樹突狀細胞及其前體細胞分選課件

1、樹突狀細胞(xbo)（Dendritic Cell）黃安飛 第一頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第一(dy)部分樹突狀細胞(xbo)的基本知識第二頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選 1973年Steinman和Cohn發(fā)現(xiàn)一群外形奇特的細胞，為其表面有很多樹突狀突起，故命名它為樹突狀細胞（dendritic cell）。后發(fā)現(xiàn)這種細胞具有強大的活化初始T細胞的能力，且是體內(nèi)最重要的抗原提呈細胞，其通過對抗原的吞噬消化經(jīng)主要(zhyo)組織相容性復(fù)合物（MHC）將抗原提呈至細胞表面而被T細胞識別，從而激活T細胞發(fā)生免疫應(yīng)答。第三頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第四頁，共三十

2、頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選一.樹突狀細胞的簡要特征 除了上述的表面有許多樹突狀突起以外，此類細胞的細胞質(zhì)內(nèi)無溶酶體，細胞核形狀不規(guī)則也很少有其他細胞器。 樹突狀細胞的共同標志是Flt3受體，還表達抗原提呈分子MHC類、黏附分子(CD80、CD86等）、細胞因子受體（IL-7R、GM-CSFR等）、與吞噬相關(guān)的受體（補體受體、Fc受體、TLR等）。二.樹突狀細胞的來源 體內(nèi)樹突狀細胞均來源于造血干細胞，可由骨髓( su)樣干細胞和淋巴樣干細胞分化發(fā)育而來。 在體內(nèi)，骨髓樣前體細胞有分化為巨噬細胞、粒細胞以及在巨噬細胞-粒細胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下轉(zhuǎn)化為DC的潛能。體外可以GM-

3、CSF、TNF-等不同因子的組合誘導(dǎo)下產(chǎn)生DC。 第五頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選三.DC遷移過程及機制 1.DC由造血組織遷移至外周非淋巴組織 在外傷或者炎癥因子的刺激下，單核細胞系統(tǒng)釋放趨化因子誘導(dǎo)骨髓等CD34+ 前體細胞經(jīng)毛細血管進入血流。此時的DC具有強的攝取、加工處理抗原的能力，但是(dnsh)抗原提呈能力極弱。同時，在血流種的DC高表達趨化因子受體(CCR),從而對受損部位表達的各種CC產(chǎn)生趨化活性穿過血管壁進入外周組織并在組織局部捕獲抗原。 2.DC由非淋巴組織遷移至淋巴結(jié) 在外周非淋巴組織中捕獲抗原的DC表達各種CCR而進入淋巴組織。 第六頁，共三十頁。樹突狀細胞

4、及其前體細胞分選 3.進入淋巴結(jié)（LN）的DC定居于T細胞區(qū) 進入LN的DC表面高表達趨化因子受體，對T細胞區(qū)高濃度CXC亞類趨化因子反應(yīng)性明顯增強，使得DC向T細胞區(qū)遷移。DC完成遷移并定居于LN后便停止合成MHC類分子。成熟DC（mDC）在CD40L的作用下能分泌各種細胞因子從而有效激活初始T細胞并產(chǎn)生免疫(miny)應(yīng)答。第七頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選四.DC的分類 產(chǎn)生I型IFN的漿細胞樣DC(pDC) 存在于身體(shnt)各組織中常分為 常規(guī)DC(cDC) 髓樣DC（MDC）：源于骨髓髓樣干細胞的DC，又稱DC1 據(jù)來源分 淋巴干細胞的DC（LDC）：又稱漿細胞樣DC

5、，又稱DC2 DC 濾泡狀DC（FDC）：存在于淋巴結(jié)、脾臟。 并指狀DC（IDC）：存在于淋巴組織胸腺依賴區(qū) 據(jù)分布位置 胸腺DC：即胸腺并指狀DC 朗格漢斯細胞（LC）：表皮和胃腸上皮未成熟DC 循環(huán)樹突狀細胞：循環(huán)于外周血及遷移形式的DC 未成熟DC：大多數(shù)的DC為此類，強處理Ag弱提呈能力 據(jù)成熟程度 成熟DC（MDC）：高表達提呈和細胞黏附分子第八頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選五.DC的生物學功能(gngnng)DC的功能(gngnng)Ag提呈DC捕獲(bhu)抗原途徑受體接到的內(nèi)吞作用巨吞飲作用吞噬作用DC對抗原的處理通過MHC提呈并激活CD4+ T cellsMHCI

6、類分子途徑提呈給CD8+ T cells通過CD1途徑被加工和提呈激活初始T cellS：DC提供初始T細胞活化的抗原還提供共刺激 信號參與T細胞的分化發(fā)育參與T細胞的胸腺內(nèi)發(fā)育參與外周T 細胞的分化參與記憶性T細胞的形成誘導(dǎo)免疫耐受和參與免疫調(diào)節(jié)參與B細胞的發(fā)育分化及激活非經(jīng)典的抗原提呈途徑 第九頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第二(d r)部分DC發(fā)育(fy)過程中的各種前體細胞的分選第十頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選 Stem cell(Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+) pro-DC（Lin-，Iab-，F(xiàn)lt3+,CD11c- c-Kit+) pre

7、-DC(Lin-,IAb-,Flt3+, Sirp-+CD11c+) CD8- (CD11b+)DC(IAb+,CD11b+,CD11c-Sirp-+,CD45RA+) CD8+ DC(Iab+,CD11b-CD11c+,Sirp-,CD45RA-)DC的分化(fnhu)發(fā)育過程第十一頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選謝謝(xi xie)！第十二頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第十三頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第十四頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第十五頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第十六頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第十七頁，共三十頁。樹

8、突狀細胞及其前體細胞分選受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 DC借助膜表面不同受體可有效捕獲低濃度抗原。例如：借助Fc受體捕獲免疫復(fù)合物性抗原；借助甘露糖受體捕獲甘露糖化得抗原。此途徑據(jù)高效性、選擇性及飽和性等特點，在DC的成熟過程中，各類受體表達下調(diào)導(dǎo)致DC的抗原攝取(shq)能力下降，相反在逐漸成熟的過程中其抗原的提呈能力增強。第十八頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選MHCII類提呈的分子(fnz)機制第十九頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選MHCII類分子(fnz)途徑APC攝取(shq)外源性抗原外源性抗原(kngyun)在內(nèi)體被降解與來自Golgi的(Ii)3九聚體形成MHCII類分子腔

9、室(MIIC) Ii被降解在MHCII的抗原結(jié)合槽中留下一個小片段稱二類分子相關(guān)的恒定鏈多肽（CLIP）HLA-DM輔助是CLIP離開MHCII分子并使抗原肽結(jié)合到抗原結(jié)合槽轉(zhuǎn)運至細胞膜激活CD4+T cellMHCII在ER中合成且與Ia相關(guān)很定鏈結(jié)合成九聚體第二十頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選MHCI類提呈的分子(fnz)機制第二十一頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選MHCI類分子(fnz)分子(fnz)途徑MHCI在ER中合成(hchng)組裝病毒(bngd)等合成病毒(bngd)蛋白抗原肽在ER中與MHEI分子結(jié)合形成復(fù)合物病毒蛋白被蛋白酶體降解成抗原肽抗原肽與抗原加工

10、相關(guān)轉(zhuǎn)運物（TAP）結(jié)合而使由TAP二聚體組成的ER通道打開抗原肽-MHCI復(fù)合物經(jīng)Golgi等轉(zhuǎn)運至細胞膜激活CD8+ T cells第二十二頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選CD1分子(fnz)提呈機制第二十三頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選脂類抗原的CD1分子(fnz)提呈途徑新合成的CD1分子與細胞內(nèi)的脂質(zhì)結(jié)合(jih)后轉(zhuǎn)運至細胞表面進行內(nèi)化(ni hu)，或者CD1在內(nèi)體或者溶酶體與外源性脂質(zhì)抗原結(jié)合CD與脂類抗原復(fù)合物再被轉(zhuǎn)運至細胞膜表面參與抗原提呈第二十四頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第二十五頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選誘導(dǎo)免疫耐受的可能機制

11、 1.未成熟的DC不表達或低表達共刺激分子CD80/CD86，抗原提呈時因缺乏共刺激分子信號(xnho)而誘導(dǎo)T細胞無能。 2.接受自身抗原刺激的未成熟DC可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生，Treg 可分泌具有負調(diào)節(jié)作用的IL-10，從而參與外周耐受的建立。第二十六頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選DC調(diào)節(jié)(tioji)Th0向Th1分化：DC1分泌(fnm)IL-2誘導(dǎo)(yudo)Th0向Th1分化介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答DC調(diào)節(jié)Th0向Th2分化DC2分泌IL-4誘導(dǎo)Th0向Th2分化介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答晚期的調(diào)節(jié)Th2細胞分泌高水平IL-4反饋性誘導(dǎo)DC2凋亡間接促進DC1成熟 此外DC還會分

12、泌多種細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)作用。第二十七頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選 位于外周淋巴器官的B細胞依賴區(qū)的FDC課參與B細胞的分化、發(fā)育、激活及記憶性B細胞形成和維持。其主要作用為： 1.促進生發(fā)中心淋巴細胞對抗原產(chǎn)生特異性反應(yīng)(fnyng) 2.參與B細胞膜表面高親和力Ig表達和V區(qū)基因重排 3.高表達FcR、CR等受體，有利于附著一定量抗原通過長時間刺激記憶性B細胞使其保持免疫記憶 4.促進B細胞表達B7分子，并發(fā)揮抗原提呈功能 5.通過釋放可溶性細胞因子直接調(diào)節(jié)B細胞生長于分化 6.增強細胞因子誘導(dǎo)的CD40+ B細胞生長與分化第二十八頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選第二十九頁，共三十頁。樹突狀細胞及其前體細胞分選內(nèi)容(nirng)總結(jié)樹突狀細胞（Dendritic Cell）黃安飛。體內(nèi)樹突狀細胞均來