化療后心臟毒性標(biāo)志物研究進展

word文檔可自由復(fù)制編輯抗癌藥物心臟毒性損傷標(biāo)志物研究進展羅霞程黎明*華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科，武漢430030作者簡介：羅霞，女，1988年生，碩士，聯(lián)系電話郵箱：luoxiaha@126.com*通訊作者：程黎明，女，1975年生，教授，chengliming2002@163.com腫瘤治療過程中，各類抗癌藥物及放療可以引起心臟毒性并發(fā)癥，影響患者預(yù)后或?qū)е滤劳?。蒽環(huán)類藥物（包括阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素及柔紅霉素等）廣泛應(yīng)用于實體腫瘤及血液系統(tǒng)（如白血病、乳腺癌和淋巴瘤等）的治療，是引起心臟毒性損傷最常見化療藥物，臨床數(shù)據(jù)顯示其可引起進展性、不可逆性心臟毒性損害。心臟毒性可表現(xiàn)為心悸、心電圖異常、左心室射血分數(shù)（Leftventricularejectionfraction，LVEF）下降，嚴重者甚至出現(xiàn)心力衰竭（Cardiacheartfailure，CHF），大多數(shù)CHF發(fā)生在蒽環(huán)類藥物治療后1年內(nèi)，但也有少數(shù)在化療結(jié)束數(shù)年后出現(xiàn)[1]。美國心臟病學(xué)會/協(xié)會（AHA/ACC）指出使用蒽環(huán)類藥物治療的患兒即使暫時無任何臨床癥狀，也屬于遠期心力衰竭高危人群[2]。由抗癌治療導(dǎo)致的心臟毒性損傷占腫瘤死亡病因的30%～50%，包括急性或亞急性心臟毒性、慢性心臟毒性和遲發(fā)型心臟毒性等。心電圖和心肌酶譜為目前臨床常規(guī)檢測項目，但缺乏特異性。LVEF是篩查心臟毒性的常用指標(biāo)，然而，LVEF對于亞臨床型心臟毒性十分不敏感，常低估心臟損傷程度，不能用于早期心臟毒性檢測。近15年來，生物標(biāo)志物因操作簡便、省時、花費低而備受關(guān)注，它不僅能早期檢測心臟毒性損傷還能用于預(yù)測心功能障礙，盡早干預(yù)從而減少心臟事件的發(fā)生。本文旨在對近年來出現(xiàn)的具有一定臨床價值的生物標(biāo)志物進行綜述。關(guān)鍵詞：抗癌藥物心臟毒性標(biāo)志物左心室射血分數(shù)1、抗腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性損傷化療、放療及靶向藥物治療等都是常見而有效的抗癌方式，許多惡性腫瘤患者的生存及預(yù)后因此得到明顯改善。然而部分患者不得不承受抗癌治療引起的心血管副作用，如心律失常、心肌缺血、高血壓、急性心力衰竭和遲發(fā)性心室功能障礙等。2011年，歐洲心臟病學(xué)會（theEuropeanSocietyofCardiology，ESC）正式提出抗癌治療相關(guān)心血管副作用（Cardiovascularsideeffectsofcancertherapies）這一概念，并于2016年發(fā)布了抗癌藥物心臟毒性管理指南[3]。2013版蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南也對抗腫瘤藥物心臟毒性的概念進行了明確的定義，指出其具有以下一項或多項特征：（1）左心室射血分數(shù)降低的心肌病，整體功能降低或室間隔運動顯著下降；（2）充血性心衰相關(guān)癥狀；（3）充血性心衰相關(guān)體征，如第3心音奔馬律、心動過速等；（4）LVEF較基線值降低至少5％至絕對值<55％，伴有充血性心衰癥狀或體征；或LVEF降低至少10％至絕對值<55％，不伴隨癥狀或體征[4]；心臟毒性不可避免地影響患者的治療療效和生活質(zhì)量，一些遲發(fā)型心力衰竭甚至?xí)斐苫颊咚劳?，遺憾的是腫瘤治療相關(guān)的心臟損傷常因缺乏合適的監(jiān)測手段而未引起臨床醫(yī)生足夠的重視。蒽環(huán)類藥物、其他傳統(tǒng)的化療藥物（如環(huán)磷酰胺、順鉑、異環(huán)磷酰胺和紫杉醇等）以及免疫治療和靶向治療藥物（如曲妥珠單抗、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑等）均可能引起心臟毒性損傷。其中有兩種類型心臟毒性損傷最為常見并受到廣泛關(guān)注。Ⅰ型是由蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性損傷，呈劑量依賴性、進展性、不可逆性。其發(fā)生機制與活性氧介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，最終導(dǎo)致細胞壞死和凋亡。蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性損傷風(fēng)險因素包括累積劑量、年齡、性別、其他心臟毒性藥物的使用和是否接受放射治療等，輕者表現(xiàn)為左心室功能不全，重者表現(xiàn)為進行性心肌病變。Ⅱ型是由曲妥珠單抗（赫塞汀）的靶向治療引起，主要表現(xiàn)為心肌細胞功能障礙（線粒體或蛋白功能異常），通常不伴有炎癥等損傷因子釋放。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，能選擇性作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部分，阻止細胞內(nèi)酪氨酸酶活化，抑制HER2依賴的腫瘤細胞的增殖及存活，從而有效治療HER2高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[5]。II型心臟毒性損傷與藥物劑量無關(guān)，停藥后可逆轉(zhuǎn)，主要引起輕微的心臟超微結(jié)構(gòu)改變。放療也可引起心臟損傷。胸部放療可引起急性心臟損傷如心包炎，也可引起遲發(fā)型心臟損傷如心力衰竭、心肌缺血、冠心病和心肌梗死等。放療引起的心臟損傷機制尚未完全明確，研究提示它是一個多因素共同參與的復(fù)雜過程，包括微血管及冠狀動脈內(nèi)皮損傷、DNA損傷、多種炎癥因子及促炎因子的釋放等。放療引起的心臟損傷早期多處于亞臨床期，治療結(jié)束10年甚至更長時間才表現(xiàn)出明顯的心臟病變癥狀，對于這部分患者來說治療后長期隨訪、定期監(jiān)測是非常必要的。盡管大量的文獻報道放射性治療可引起心臟損傷，但目前臨床上關(guān)于生物標(biāo)志物在此方面的應(yīng)用較少，主要原因是腫瘤治療過程中較少單純采用放療這一手段，并且放療主要引起微血管破壞、梗阻從而引發(fā)心肌病變，此過程中心臟標(biāo)志物的改變并不明顯。因此，本文著重介紹生物標(biāo)志物在抗癌藥物引起心臟損傷中的應(yīng)用。2、生物標(biāo)志物在抗癌藥物治療后心臟毒性損傷中的應(yīng)用心肌活檢是診斷心臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但不宜作為常規(guī)檢測方法應(yīng)用于臨床。心電圖和心肌酶譜雖然可以起早期提示作用，但不具備特異性。一些基于LVEF的檢測手段如超聲心動圖等對于發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷缺乏敏感性。當(dāng)LVEF發(fā)生改變時，心功能受損已經(jīng)較為明顯。心臟標(biāo)志物作為一種無創(chuàng)、快捷、有效的檢測手段，能夠敏感而特異地反映心臟損傷，從而對抗腫瘤治療后具有心臟毒性風(fēng)險的人群進行早期干預(yù)。過去15年間一些生物標(biāo)志物（如肌鈣蛋白和鈉尿肽等）在預(yù)測抗腫瘤引起心臟毒性損傷方面的臨床研究已取得較大進展，本文將就肌鈣蛋白、鈉尿肽以及一些正在探索中的生物標(biāo)志物在抗腫瘤治療引起的心臟損傷中的應(yīng)用作一綜述。2.1.心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白特異性分布于心肌細胞中，心肌損傷后釋放入血，4h后開始升高，持續(xù)7-14d，對檢測急性冠狀動脈綜合征患者的心肌缺血及危險分層具有十分重要的意義。自2000年起，歐洲心臟病學(xué)會和美國心臟病學(xué)會逐步確立了心肌肌鈣蛋白在診斷急性心肌梗死方面的重要地位，它是目前公認的診斷心肌損傷的首選標(biāo)志物?？鼓[瘤治療過程中出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白升高的機制尚不清楚，但大量的臨床數(shù)據(jù)顯示心肌肌鈣蛋白是發(fā)現(xiàn)化療引起心臟毒性損傷的敏感指標(biāo)，腫瘤患者接受高劑量化學(xué)藥物治療后72h內(nèi)可出現(xiàn)cTn升高而不伴隨明顯的臨床癥狀[6]。心肌肌鈣蛋白的升高在預(yù)測心臟毒性損傷方面具有重要優(yōu)勢。早在1999年，Herman等注意到自發(fā)性高血壓大鼠給予阿霉素治療后，血清cTnT水平與阿霉素的累計劑量及心肌損傷嚴重程度密切相關(guān)[7]。隨后Alberto等分析了七個研究中心約1500例腫瘤患者心肌肌鈣蛋白數(shù)據(jù)（cTnI或cTnT），發(fā)現(xiàn)腫瘤化療后心肌肌鈣蛋白陽性率高達30-34%，提示化療可能導(dǎo)致心臟毒性損傷；另一方面，心肌肌鈣蛋白持續(xù)陰性者心臟毒性損傷可能性極低，并且在化療結(jié)束后一年內(nèi)發(fā)生心臟事件概率極低，其陰性預(yù)測值達99%[8]。Cardinale等的研究也發(fā)現(xiàn)化療早期（72h內(nèi)）及晚期（1個月后）cTnI均陰性者（cTnI-/-組）隨訪過程中心力衰竭、惡性心律失常和左室功能障礙等心臟疾病發(fā)生率僅1%；而cTnI陽性組心臟疾病發(fā)生率顯著升高，分別為37%（cTnI+/-）和84%（cTnI+/+，）提示肌鈣蛋白可以作為預(yù)測化療后心臟事件發(fā)生的標(biāo)志物[6]。除了蒽環(huán)類藥物，心肌肌鈣蛋白對于預(yù)測曲妥珠單抗引起的心臟毒性損傷及停藥后損傷的恢復(fù)也具有一定的價值。Cardinale等的研究表明，接受曲妥珠單抗治療的251例乳腺癌患者，心臟毒性（LVEF降幅>10%或LVEF<50%）發(fā)生率高達34%。約72%的cTnI陽性患者出現(xiàn)心臟毒性損傷，而cTnI陰性的患者，僅7%出現(xiàn)心臟毒性。所有心臟毒性損傷的患者中約60%停藥后恢復(fù)，其中cTnI陰性的患者全都恢復(fù)且預(yù)后較好，未恢復(fù)的人群常常伴有早期cTnI陽性，該類人群心臟事件的發(fā)生率較高[9]。有研究者建議對化療過程中出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白升高的患者，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）進行干預(yù)，并采用超動心電圖監(jiān)測心臟功能[10]。Cardinale等將114例心肌肌鈣蛋白升高的腫瘤患者隨機分為兩組，一組于化療結(jié)束1個月后開始依那普利治療并持續(xù)1年，另一組無任何干預(yù)。在化療開始前以及化療結(jié)束后1個月、3個月、6個月和12個月分別進行心功能評估，發(fā)現(xiàn)治療組LVEF均正常，無干預(yù)組約43%的患者LVEF降幅超過10%，表明早期使用依那普利干預(yù)高風(fēng)險人群有助于預(yù)防心臟毒性損傷[11]。2.2.鈉尿肽鈉尿肽（Natriureticpeptide，NP）主要包括腦鈉肽（Brainnatriureticpeptide，BNP）、心鈉肽（Atrialnatriureticpeptide，ANP）、C-型利尿鈉肽（C-typenatriureticpeptide，CNP）和尿舒張素（Urodilatin）。其中，BNP可用于抗癌治療心臟毒性的風(fēng)險評估。心室肌細胞合成的BNP前體（proBNP）經(jīng)酶切生成氨基末端-proBNP（NT-proBNP）和BNP，并釋放入血。心衰時，心室體積增大或壓力增加促使心肌細胞分泌大量BNP和NT-proBNP，其血清水平與LVEF及心衰程度有一定的相關(guān)性。BNP和NT-proBNP主要用于急慢性心衰的診斷與預(yù)后評估，在預(yù)測抗癌藥物誘導(dǎo)的左心室功能失常方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，但目前對于其臨床價值尚有爭議。研究表明急性白血病、惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的病人在接受蒽環(huán)類藥物化療后，約24.4%的患者出現(xiàn)了心臟毒性損傷，表現(xiàn)為左心室質(zhì)量增加和LVEF降低。血清BNP水平與心臟毒性損傷表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性，且BNP>100pg/ml的患者發(fā)生心衰的風(fēng)險顯著增加[12]。Kittiwarawut等報道腦鈉肽能夠早期預(yù)測阿霉素誘導(dǎo)的心功能失常。乳腺癌患者阿霉素化療3周后心臟毒性組血清NT-proBNP顯著升高，其水平與左室短軸縮短率（FS）、左室舒張末徑（LVEDD）、左室收縮末徑（LVESD）密切相關(guān)（p<0.05）。并且50歲以下患者化療1個周期后NT-proBNP>45pg/mL能夠預(yù)測化療4個周期后無癥狀患者的左心室射血分數(shù)下降，其靈敏度為100%，特異度為67%[13]。另有研究者發(fā)現(xiàn)，柔紅霉素（DNR）化療后心衰及亞臨床型心衰患者血漿BNP升高，而正常者BNP無明顯變化。進一步表明BNP可以作為預(yù)測化療藥物誘導(dǎo)心臟毒性損傷的早期敏感標(biāo)志物[14]。此外，Romano等報道NT-proBNP持續(xù)升高者左室受損程度比NT-proBNP正?；蛞贿^性升高者更明顯，且NT-proBNP變化水平能很好的預(yù)測左心室受損情況（隨訪3個月AUC=0.81,95%CI=0.70–0.90；隨訪6個月AUC=0.75,95%CI=0.62–0.83；隨訪12個月AUC=0.77,95%CI=0.66–0.86）[15]。值得注意的是，BNP和NT-proBNP在預(yù)測心臟毒性損傷方面的臨床應(yīng)用價值尚存在爭議。Onitilo等報道在接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌人群中，BNP水平并未表現(xiàn)出與心臟毒性的相關(guān)性[16]。Dodos等對蒽環(huán)類藥物治療后多種腫瘤混雜人群進行NT-proBNP檢測，并未發(fā)現(xiàn)顯著變化，指出NT-proBNP不能替代超聲心動圖監(jiān)測蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性[17]。Bonnie等人也宣稱并未發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在預(yù)測心臟毒性損傷方面的臨床價值[18]。上述具有差異性的結(jié)果可能與化療藥物種類及使用劑量、標(biāo)本采集時間、研究人群及腫瘤類別等因素有關(guān)。2.3.心型脂肪酸結(jié)合蛋白心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-typefattyacid-bindingprotein，H-FABP）是一種穩(wěn)定的低分子蛋白質(zhì)（14-15kDa），主要存在于心肌細胞的胞漿中，H-FABP可與長鏈脂肪酸結(jié)合，在脂肪酸的代謝過程中發(fā)揮重要作用，為心肌收縮提供能量。H-FABP在心肌損傷時迅速釋放進入血液循環(huán)，2-3h明顯升高，并在18-30h內(nèi)恢復(fù)到正常值。H-FABP在急性心肌梗死診斷和急性冠狀動脈綜合征風(fēng)險分層及預(yù)后判斷等方面得到充分的研究，被認為是一種十分有發(fā)展前景的心肌損傷早期標(biāo)志物。此外，慢性心力衰竭人群中H-FABP水平升高與持續(xù)的心肌損傷密切相關(guān)。H-FABP在抗癌治療誘導(dǎo)的心臟毒性評估方面也取得了一些進展。ElGhandour等對40例非霍奇金淋巴瘤化療患者的研究發(fā)現(xiàn)，第一個療程有10例患者H-FABP升高，其中8例患者在六個療程結(jié)束后LVEF顯著降低（<50%），H-FABP水平與LVEF（R=-0.836）及BNP（R=-0.892）存在顯著相關(guān)性，提示H-FABP可以作為一種預(yù)測由阿霉素誘導(dǎo)的心臟損傷的可靠早期標(biāo)志物[19]。但有研究者指出，H-FABP并不能預(yù)測接受5-氟尿嘧啶治療的患者心臟毒性損傷的風(fēng)險[20]，H-FABP的應(yīng)用還需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)。2.4.糖原磷酸化酶同工酶腦型糖原磷酸化酶同工酶腦型（GlycogenphosphorylaseisoenzymeBB,GPBB）是糖原磷酸化酶的一種亞型，主要分布于心臟和大腦，在心肌細胞中可分解糖原，為心肌提供能量。心肌缺血時，GPBB從肌質(zhì)網(wǎng)釋放到細胞質(zhì)中，然后通過損傷的細胞膜進入血液循環(huán)。GPBB在心肌損傷后2-4h釋放到血液，24-36h內(nèi)恢復(fù)正常。GPBB在急性冠狀動脈綜合征中被認為是由急性心肌缺血引起的心臟損傷的早期標(biāo)志物。然而由抗癌治療引起的心臟損傷通常是非缺血性的，因此很難解釋這種情況下GPBB從心肌細胞釋放入血的機制。Horacek等檢測了24例急性白血病化療后GPBB水平后發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物治療一個療程后29.2%患者GPBB升高，化療結(jié)束6個月后又有33.3%的人群GPBB升高，并且GPBB升高與左室舒張功能不全呈現(xiàn)一定相關(guān)性[21]。此外，Horacek還將GPBB與其他標(biāo)志物（H-FABP、cTnT、cTnI、CK-MB和Mb）進行比較后發(fā)現(xiàn)GPBB檢測心臟毒性損傷靈敏度最高，有可能優(yōu)于肌鈣蛋白[22]。雖然化療后GPBB升高提示存在亞臨床型心臟毒性，但GPBB升高能否預(yù)測未來心臟疾病的發(fā)生目前尚缺乏可靠的前瞻性隨訪研究。2.5.髓過氧化物酶髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）是炎癥或氧化應(yīng)激狀態(tài)下主要由中性粒細胞分泌的一種酶，是預(yù)測急性冠狀動脈綜合征的炎癥標(biāo)志物，對急性冠狀動脈綜合征預(yù)后判斷也具有重要價值，MPO升高常預(yù)示患者結(jié)局較差。同時，MPO能夠增加BNP等標(biāo)志物的特異性，是一種較有前途的新興心臟損傷標(biāo)志物。近年來有一些文獻報道MPO可用于抗癌治療后心臟損傷風(fēng)險的評估。Bonnie等對78例接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進行了一組包括MPO在內(nèi)的標(biāo)志物檢測（TnI、CRP、NT-proBNP、生長分化因子-15、胎盤生長因子、MPO、sFlt-1、gal-3），發(fā)現(xiàn)化療后MPO水平變化對心臟毒性損傷有重要的預(yù)測作用。當(dāng)患者MPO發(fā)生顯著改變時（ΔMPO=422.6pmol/L），其15個月后發(fā)生心臟毒性損傷的可能性為34.2%；如同時伴隨cTnI水平增高，發(fā)生心臟毒性損傷的可能性達到46.5%。TnI和MPO在預(yù)測化療后心臟毒性損傷風(fēng)險方面具有加性效應(yīng)，二者聯(lián)合檢測能提高心臟毒性損傷風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性[18]。2.6其他總抗氧化狀態(tài)（TAOS）為血液中所有抗氧化劑總和，理論上可用于蒽環(huán)類藥物治療情況及并發(fā)癥的監(jiān)測。有報道發(fā)現(xiàn)急性白血病兒童化療后血漿BNP升高，血清TAOS降低而無cTnI的改變，提示BNP和TAOS有可能作為預(yù)測蒽環(huán)類藥物引起心臟損傷的敏感指標(biāo)[23]。微小RNA（miRNA）是體內(nèi)表達豐富的微小非編碼RNA分子（約22個核苷酸），與靶mRNA3'端非翻譯區(qū)進行特異性堿基配對，主要調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后水平，參與細胞增殖、分化、代謝、凋亡等一系列生命過程。隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域檢測技術(shù)的不斷進步如二代測序的廣泛應(yīng)用，越來越多的miRNA已被人類發(fā)掘。miRNA是一種重要的生物學(xué)標(biāo)志物，在疾病的診斷、預(yù)后評估、藥物安全評估方面具有重要價值。miRNA能夠參與調(diào)節(jié)各種心臟疾病的病理生理過程，最近也發(fā)現(xiàn)了一系列與抗癌治療誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)的miRNA。體外實驗顯示，阿霉素治療后的大鼠心肌細胞內(nèi)miR-146a表達上調(diào)，ErbB2和ErbB4信號分子受抑制，

可誘導(dǎo)細胞凋亡致充血性心力衰竭[24]。Gustav等也發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物治療后，心肌細胞內(nèi)miR-34a、miR-34b、miR-187、miR-199a、miR-199b、miR-146a、miR-15b、miR-130a、miR-214和miR-424等表達發(fā)生改變[25]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗誘導(dǎo)心臟毒性的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)miR-1254和miR-579顯著升高[26]。miRNA作為一種新型標(biāo)志物，在檢測心臟毒性損傷方面其靈敏度和特異性可能不亞于肌鈣蛋白，有望成為心臟損傷尤其是抗癌治療引起心臟毒性損傷的診斷標(biāo)志物。3.小結(jié)抗癌藥物引起的心臟毒性損傷受到廣泛關(guān)注，心臟標(biāo)志物在發(fā)現(xiàn)心臟毒性損傷方面具有重要優(yōu)勢，可在LVEF出現(xiàn)明顯降低之前早期預(yù)測心臟損傷，從而降低心臟事件發(fā)生的風(fēng)險。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的《癌癥治療與心血管毒性的意見書》建議采用心肌肌鈣蛋白（包括高敏心肌肌鈣蛋白）和鈉尿肽（BNP或NT-proBNP）等標(biāo)志物來篩查和檢測抗癌相關(guān)的心臟毒性損傷。其他生物標(biāo)志物用于抗癌治療相關(guān)的心臟毒性損傷檢測尚缺乏長期隨訪依據(jù)，且部分標(biāo)志物因檢測方法存在不足尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但仍然十分具有發(fā)展前景。參考文獻[1]CardinaleD,ColomboA,BacchianiG,etal.Earlydetectionofanthracyclinecardiotoxicityandimprovementwithheartfailuretherapy[J].Circulation,2015;131(22):1981-1988.[2]HuntSA,AbrahamWT,ChinMH,etal.ACC/AHA2005GuidelineUpdatefortheDiagnosisandManagementofChronicHeartFailureintheAdult:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines(WritingCommitteetoUpdatethe2001GuidelinesfortheEvaluationandManagementofHeartFailure):developedincollaborationwiththeAmericanCollegeofChestPhysiciansandtheInternationalSocietyforHeartandLungTransplantation:endorsedbytheHeartRhythmSociety[J].Circulation,2005,112(12):e154-235.[3]ZamoranoJL,LancellottiP,RodriguezMunozD,etal.2016ESCPositionPaperoncancertreatmentsandcardiovasculartoxicitydevelopedundertheauspicesoftheESCCommitteeforPracticeGuidelines:TheTaskForceforcancertreatmentsandcardiovasculartoxicityoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)[J].Europeanheartjournal,2016;37(36):2768-2801.[4]中國臨床腫瘤學(xué)會.蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(10):925-934.[5]TianS,HirshfieldKM,JabbourSK,etal.Serumbiomarkersforthedetectionofcardiactoxicityafterchemotherapyandradiationtherapyinbreastcancerpatients[J].Frontiersinoncology,2014,4:277.[6]CardinaleD,SandriMT,ColomboA,etal.PrognosticvalueoftroponinIincardiacriskstratificationofcancerpatientsundergoinghigh-dosechemotherapy[J].Circulation,2004,109(22):2749-2754.[7]HermanEH,ZhangJ,LipshultzSE,etal.Correlationbetweenserumlevelsofcardiactroponin-Tandtheseverityofthechroniccardiomyopathyinducedbydoxorubicin[J].JClinOncol,1999,17(7):2237-2243.[8]DolciA,DominiciR,CardinaleD,etal.Biochemicalmarkersforpredictionofchemotherapy-inducedcardiotoxicity:systematicreviewoftheliteratureandrecommendationsforuse[J].AmJClinPathol,2008,130(5):688-695.[9]CardinaleD,ColomboA,TorrisiR,etal.Trastuzumab-inducedcardiotoxicity:clinicalandprognosticimplicationsoftroponinIevaluation[J].JClinOncol,2010,28(25):3910-3916.[10]ZagarTM,CardinaleDM,MarksLB.Breastcancertherapy-associatedcardiovasculardisease[J].NatRevClinOncol,2016,13(3):172-184.[11]CardinaleD,ColomboA,SandriMT,etal.Preventionofhigh-dosechemotherapy-inducedcardiotoxicityinhigh-riskpatientsbyangiotensin-convertingenzymeinhibition[J].Circulation,2006,114(23):2474-2481.[12]LeeHS,SonCB,ShinSH,etal.Clinicalcorrelationbetweenbrainnatriuteticpeptideandanthracyclin-inducedcardiactoxicity[J].CancerResTreat,2008,40(3):121-126.[13]KittiwarawutA,VorasettakarnkijY,TanasanvimonS,etal.SerumNT-proBNPintheearlydetectionofdoxorubicin-inducedcardiacdysfunction[J].AsiaPacJClinOncol,2013,9(2):155-161.[14]OkumuraH,IuchiK,YoshidaT,etal.Brainnatriureticpeptideisapredictorofanthracycline-inducedcardiotoxicity[J].ActaHaematol,2000,104(4):158-163.[15]RomanoS,FratiniS,RicevutoE,etal.SerialmeasurementsofNT-proBNParepredictiveofnot-high-doseanthracyclinecardiotoxicityinbreastcancerpatients[J].BrJCancer,2011,105(11):1663-1668.[16]OnitiloAA,EngelJM,StankowskiRV,etal.High-sensitivityC-reactiveprotein(hs-CRP)asabiomarkerfortrastuzumab-inducedcardiotoxicityinHER2-positiveearly-stagebreastcancer:apilotstudy[J].BreastCancerResTreat,2012,134(1):291-298.[17]DodosF,HalbsguthT,ErdmannE,etal.Usefulnessofmyocardialperformanceindexandbiochemicalmarkersforearlydetectionofanthracycline-inducedcardiotoxicityinadults[J].ClinResCardiol,2008,97(5):318-326.[18]KyB,PuttM,SawayaH,etal.Earlyincreasesinmultiplebiomarkerspredictsubsequentcardiotoxicityinpatientswithbreastcancertreatedwithdoxorubicin,taxanes,andtrastuzumab[J].JAmCollCardiol,2014,63(8):809-816.[19]ElGhandourAH,ElSoradyM,AzabS,etal.Humanheart-typefattyacid-bindingproteinasanearlydiagnosticmarkerofdoxorubicincardiactoxicit