始積極的抗生素治療嚴重感染重癥醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)呼吸機相關性肺炎(VAP)敗血癥或嚴重全身性感染（Sepsis)嚴重社區(qū)獲得性肺炎嚴重的腹腔感染（復雜性腹腔感染）化膿性腦膜炎什么時候考慮廣覆蓋？病原體不明的危重癥感染患者 重癥的定義：血流動力學障礙、氧和障礙、多器官功能障礙、 生命體征不平穩(wěn)免疫功能嚴重損傷的患者病原體不明的感染如何考慮覆蓋的病原體 細菌： G菌、G菌、厭氧菌、耐藥菌；真菌：念珠菌、曲霉 菌、隱球菌；其他病原微生物2022/10/15GONGLU61沒有獲得病原學診斷如何“降階梯”結合臨床，區(qū)別對待初始經驗性治療的評估與再評估評估既注重臨床表現(xiàn)也應結合客觀指標 培養(yǎng)結

22、果、影像學、CRP、PCT、CPIS積分等治療有效：可根據(jù)評估結果進行降階梯或繼續(xù)原方案治療后再作評估治療無效：重新評價：原方案覆蓋不足、耐藥、并發(fā)癥、 診斷錯誤分清原因，針對性處置，不要盲目“抗生素輪番大戰(zhàn)”耐藥菌感染2022/10/15GONGLU63腸球菌屬MRSAMRSE萬古霉素VREVRSAVRSE使用增加G+球菌問題產ESBLs克雷白菌屬大腸桿菌碳青霉烯類使用增加金屬酶卡巴配能酶 綠膿桿菌耐藥 不動桿菌耐藥G-桿菌問題真菌感染過去10年抗生素應用變化所帶來的嚴重的耐藥問題什么時候考慮耐藥菌？過去的90天進行抗菌治療醫(yī)院內感染且住院5天或以上病人所在社區(qū)或醫(yī)院的某些病原體對抗生素耐藥

23、率高 在醫(yī)院進行過侵襲性操作免疫抑制性疾病或者接受過免疫抑制治療腸桿菌科細菌耐藥ESBLs產ESBLs與AmpC的腸桿菌科細菌（克雷白菌屬、大腸桿菌及陰溝腸桿菌等）- 碳青霉烯類依然是強有力的藥物 KPC酶 NDM-1 -碳氫霉烯酶AmpC酶KPC酶?NDM-1酶?2008 13597株腸桿菌科細菌耐藥率和敏感率（%）百分比亞胺培南美羅培南厄他培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星頭孢吡肟頭孢他啶慶大霉素2022/10/15GONGLU67非發(fā)酵菌耐藥膜孔通道缺失、泵激活、水解酶能水解碳青霉烯類抗菌藥物-內酰胺酶A類獲得性碳青霉烯水解酶（2f群）OXA 23-27 金屬酶 KPC酶?

24、NDM-1?到目前為止沒有一類（種）抗菌藥物對非發(fā)酵菌具100%有效682008 非發(fā)酵菌的耐藥率和敏感率（%）10319株萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值1g/mL*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結果Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886Vancomycin Therapeutic Guidelines A Summary of Consensus Recommendations from th

25、e Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases PharmacistsMichael J. Rybak et,al: CID 2009:49 (1 August)3252022/10/1570GONGLUClinical Practice Guidelines by the InfectiousDiseases Society of America for the Treatmen

26、t ofMethicillin-Resistant Staphylococcus AureusInfections in Adults and ChildrenCatherine Liu,Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, Robert S. Daum, Scott K. Fridkin,8 Rachel J.Gorwitz,Sheldon L. Kaplan, Adolf W. Karchmer, Donald P. Levine, Barbara E. Murray, Michael J. Rybak, DavidA. Talan, and Henry F. C

27、hambers Clinical Infectious Diseases Advance Access published January 4, 20112022/10/1571GONGLUTissue PenetrationTissue/Serum (%) 61%40%20%Peritoneal dialysis fluid 94%40%30%Muscle 104%77%Inflammatory blister fluid 415%1311%17%ELF 70%10%0%18%CSF 60%50%60%7%13%Bone Linezolid Teicoplanin Vancomycin Ti

28、ssue 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 多重耐藥細菌抗菌藥物治療對策根據(jù)細菌菌藥敏結果選用敏感抗菌藥物進行規(guī)范治療足劑量、足療程聯(lián)合應用抗菌藥物，

29、以減緩耐藥產生循環(huán)使用/多樣化應用抗菌藥物、合理控制三代頭孢菌素及碳青霉烯類抗菌藥物的使用抗菌藥物PK/PD優(yōu)化使用策略免疫功能低下患者感染機會菌感染2022/10/15GONGLU75機會感染高危患者在增多AIDS人口老齡化自身免疫性疾病的增多惡性腫瘤和血液系統(tǒng)疾病患者生存期的延長器官移植技術的發(fā)展干細胞移植技術的發(fā)展與應用免疫抑制劑和放、化療的廣泛應用抗菌藥物的廣泛應用Guidelines for the Use of Antimicrobil Agent in Neutropenic Patients Fever(temperature38.3。C)+(Neutropenia500/mm3) Low riskCiprofloxacin +Amoxicillin/clavulanate(adults only) Vancomyc