MRSA感染的問(wèn)題和治療策略課件

1、 MRSA感染的問(wèn)題和治療策略金黃色葡萄球菌是常見(jiàn)的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問(wèn)世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解-內(nèi)酰胺環(huán)，對(duì)青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國(guó)的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病

2、原菌之一。MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSAmecA基因編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2) PBP2能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生長(zhǎng)產(chǎn)生耐藥性 MRSAMRSA基本特點(diǎn)金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見(jiàn)于老年人和危重患者社

3、區(qū)獲得性MRSA感染越來(lái)越受到關(guān)注，且感染菌株的基因類型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等MRSA傳播幾乎總是通過(guò)直接或間接與MRSA感染患者接觸所致近幾年出現(xiàn)了VRSA、VISA和hVISA 1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8.3. Campbell AL, et al. Infect Contr

4、ol Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin 15%Jones, RN. Personal Communications, February 2008United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%Latin Ame

5、ricaMRSA38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13% G+全球耐藥狀況 （2005-2006)我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resist

6、ance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5： MRSA vs MSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9%低血壓

7、發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療: 黃金6小時(shí)Crit Care Med 2006; 34:158915961. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率 (患者的%)早期治療延誤治療P = .05P .01金葡菌延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升早期12.5h晚期28.6h 2“延遲”、“及早”分界點(diǎn)為44.5h 11. Ibra

8、him EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J R

9、espir Crit Care Med. 2005;171:388-416. a 研究使用了名詞“不充分治療”01020304050607080菌血癥社區(qū)獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病死率(患者% )正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委烶 .0011a3P 7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見(jiàn)GPC具有抗MRSA活性的藥物包括:萬(wàn)古霉素替考拉寧米諾環(huán)素SMZ-CO 利福霉素治療MRSA感染的藥物利奈唑胺萬(wàn)古霉素的發(fā)展史1952年Kornfeld EC博士（ Eli Lilly 化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）活性。經(jīng)純化獲得臨床可用制

10、劑，命名Vancomycin（萬(wàn)古霉素）。1958年根據(jù)萬(wàn)古霉素治療耐青霉素金葡菌（PRSA）的開(kāi)放性研究資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬(wàn)古霉素上市。1950后期和60初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治療PRSA感染。萬(wàn)古霉素未能成為治療PRSA的主流藥物。60初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA），隨之證明萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA有高度抗菌活性近30余年來(lái)，MRSA不斷增加，萬(wàn)古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。隨著MRSA 的增加，激起抗MRSA藥物開(kāi)發(fā)的高潮，超過(guò)對(duì)抗GNB藥物的開(kāi)發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬(wàn)古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬(wàn)古霉素的過(guò)多使用，出現(xiàn)VRE并呈

11、不斷增加趨勢(shì)。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬(wàn)古霉素中介耐藥的MRSA以來(lái)，MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。 萬(wàn)古霉素進(jìn)入過(guò)時(shí) VS決未過(guò)時(shí)的爭(zhēng)論Enters ObsolescenceOrNot Obsolescence漸漸過(guò)時(shí)論（ Obsolescence ）“MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范圍的上界(2 g/ml)出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)了VISA和VRSA由于分子量大（約1449Daltons）和親水性，其組織穿透力差。增加劑量以克服其不足的努力會(huì)涉及安全性和有效性 國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素始終保持100%敏感率 葡萄球菌菌株數(shù)R%I%S%1998-1999152

12、70%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001;81(1):8-162-7. 國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié)利奈唑胺利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類藥物，也是繼磺胺和喹諾酮后，第三個(gè)合成的抗菌素靜脈、口服兩種劑型，口服吸收迅速完全，絕對(duì)生物利用度約

13、為100% ，可進(jìn)行序貫治療作用機(jī)制 與核糖體50S結(jié)合，阻止30S-mRNA復(fù)合物的形成，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而具有殺菌作用，且于其他抗菌素幾乎無(wú)交叉耐藥全面覆蓋G菌金葡菌、腸球菌、鏈球菌獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物快速分布于灌注良好的組織，具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性藥物不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，輕、中度肝功不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。藥物對(duì)腎功能無(wú)影響。組織濃度與血漿濃度的比例40%1040%1177%1010%950-60%8替考拉寧 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬(wàn)古霉素 55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液 汗液

14、肌肉 炎性滲出液 上皮細(xì)胞襯液 腦脊液 骨 組織 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 萬(wàn)古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng)在利奈唑胺提交給FDA的臨床

15、報(bào)告中詳細(xì)描述了治療醫(yī)院內(nèi)肺炎的臨床研究.該研究用萬(wàn)古霉素和利奈唑胺進(jìn)行對(duì)照顯示萬(wàn)古霉素可評(píng)價(jià)臨床療效為60%,利奈唑胺可評(píng)價(jià)臨床療效57%0102030405060利奈唑胺萬(wàn)古霉素 ZYVOX 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 %穩(wěn)可信與利奈唑脘在醫(yī)院內(nèi)肺炎的治愈率比較穩(wěn)可信與利奈唑脘在其適應(yīng)癥內(nèi)治愈率的比較詳見(jiàn)Zyvox產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)病征ITTMITT臨床上可評(píng)估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvo

16、xn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何診斷150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)來(lái)源不確定的菌學(xué)癥22/29(76)11/16(69)8/12(67)7/8(88)14/17(82)7/9(78)導(dǎo)管相關(guān)菌血癥30/41(73)8/12(67)25/35(71)22/23(96)46/49(94)26/27(96)復(fù)雜性皮膚與軟組織感染61/72(85)31/34(91)37/43(86)22/23(96)46/49(94)26/27(96)醫(yī)院內(nèi)肺炎13/18(72)11/12(92)5/6(83)4/4(100)7/7(100)5/5(100)其他感染24/26(92)8/9(89)11/12(92)4/4(100)18/19(95)4/4(100)可能的致病菌聯(lián)合抗菌治療表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟 ，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽(yáng)性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動(dòng)桿菌或-內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-舒巴坦)有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟