非甾體抗炎藥發(fā)展和使用

1、非甾體抗炎藥發(fā)展和使用抗風濕病的目的用藥原則非甾體抗炎止痛藥抗風濕的目的阻止病情發(fā)展緩解疼痛改善功能提高生活質量延長生命治愈疾病治療分類特異性治療癥狀性治療改變病情治療預防性治療影響藥物治療的因素治療時機病原菌疾病亞型民族個體差異不同方案用藥原則付出：效益（cost/benefit ratio） 經(jīng)濟，副作用：療效藥理作用，不良反應非甾體抗炎止痛藥nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs發(fā)展歷史作用機制分類主要不良反應對策和使用適應癥抗風濕作用 急慢性關節(jié)炎 軟組織疼痛鎮(zhèn)痛作用退熱作用NSAIDs發(fā)展簡史1860年 Rev.Edmond Ston

2、e觀察到柳樹皮有明顯止痛效果 1863年 水楊酸合成1899年 阿司匹林上市1960年 上百種的NSAIDs(消炎鎮(zhèn)痛藥)逐步發(fā)展和上市1971年 John Vane提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合 成酶的學說1991-1995年 環(huán)氧化酶兩種異構體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX 概念形成近年來 COX-2抑制劑在臨床上應用推動了這一重要概念的進展2002年 發(fā)現(xiàn)COX-3使用情況世界范圍使用最廣泛的一類處方藥 美國1 700萬人日常用藥 7 300萬張?zhí)幏?年 英國2 300萬張?zhí)幏?年, 1 200萬張用于60歲者 英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3 000萬

3、人/天，60歲占 40% 5億/年 我國風濕性疾病的概況 患病率 RA 國內(nèi) ：0.32%0.36% 國外：0.4% AS 0.26% 1%2% OA（60歲）44.3%（汕頭），42.0%（上海） 60%（國外） 其他疾?。和达L，RS，PSA，SLECOX的進展 20世紀90年代初：COX包括COX1及COX2NSAIDs發(fā)展 第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世紀60/70年代：布洛芬 雙氯芬酸 美洛昔康 尼美舒利 前體藥：樂松 羅丁 第三代 20世紀90年代末 SCI90年代中期：開發(fā)特異性COX-2抑制劑 （SCI）1999年 第一代SCI上市 賽來昔布（西樂葆） 羅非昔

4、布（萬洛）COX分類、功能及與NSAIDs的關系COXCOX-1：分布廣泛維持機體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 5

5、5(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982非甾體抗炎藥的種類常用于治療關節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 雙氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸類 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林

6、酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸類 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1常用于治療關節(jié)炎的NSAIDs分類 英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布類 塞

7、來昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 NSAIDs的不良反應胃腸道腎毒性凝血障礙其他: 肝功能 過敏 心腦血管胃腸道不良反應NSAID相關胃腸道不良反應發(fā)生率及死亡率* 年估計數(shù)(患者人數(shù)與比例) 服用NSAIDs診斷 患者人數(shù) 住院 死亡 死亡率骨關節(jié)炎(OA) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 類風濕關節(jié)炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能類風濕關節(jié)炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1%合計 13,000,000 107,000 16,500 0.1%*社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風濕病?？漆t(yī)生診斷*A

8、dapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷而死亡人數(shù)每年達16,500024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑色素瘤NSAID相關胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS資料庫最新統(tǒng)計顯示，因NSAID誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率/10萬Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(

9、suppl); 8-16對策和使用對 策腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后直立位服藥合用其他藥物理論上解決目前SCI的問題COX-1不僅是基礎酶也是誘導酶1. 在RA滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細胞可測出COX-1 和COX-2 2. 敲除COX-1基因鼠對花生四烯酸的炎癥反應輕，不出現(xiàn)任何胃腸道生理學異常及肉眼和鏡下可見的胃腸損傷腎毒性對凝血功能的影響肝功能受損過敏NSAIDs的心腦血管意外NSAIDs的使用原則個體化 年齡 身體狀況 其他藥物使用情況避免聯(lián)合使用NSAIDs避免長期使用 嚴格控制劑量 療效不好及時換藥嚴格掌握適應證兼?zhèn)銻x療效 OTC安全 唯一NSAIDs芬必得快速有效緩解疼痛芬必得胃腸

10、道安全性出色FDA the food &Drug letter Dec.20, 2002關于我國實施處方藥與非處方藥分類管理若干意見的通知OTC 藥物安全性的代碼OTC 藥物定義和特點OTC (over the counter drug,非處方藥)是指不需要醫(yī)生處方， 消費者可直接從藥店購買的藥物FDA提出處方藥轉換成OTC時,該藥物應具備的特點:療效確切,沒有明顯的副作用不會引起藥物依賴性,不在體內(nèi)蓄積,不會導致耐藥性或抗藥性患者能針對其疾病狀況安全地進行自我診療我國對處方藥和非處方藥分類管理意見的通知中也提到了OTC藥物特點是:使用安全,療效確切,質量穩(wěn)定,應用方便布洛芬屬于三個級別中最安

11、全和有效的A級藥物，因此是安全和有效的OTC藥物 FDA data on file FDA認可布洛芬是安全和有效的OTC藥物FDA根據(jù)OTC藥物活性成分及其組成將所有OTC藥物分為三個級別: A級: 被認為是安全和有效的(GRASE) B級: 認為其安全和有效性較差于A類C級: 其安全性和有效性差于A類和B類,且需要更多的數(shù)據(jù)證實由于布洛芬具有良好的安全性布洛芬-經(jīng)典的OTC藥物,安全備至 J Clin Pharmacol.1992 Apr; 32(4): 317-231983年英國批準布洛芬為OTC藥物1984年美國也批準布洛芬為OTC藥物布洛芬快速、有效緩解疼痛時間（分）有臨床意義疼痛緩解

12、的患者比例 安慰劑撲熱息痛布洛芬 在緊張性頭痛治療中，布洛芬服藥至有臨床意義的頭痛緩解中位時間明顯短于撲熱息痛IJCP Supplement 135 April 2003:13-7 布洛芬緩解疼痛的起效時間明顯短于撲熱息痛疼痛緩解中位時間%布洛芬有效緩解關節(jié)炎患者的疼痛Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 關節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強度（VAS評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時間（天）疼痛強度（mm） *P0.05, * P0.005 布洛芬對關節(jié)炎具有較好的療效P=0.001布洛芬撲熱息痛經(jīng)過2周的治療，關節(jié)炎患者將布洛芬療效評定為極好

13、或好的比例明顯高于撲熱息痛整體療效Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034%關節(jié)炎藥物的胃腸道安全性至關重要 服用NSAIDs的骨關節(jié)炎患者以老年人居多Hawkey et al 2000骨關節(jié)炎患者NSAIDs處方量隨著年齡的增長而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃腸耐受性通常較差使用藥物的胃腸安全性尤為重要年齡骨關節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比%Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177-185 1.318.238.343.60510152025303540455018-

14、4445-6465-7475+ 關節(jié)炎患者胃腸道反應嚴重影響其生活質量(QOL)癥狀最嚴重關節(jié)炎患者關節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)嚴重的胃腸道癥狀，特別是消化不良和腹痛J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1373-8 * 根據(jù)胃腸道癥狀計分系統(tǒng)判定最輕微總體胃腸道嚴重度0.4550.3990.320.2130.19901消化不良腹痛惡心腹瀉便秘布洛芬胃腸道安全性出色的NSAIDs薈萃分析證實布洛芬在NSAIDs中胃腸道毒性低 95%可信區(qū)間比較藥物 研究數(shù)目 相對危險度 （相對危險度） P值(異質性)布洛芬 - 1.0+ -+ -+非諾洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.31

15、0阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685雙氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778奇諾力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685雙氟尼酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298吡羅昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 計算相對危險度的參照藥物. 以布洛芬為參考比較各

16、種NSAIDs藥物的胃腸道毒性相對危險度（共12項研究）David Henry. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312: 1563-1566 布洛芬引發(fā)出血性潰瘍的風險小NSAIDS類藥物引發(fā)出血性潰瘍的風險比較OR值Langman MJ, et al. Lancet. 1994; 343: 1075-78布洛芬良好的心血管安全性 布洛芬引發(fā)心肌梗死的風險最小 心肌梗死的比值 對1,394,764至少服用過1種NSAIDs患者進行病例對照研究;結果顯示，不同的非選擇性NSAIDs與心肌梗死的相關性不同Ann Rheum Dis 2006; 65(Suppl II): 611.0781.7191.271.14