伏立康唑作用特點介紹課件

1、真菌之美白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌 黃曲霉 如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病、放線菌、奴卡菌屬等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、類球孢子菌病、孢子絲菌等繼發(fā)性：真菌分類繼發(fā)性真菌感染主要的參與者CandidaAspergillus嗨 嗨 哼， 你們把風頭都搶去了 ！Fusarium機會感染念珠菌曲霉菌鐮刀菌各類抗真菌藥作用機制及位點 米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-D-葡聚糖的合成 兩性霉素B與細胞膜上的麥角固醇結合，破壞細胞膜通透性 伏立康唑 伊曲康唑 氟康

2、唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-固醇去甲基酶阻斷麥角醇的合成 5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SSSSS to RS光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隱球菌SSSSRR組織胞漿菌SRSSRR煙曲霉SRSSSS黃曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR鐮刀菌sRRSRR足放線菌RRRSRR肺孢子菌-?第39版桑福德抗

3、微生物治療指南(熱病指南) 體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）+有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+黃曲霉+(MIC高)土曲霉+-鐮刀菌屬+-+(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+足放線病菌：多育賽多孢子菌-在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝姷捏w外抗菌活性對曲霉菌具有強大的殺菌活性臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株數(shù)10的曲霉菌屬)MIC90 (g/mL)* 采用NCCLS標準M38-P微量稀釋法測定MIC。Data on fil

4、e. Pfizer Inc., New York, NY.Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y果達到穩(wěn)態(tài)濃度* 體重40kg的成人口服劑量應減半。伏立康唑說明書。給予負荷劑量可在1天內(nèi)使血漿藥物水平接近穩(wěn)態(tài)濃度 伏立康唑呈非線性藥代動力學特性：可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過給藥劑量增加的比例靜脈給藥負荷劑量首個24小時內(nèi)6 mg/kg q12h口服*給藥負荷劑量首個24小時內(nèi)400 mg bid分布和滲透性玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯

5、液：平均1100%1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 4247. 3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-18805.伏立康唑產(chǎn)品說明書。 可廣泛滲透入機體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg血漿蛋白結合率約為58

6、%蛋白結合率的比較伏立康唑 58%氟康唑 11-12%伊曲康唑 99.8%兩性霉素B 91-95%卡泊芬凈 97%米卡芬凈 85%棘白菌素類腦脊液中的濃度較低。不易受血漿蛋白波動的影響特殊人群的藥代動力學慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕、中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴重肝硬化患者的藥代動力學數(shù)據(jù)腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調(diào)整口服劑量肌酐清除率50mL/min者：推薦口服用藥伏立康唑說明書。兒童 (12 歲)目前能夠確定最佳用藥劑量的資料有限年齡和性別年輕的女性較男性具有更高的藥物暴露量老年男性的藥物暴露量高于成年男性對安全性無影響，無需調(diào)整劑量特殊人群的藥代動力學伏立康唑說明書。 推薦伏立康

7、唑在 2 到 12 歲兒童中的維持劑量為：每 12 小時給藥 4mg/kg。藥物相互作用：禁忌癥禁忌合用的藥物原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁 伏立康唑可使這些藥物的血藥濃度升高,從而導致QTc間期延長，并罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速 西羅莫司伏立康唑可增加西羅莫司的暴露量利福平 、卡馬西平、苯巴比妥 這些藥物可減少伏立康唑的暴露量伏立康唑說明書。 麥角生物堿類藥伏立康唑可升高此類藥物的血藥濃度利福布丁伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高藥物相互作用：雙向作用藥物推薦劑量(體重40 kg)監(jiān)測苯妥英*增加伏立康唑維持劑量至：靜脈滴注5mg/kg，或 口服：

8、400mg，bid苯妥英血清濃度* 已進行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。 體重40kg的患者可將口服維持劑量從100mg增加到200mg bid。伏立康唑說明書。除非經(jīng)權衡后利大于弊，否則應盡量避免伏立康唑與苯妥英合用藥物相互作用：調(diào)整劑量和監(jiān)測合用藥物減少合用藥物劑量監(jiān)測他克莫司*劑量減至1/3他克莫司濃度環(huán)孢素*劑量減半環(huán)孢素濃度奧美拉唑劑量減半不適用* 停用伏立康唑時， 應頻繁監(jiān)測環(huán)孢素或他克莫司的濃度，必要時可增加用藥劑量。 已進行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。藥物相互作用：監(jiān)測并考慮調(diào)整劑量合用藥物合用藥物初始劑量調(diào)整改變合用藥物劑量需要進行有關監(jiān)測他汀類*

9、考慮減量藥物毒性，不良事件 苯二氮卓類*考慮減量藥物毒性，不良事件長春花堿類 無需調(diào)整劑量藥物毒性，不良事件磺脲類 無需調(diào)整劑量血糖華發(fā)令及其它香豆素類抗凝劑無需調(diào)整劑量凝血酶原時間* 體外已對這些藥物的相互作用進行了研究，并由此推斷臨床上也存在藥物相互作用。 尚未進行這些藥物的相互作用研究，上述建議是建立在這些藥物的藥代動力學特性基礎之上的。 已進行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。藥物相互作用：無需調(diào)整劑量伏立康唑與下列藥物合用時無需調(diào)整劑量甲氰咪胍地高辛茚地那韋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素麥考酚酸 潑尼松龍雷尼替丁西咪替丁伏立康唑說明書。適應癥侵襲性曲霉菌病治療非中性粒細胞減少患者的

10、念珠菌血癥對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染伏立康唑應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性、可能威脅生命的感染伏立康唑說明書。* 完全或部分有效病例。Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.53% (76/144)31% (42/133)P 0.0001有效率*(%) (病例數(shù))6050403020100伏立康唑組OLAT兩性霉素B組OLAT治療侵襲性曲霉病的療效顯著優(yōu)于兩性霉素B*12周有效率的95%CI指兩組患者有效率差值的可信區(qū)間。上述結果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用

11、伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。按不同感染部位和基礎疾病分組的臨床有效率Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)伏立康唑兩性霉素B臨床療效數(shù)據(jù)侵襲性曲霉菌病 (IA)

12、曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃乐仉y治性侵襲性念珠菌病作為補救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù)對各種感染類型的有效率有效率 (n/N)念珠菌血癥52% (11/21)播散性念珠菌感染46%(5/11)其它侵襲性念珠菌病65% (11/17)* 包括完全或部分有效病例Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.總體有效率*為55% (27/49)對不同念珠菌感染病例的有效率白色念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌6/122/83/43/43/3近平滑念珠菌有效率(%)Perfect JR et a

13、l. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131. 臨床療效數(shù)據(jù)侵襲性曲霉菌病 (IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃乐仉y治性侵襲性念珠菌病作為補救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù)伏立康唑治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染的有效率(匯總分析)病原體有效率 (%) (n/N)尖端足放線病菌 (n=28)57% (16/28)多育足放線病菌 (n=7)29%(2/7)鐮刀菌屬 (n=17)41%(7/17)Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.臨床用藥經(jīng)驗總結伏立康唑治療急性侵襲性曲霉菌病，與兩

14、性霉素B相比具有更好的生存益處和總體臨床反應 伏立康唑治療非中性粒細胞減少合并念珠菌血癥患者的療效以及清除念珠菌的速率和效果，與兩性霉素B換用氟康唑方案相當伏立康唑可有效治療難治性侵襲性念珠菌感染伏立康唑可有效治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染安全性總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件(所有原因)為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛、肝功能檢驗值增高以及呼吸系統(tǒng)異常伏立康唑產(chǎn)品說明書。伏立康唑具有良好的安全性抗菌藥不良反應伏立康唑一過性視覺障礙(約21)，可恢復正常并隨著反復給藥而減輕；皮疹(20)。嚴重肝臟毒性(不常見)，治療期間需檢測肝功能，伴有發(fā)熱和高

15、血壓的輸液過敏性反應，幻覺。低血壓，電解質(zhì)紊亂和間質(zhì)性肺炎隨藥物濃度而增加；潛在藥物相互作用較高伊曲康唑最常見不良反應與劑量有關：惡心(10)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8)、嘔吐(6)、膽紅素升高(6)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8)和血壓升高(3.2)；有周圍神經(jīng)病、精神障礙、心臟功能受損和嚴重肝衰竭的報道；有些藥物相互作用可能是致命的兩性霉素B-膽固醇復合體(兩性霉素B膠樣分散體)發(fā)熱和寒戰(zhàn)(14%-18%)、血肌酐升高(11%)、惡心(9%)、嘔吐(8%)、腎功能衰竭(5%)、低血鉀癥(5%)、貧血(4%)、皮疹(4%)卡泊

16、芬凈轉(zhuǎn)氨酶升高14%,輸液部位瘙癢、輸液相關性頭痛/發(fā)熱/寒戰(zhàn)/嘔吐/腹瀉Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.嚴重不良事件發(fā)生率顯著低于兩性霉素B上述結果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1。5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者

17、不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.安全性關注點視覺障礙肝臟不良事件皮膚反應視覺障礙* 尚不明確伏立康唑持續(xù)用藥超過28天后對視覺功能的影響。Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。在臨床試驗中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺障礙：視力改變/增強、視力模糊色覺改變畏光視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關在健康志愿者研究中，視覺障礙多發(fā)生于用藥后(靜脈/口服)平均約30分鐘內(nèi)，且歷時約30分鐘(中位數(shù))*對視覺的影響

18、通常輕微，由此導致患者的停藥率1%肝臟不良事件臨床試驗中13.4%接受伏立康唑治療的患者發(fā)生了有明顯臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異?？赡芘c用藥劑量和/或血藥濃度較高有關 大多數(shù)肝功能指標異常者在用藥期間無需調(diào)整劑量、或在調(diào)整劑量后/停藥后可恢復正常僅有少數(shù)合并嚴重基礎疾病的患者在應用伏立康唑期間發(fā)生了嚴重的肝臟反應包括臨床性肝炎、膽汁郁積和暴發(fā)性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭)常規(guī)監(jiān)測肝功能如果出現(xiàn)明顯的肝臟損害，應考慮停藥 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。皮膚反應在臨床試驗中，常見多數(shù)為輕、中度有報告可出現(xiàn)光敏反應，尤其是在長期用藥過程

19、中患者在使用伏立康唑期間應避免日光照射 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。患者用藥信息應建議患者：伏立康唑片應至少在餐前或餐后1小時服用伏立康唑可引起視物模糊或令人不適的光敏反應當受到藥物影響時，應避免駕駛或操作任何工具使用伏立康唑期間應避免日光照射伏立康唑說明書。成人用藥靜脈口服體重40kg患者*負荷劑量(第一個24小時內(nèi)) 6mg/kg q12h400 mg q12h維持劑量(第一個24小時后)4 mg/kg bid200 mg bid* 體重40kg的成人口服劑量應減半。伏立康唑說明書。兒童用藥伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立在治療性研究中，12-18歲患者給予維持劑量4mg/kg q12h，55患者有效用 法伏立康唑片劑至少應在餐前或餐后1小時服用伏立康唑靜脈滴注前應予溶解和稀釋靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg， 滴注時間須1至2小時以上禁止靜脈推注給藥伏立康唑說明書。靜脈注射劑的配伍禁忌禁止與其它藥物，包括胃腸外營養(yǎng)劑在同一根輸